Search

Gastrointestinal stromal tumours (GIST) are the most common mesenchymal tumours of the gastrointestinal tract. KIT mutations are found in 85 percent of GISTs. Especially, they are localized in exon 9 (extracellular domain) and 11 (juxtamembrane domain). Juxtamembrane region have the initial residues which have role of the autophosphorylation process. During phosphorylation process, phosphotyrosine residues role as docking sites for signal transduction molecules. As a result of autophosphorylation and dimerization, KIT becomes active. Active KIT raised the possibility that imatinib treatments could inhibit KIT activity would be an effective treatment. KIT genotype correlates with imatinib treatment responses. The median time to tumour progression for GIST patients who has exon 11 mutation is more than one year longer than patients whose tumours have exon 9 mutation or wild-type genotypes. KIT gene mutations were evaluated by direct sequencing and analyzed with bioinformatic tools (Three dimensional structural analysis, protein modeling and homology modeling). This study reports a GIST case with a novel (N567Y) and a known (Y553N) mutation on KIT exon 11 region. Three dimensional structure of KIT reveals that these juxtamembrane region mutations (N567Y and Y553N) might have altered the conformation of phosphorylation residues and stabilized the active KIT protein. Thus they might have affected the function of the protein. In conclusion, different structural changes, can lead to stabilize the active KIT. Genetic properties of the GIST patients show great variations in terms of structure of the binding pocket and the affinity of ATP and drugs. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Gastrointestinal stromal tümörler (GİST) gastrointestinal sistemin en yaygın mezenkimal tümörlerindendir. GİST'lerin %85'inde KIT geni mutasyonları bulunmaktadır. Bu mutasyonlar genellikle ekzon 9 (ekstraselleler domain) ve ekzon 11 (jukstamembran domain) yerleşimlidir. KIT proteininin fosforilasyon süreci boyunca, fosfotirozin rezidüleri sinyal molekülleri için kenetlenme bölgesi olarak işlev görür. Otofosforilasyon ve dimerizasyon sonucu KIT protein aktif hale gelir. Aktif KIT ile etkinliği artan, imatinib gibi KIT inhibitor ilaçları efektif bir sağaltım sağlamaktadır. KIT genotipi imatinib sağaltım yanıtlarını belirlemektedir. Tümör progresyonu için medyan zaman, exon 11 mutasyonu olan GİST hastaları için ekzon 9 mutasyonu olan ve mutasyonu olmayan (yabanıl tip) hastalara göre bir yıldan daha uzundur. Bu çalışmada KIT gen mutasyonları direkt sekanslama ile değerlendirildi ve biyoinformatik araçlarla (Üç boyutlu yapısal analiz, protein modelleme ve homoloji modellemesi) analiz edildi. Çalışmamızda, yeni bir mutasyon (N567Y) ile bilinen bir KIT mutasyonu (Y553N) olan GİST olgusu sunulmaktadır. Jukstamembran bölgesinde mutasyon içeren KIT proteininin üç boyutlu yapısında fosforilasyon rezidülerinin konformasyonu değişiklik gösterir ve aktif KIT proteinini stabil halde tutabilir. Bu nedenle protein fonksiyonu etkilenebilir. Sonuç olarak, farklı yapısal değişiklikler aktif KIT proteinini stabilize eder. Genotip kaynaklı protein yapısındaki değişiklikler KIT protein bağlanma cebi yapısı, ATP ve ilaçların afinitelerini değiştirdiğinden GİST hastalarının tedaviye yanıtlarını etkiler. [ABSTRACT FROM AUTHOR]