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Rationale . How ischemic postconditioning can inhibit opening of the mitochondrial permeability transition pore (PTP) and subsequent cardiac myocytes death at reperfusion remains unknown. Recent studies have suggested that de-acetylation of cyclophilin D (CyPD) by sirtuin 3 (SIRT3) can modulate its binding to the PTP. Objective . The aim of the present study was to examine whether ischemic postconditioning (PostC) might activate SIRT3 and consequently prevent lethal myocardial reperfusion injury through a deacetylation of CyPD. Methods and results . Using hypoxia–reoxygenation (H/R) in H9C2 cells, we showed that SIRT3 overexpression prevented CyPD acetylation, limited PTP opening and reduced cell death by 24%. In vitro modification of the CyPD acetylation status in MEFs by site-directed mutagenesis altered capacity of PTP opening by calcium. Calcium Retention Capacity (CRC) was significantly decreased with CyPD-KQ that mimics acetylated protein compared with CyPD WT (871 ± 266 vs 1193 ± 263 nmoles Ca 2 + /mg protein respectively). Cells expressing non-acetylable CyPD mutant (CyPD-KR) displayed 20% decrease in cell death compared to cells expressing CyPD WT after H/R. Correspondingly, in mice we showed that cardiac ischemic postconditioning could not reduce infarct size and CyPD acetylation in SIRT3 KO mice, and was unable to restore CRC in mitochondria as it is observed in WT mice. Conclusions . Our study suggests that the increased acetylation of CyPD following myocardial ischemia–reperfusion facilitates PTP opening and subsequent cell death. Therefore ischemic postconditioning might prevent lethal reperfusion injury through an increased SIRT3 activity and subsequent attenuation of CyPD acetylation at reperfusion. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La myocardite aiguë, complication habituelle des infections virales chez l'adulte jeune, se manifeste le plus souvent sous la forme d'un épisode unique, totalement résolutif. La persistance d'une inflammation myocardique chronique à distance d'une myocardite aiguë fait suspecter une pathologie sous-jacente, comme une maladie systémique ou une cardiomyopathie d'origine génétique. Cependant, les causes des myocardites chroniques (MC) et le profil évolutif de ces patients sont aujourd'hui largement méconnus. Nous avons mené une étude de cohorte rétrospective de patients atteints de MC, afin d'en préciser les caractéristiques étiologiques et les principaux profils évolutifs. Une cohorte de 45 patients atteints de MC suivis au CHU de Lyon entre 2007 et 2023 a été constituée. Les myocardites chroniques étaient définies par (i) la survenue de myocardites aigues récidivantes (MAR) et/ou (ii) la persistance de la troponinémie et/ou des anomalies de l'IRM cardiaque au moins 3 mois après la myocardite aigue initiale, suggérant une myocardite aigue de résolution incomplète (MARI). Les données clinico-biologiques, histologiques, morphologiques, thérapeutiques et du suivi ont été colligées. Une cause sous-jacente a été identifiée dans 12 (27 %) cas de MC. Une cardiomyopathie arythmogène génétique a été recherchée chez 12 patients, et identifiée chez 5 d'entre eux, représentant la première cause de MC au sein de notre cohorte (MC d'origine génétique [MCg]). Une maladie de système (MC d'origine systémique [MCs]) a été identifiée chez 8 patients (2 sarcoïdoses, 3 connectivites, 1 vascularite à ANCA, 1 syndrome des antiphospholipides et 1 maladie de Behçet). Il n'a pas été retrouvé de cause chez les 33 (73 %) cas restants (MC idiopathique [MCi]). Les patients atteints de MCg étaient significativement plus jeunes que ceux atteints de MCs (18 [18–22] vs 44 [37-49] ans ; p = 0,006) et présentaient une troponinémie plus élevée lors du premier épisode de myocardite (2,000 [540–47 000] ng/L vs 323 [197,5–6716] ng/L ; p = 0,03). Deux profils évolutifs distincts de MC ont été dégagés : 28 (62 %) patients ont présenté des MAR, tandis que les 15 (33 %) patients ont présenté une MARI. Les patients présentant une MCi avaient davantage tendance à présenter un profil récidivant que les patients atteint de MCs ou de MCg (76 % vs 38 % et 40 % respectivement). Un traitement immunosuppresseur a été davantage utilisé au cours des MCs par rapport MCi (100 % vs 18 % ; p < 0,001), associant une corticothérapie à de l'hydroxychloroquine (n = 3), du méthotrexate (n = 2), de l'azathioprine (n = 2), du mycophenolate mofetil (n = 3), du cyclophosphamide (n = 1) ou de l'anakinra (n = 2). Deux patients atteints de MCg (40 %) ont également bénéficié d'un traitement immunomodulateur par méthotrexate ou anakinra. Après un suivi médian de 4,6 ans, une altération de la FEVG < 50 %, un événement cardiovasculaire majeur ou le recours à un pacemaker/défibrillateur sont survenus dans 20 %, 22 % et 20 % des MC respectivement, avec des taux supérieurs au cours des MCg suggérant un pronostic plus défavorable. Le taux de transplantation cardiaque ou de décès au cours de l'étude était de 4,4 % et 2,2 % respectivement. Cette étude décrit les causes prédominantes et les profils évolutifs principaux des patients atteints de myocardite chronique. Elle souligne la faible rentabilité des explorations paracliniques à la recherche d'une maladie de système et appuie l'importance du diagnostic génétique. [ABSTRACT FROM AUTHOR]