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ABSTRACT A total of 1.67 million breast cancer cases per year are reported worldwide. Of these, 5%–10% are caused by inherited mutations. Phenocopy is a rare phenomenon, with only a few cases reported in the literature. In phenocopies, phenotypes identical to those with genetic origin occur because of environmental factors rather than familial mutations. We describe a case of phenocopy in a 44-year-old female patient with triple-negative breast cancer. The mother and sister wee heterozygous for c.1813delA, p.Ile605TyrfsTer9 in BRCA2 . The patient underwent genetic testing for BRCA1 and BRCA2 and exome sequencing. Familial or other cancer variants were not detected. The most accepted phenocopy theory is that patients without genetic variants but who are carriers of these mutations undergo cellular changes due to environmental factors, increasing the risk of breast cancer. Therefore, the detection of phenocopy in patients with breast cancer is important in clinical practice.

Resumo O câncer de mama representa um problema de saúde pública por ser a neoplasia maligna de maior incidência em mulheres no mundo. A forma hereditária corresponde a cerca de 5% a 10% de todos os casos e está diretamente relacionada à herança de mutações genéticas, sendo as principais nos genes supressores de tumor BRCA1 e BRCA2. A identificação dessas mutações é de extrema importância pelo elevado risco de desenvolvimento de câncer de mama nessa população, permitindo estratégias de rastreamento diferenciado e adoção de medidas de redução de risco. Entretanto, é importante e necessário refletir sobre os aspectos éticos relacionados ao uso indiscriminado de testes genéticos. O objetivo deste trabalho foi avaliar o conhecimento e a opinião de médicos de um centro de referência oncológico sobre a indicação dos testes genéticos de suscetibilidade ao câncer de mama mediante dilemas éticos aos quais são submetidos na prática médica.

Introducción: Los síndromes de predisposición hereditaria al cáncer representan un 5-10% de los casos de cáncer, el más estudiado es HBOC producido por mutaciones en los genes BRCA1/2. Objetivos: Describir características clínicas, histopatológicas y VP en pacientes con HBOC en Córdoba, Argentina y compararla con aquellas sin mutaciones en BRCA1/2. Métodos: Análisis transversal, correlacional y observacional de pacientes de Córdoba. Se utilizó la prueba ANOVA, t de Student, tablas de contingencia y prueba exacta de Fisher, el nivel de significancia fue α=0,05. Resultados: Se estudiaron 155 mujeres con CM, CO y CM/CO. Se identificaron 40 mutaciones en BRCA1/2. No se encontraron diferencias en edad de diagnóstico entre pacientes con y sin mutaciones en BRCA1/2. Se encontró asociación significativa entre VP en BRCA1/2 y el tipo de cáncer (p=0,003); todos los casos con CM/CO presentaron mutaciones en BRCA1/2. No se encontró asociación significativa entre mutados/no mutados y AP, AF, RE-RP-HER2. El 23.1% y 38.1% de los casos de CM fueron TN en individuos con VP en BRCA 1 y 2 respectivamente. La prevalencia de mutaciones fue 25,8% y la prevalencia de VP noveles del 10,0%. Conclusiones: Las pacientes con CM-VP BRCA1/2 están asociadas con histología ductal, y menor edad de presentación con VP BRCA1. No encontramos diferencias significativas en edad de diagnóstico del CM entre pacientes con mutaciones BRCA1 y BRCA2, se observa una mayor proporción CM TN que en la población en general. En nuestra muestra, la prevalencia de mutaciones en BRCA1/2 entre los pacientes que reúnen criterios para HBOC es del 25,8%, con 10% de VP noveles.

A reparação dos danos que ocorrem na molécula de ADN é fundamental para manter a integridade do genoma e a viabilidade celular. Défices nos mecanismos de reparação desta molécula cursam com um aumento do risco para instabilidade genética e contribuem para a transformação neoplásica. As poly (ADP-ribose) polymerases (PARP) são um grupo de enzimas que apresentam um papel chave na sinalização e reparação dos erros no ADN. A inibição da sua atividade é uma estratégia terapêutica que tira partido do mecanismo de letalidade sintética e que pode ser usada no tratamento de tumores com defeitos específicos nas vias de reparação de ADN, nomeadamente em tumores com mutações nos genes supressores tumorais BRCA1 e BRCA2. Existem vários inibidores das PARP (iPARP) já aprovados pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos da América e pela Agência Europeia do Medicamento e utilizados no tratamento do cancro da mama, ovário, pâncreas e próstata. No entanto, tal como acontece com outras terapias alvo, a resistência aos iPARP é comum apesar de bem tolerados e amplamente utilizados na prática clínica, e pode desenvolver-se através de vários mecanismos moleculares. Neste artigo, pretendemos realizar uma revisão atualizada sobre os iPARP e o seu principal modo de ação em células tumorais, dando a conhecer os vários mecanismos de resistência que têm sido recentemente revelados, assim como as atuais aplicações clínicas e a toxicidade associada a esta terapia alvo.

Introducción: el cáncer de mama representa la primera causa de muerte por cáncer en mujeres de Uruguay. Se estima que cerca de 7% son causados por mutaciones en el ácido desoxirribonucleico germinal. Los costos de la secuenciación genética han descendido dramáticamente gracias a la aparición de la secuenciación de nueva generación (NGS). El cambio tecnológico abrió una nueva etapa en el estudio del cáncer hereditario en nuestro país. Objetivo: comunicar los resultados de la utilización de tecnología NGS y paneles multigénicos en familias uruguayas con alto riesgo de cáncer de mama hereditario. Pacientes y método: se secuenciaron 135 familias de alto riesgo que provenían de la consulta de consejería genética que funciona en el Grupo Colaborativo Uruguayo: Investigación de afecciones oncológicas hereditarias. Cuando la historia familiar sugería claramente un síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario se efectuó secuenciación NGS exclusiva de los genes BRCA1 y 2; cuando el patrón familiar no configuraba claramente se utilizó un panel multigénico. Resultados: se efectuó NGS exclusiva de genes BRCA1 y 2 en 62 familias y un panel multigénico en 73 familias. Se identificaron en total 29 mutaciones patógenas (21 en genes BRCA y 8 en otros genes). Dos de ellas fueron noveles y tres pueden considerarse recurrentes en la población uruguaya. Conclusiones: este trabajo es el primero en Uruguay en reportar el resultado de esta nueva tecnología en el cáncer de mama hereditario. El hallazgo de 29 mutaciones patógenas nos ayuda a delinear el perfil mutacional de nuestro país.

Objectives: Missense variants are very commonly detected when screening for mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes. Pathogenic mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes lead to an increased risk of developing breast, ovarian, prostate and/or pancreatic cancer. This study aimed to assess the predictive capability of in silico programmes and mutation databases in assisting diagnostic laboratories to determine the pathogenicity of sequence-detectable mutations. Methods: Between July 2011 and April 2013, an analysis was undertaken of 13 missense BRCA gene variants that had been detected in patients referred to the Genetic Health Services New Zealand (Northern Hub) for BRCA gene analysis. The analysis involved the use of 13 in silico protein prediction programmes, two in silico transcript analysis programmes and the examination of three BRCA gene databases. Results: In most of the variants, the analysis showed different in silico interpretations. This illustrates the interpretation challenges faced by diagnostic laboratories. Conclusion: Unfortunately, when using online mutation databases and carrying out in silico analyses, there is significant discordance in the classification of some missense variants in the BRCA genes. This discordance leads to complexities in interpreting and reporting these variants in a clinical context. The authors have developed a simple procedure for analysing variants; however, those of unknown significance largely remain unknown. As a consequence, the clinical value of some reports may be negligible.