Search

Background. The modern therapies of advanced melanoma include targeted medicines for patients with BRAF mutations. Nowadays, a new perspective on immuno-oncologic medicine pembolizumab became available in Russia. Objective. Assessment of the clinical and economic effectiveness of the use of pembolizumab in the treatment of unrespectable and metastatic melanoma in comparison with targeted medicines in the context of Russian public health. Materials and methods. The Markov model was developed, including the states «without progression», «after progression» and «death», the duration of one Markov cycle is 1 month, the modeling time horizon is 5 years. The probabilities of transitions between states were described using mathematical formulas obtained as a result of digitization and approximation of Kaplan-Mayer survival curves, which were derived from randomized clinical trials KEYNOTE-006, COMBI-v and COMBI-d. Direct medical costs (including drug costs, treatment of adverse events, second-line therapy after disease progression, and palliative care) were analyzed. We did not take into account the costs associated with laboratory-diagnostic procedures and visits to the doctor. The sources of information were: weighted average prices of medicines indicated during public procurement for 2016 (the price of the drug pembolizumab provided by the manufacturer), a program of state guarantees for providing free medical care to Russian citizens for 2016, federal coefficients of relative costs for clinical and statistical groups. The effectiveness criterion for cost-effectiveness analysis was the average number of saved months of a patient’s life. Results. The average number of months saved was 30, 23, 24 and 30 months with pembolizumab, vemurafenib, dabrafenib and dabrafenib plus tramethanib, respectively (calculated using the developed model). Thus, pembolizumab has the same effectiveness as a combination of dabrafenib + tramethanib and is more effective than monotherapy with targeted drugs (dabrafenib or vemurafenib). Direct medical costs per patient over 5 years were approximately 4.06, 5.53, 5.91 and 15.72 million rubles when using pembolizumab, dabrafenib, vemurafenib and a combination of dabrafenib + trametinib, respectively. The health budget saving with pembolizumab instead of dabrafenib, vemurafenib and dabrafenib + trametinib combination may be 26%, 31% and 74%, respectively. Conclusion. Pembolizumab is a rational and economically justified choice for the treatment of unresectable and metastatic melanoma since it leads to cost savings when overall survival is increased.

Cutaneous melanoma is a neuroectodermal malignant tumor with high metastatic potential and low chemotherapy response rates that worsens the prognosis of patients with advanced and non-resectable forms. This article provides an overview of recent clinical studies on new immunosuppressive drugs: PD-1/PD-L1 inhibitors, the use of which is a promising treatment for cutaneous melanoma that cannot be treated surgically. The purpose of our work was to analyze studies on the anti-PD-1/PD-L1 therapy effectiveness in advanced cutaneous melanoma, comparing it with traditional chemotherapy and other targeted therapies and immunotherapy. Materials and interpretations of clinical trials CheckMate 037, CheckMate 067, KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-054; data from NCBI, PubMed, NCCN, ESMO, FDA, NCBI, official recommendations for anti-PD-1 immunotherapy drugs were analyzed. PD-1 inhibitor therapy shows better results and prognostic data for the advanced cutaneous melanoma treatment than traditional chemotherapy. Adverse events related to treatment, including stages III and IV, are less commonly reported with PD-1 inhibitor treatment than with chemotherapy. The use of PD-1 inhibitors shows good results in asymptomatic and symptomatic patients with brain metastases, including those requiring systemic corticosteroid therapy. It is advisable to use anti-PD-1 therapy as a first line in both non-resectable and metastatic forms of cutaneous melanoma and in the adjuvant mode in patients with stages ІІІ and IV of disease., Кожная меланома — злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, которая обладает высоким потенциалом к метастазированию и демонстрирует низкие показатели ответа на химиотерапию, что ухудшает прогноз пациентов с распространенными и нерезектабельными формами. В данной статье представлен обзор последних клинических исследований новых иммунопрепаратов — PD-1/PD-L1-блокаторов, применение которых является перспективным направлением терапии кожной меланомы, не подлежащей хирургическому лечению. Целью работы был анализ исследований, посвященных изучению эффективности анти-PD-1/PD-L1-терапии при распространенных формах кожной меланомы, сравнение ее с традиционной химиотерапией и другими вариантами таргетной терапии и иммунотерапии. Проанализированы материалы и интерпретации клинических исследований CheckMate 037, CheckMate 067, KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-054, данные NCBI, PubMed, NCCN, ESMO, FDA, NCBI, официальные рекомендации по применению анти-PD-1-иммунопрепаратов. Терапия ингибиторами PD-1 демонстрирует лучшие результаты и прогностические данные при лечении распространенных форм кожной меланомы, чем классическая химиотерапия. Неблагоприятные события, связанные с лечением, в частности, III–IV стадии, реже регистрируются при лечении ингибиторами PD-1, чем при химиотерапевтическом лечении. Использование PD-1-ингибиторов приводит к улучшению показателей у бессимптомных и симптоматических пациентов с метастазами в головной мозг, в том числе нуждающихся в системной терапии кортикостероидами. Анти-PD-1-терапию целесообразно применять в качестве первой линии при неоперабельных и метастатических формах кожной меланомы, а также в адъювантном режиме, начиная с III–IV стадии заболевания., Шкірна меланома — злоякісна пухлина нейроектодермального походження, яка має високий потенціал метастазування та низькі показники відповіді на хіміотерапію, що погіршує прогноз пацієнтів із поширеними та нерезектабельними формами. У цій статті подано огляд останніх клінічних досліджень нових імунопрепаратів — PD-1/PD-L1-блокаторів, застосування яких є перспективним напрямком терапії шкірної меланоми, що не підлягає хірургічному лікуванню. Метою роботи був аналіз досліджень, присвячених вивченню ефективності анти-PD-1/PD-L1-терапії при поширених формах шкірної меланоми, порівняння її з традиційною хіміотерапією та іншими варіантами таргетної терапії та імунотерапії. Проаналізовано матеріали та інтерпретації клінічних досліджень CheckMate 037, CheckMate 067, KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-054, дані NCBI, PubMed, NCCN, ESMO, FDA, NCBI, офіційні рекомендації із застосування анти-PD-1-імунопрепаратів. Терапія інгібіторами PD-1 демонструє кращі результати та прогностичні дані при лікуванні поширених форм шкірної меланоми, аніж класична хіміотерапія. Несприятливі події, пов’язані з лікуванням, зокрема, III–IV стадії, рідше реєструються при лікуванні інгібіторами PD-1, аніж при хіміотерапевтичному лікуванні. Використання PD-1-інгібіторів сприяє покращенню показників у безсимптомних та симптомних пацієнтів із метастазами в головний мозок, у тому числі тих, хто потребує системної терапії кортикостероїдами. Анти-PD-1-терапію доцільно застосовувати як першу лінію при неоперабельних і метастатичних формах шкірної меланоми, а також в ад’ювантному режимі у пацієнтів з ІІІ і IV стадіями захворювання.

Актуальность. Высокая распространённость мутации в гене BRAF V600 в РФ и стоимость лечения метастатической меланомы кожи (мМК) иммуноонкологическими и комбинированными таргетными препаратами делают актуальной оценку клинико-экономической целесообразности их применения. Цель: проведение анализа «затраты–эффективность» (CEA) и влияния на бюджет (BIA) применения ингибитора рецептора PD-1 пембролизумаба по сравнению с ниволумабом и комбинаций ингибиторов BRAF и MEK в 1-й линии терапии мМК с мутацией гена BRAF V600. Методология. Проведены анализы CEA и BIA с использованием результатов сетевого мета-анализа и на основе модели Маркова, которая оценивает число сохранённых лет жизни (LYS), длительность выживаемости без прогрессирования и прямые медицинские затраты (ПЗ). Результаты. Стоимость лечения в год пембролизумабом в 1-й линии (3,32 млн руб.) дешевле на 29 % комбинации дабрафениб + траметиниб (4,67 млн руб.), на 60 % — вемурафениб + кобиметиниб (8,30 млн руб.), на 1,7 % — ниволумаба (3,38 млн руб.). Общие 3-летние ПЗ на 1 пациента на пембролизумабе (3,80 млн руб.) ниже на 43,9, 68,2 и 1,8 %, чем затраты на дабрафениб + траметиниб (6,76 млн руб.), вемурафениб + кобиметиниб (11,93 млн руб.) и ниволумаб (3,86 млн руб.), соответственно. Коэффициент «затраты–эффективность» за 1 LYS для пембролизумаба равен 2,43 млн руб., ниволумаба — 2,48 млн руб., комбинации дабрафениб + траметиниб — 4,24 млн руб. и вемурафениб + кобиметиниб — 7,49 млн руб. Увеличение применения пембролизумаба до 50 % за счёт уменьшения доли использования комбинаций ингибиторов BRAF и MEK приведёт к экономии бюджета здравоохранения до 1 507,5 млн руб. (26,4 %). Заключение. Применение пембролизумаба в 1-й линии терапии мМК с мутацией гена BRAF V600 позволяет экономить бюджет и является экономически целесообразным., Actuality. The high prevalence of BRAF V600 gene mutation in the Russian Federation and the cost of treatment the metastatic melanoma (MM) with immuno-oncology and combined targeted drugs make it relevant to assess the clinical and economic feasibility of their use. Objective. Cost-effectiveness analysis (CEA) and budget impact analysis (BIA) of PD-1 inhibitor pembrolizumab was performed in comparison with nivolumab and combinations of BRAF and MEK inhibitors in the 1st line therapy of MM with BRAF V600 gene mutation. Methodology. CEA and BIA was performed using the results of a network meta-analysis and based on the Markov model, which estimated the number of life years saved (LYS), duration of progression-free survival and direct medical costs (DC). Results. The cost of treatment per year in the 1st line therapy on pembrolizumab was 3.32 million RUB, what is 29 % cheaper than combination of dabrafenib + trametinib (4.67 million RUB), 60 % than vemurafenib + cobimetinib (8.30 million RUB), 1.7 % than nivolumab (3.38 million RUB). Total 3 years DC for the 1st line therapy on pembrolizumab (3.80 million RUB) were 43.9 %, 68.2 and 1.8 % lower than the cost of dabrafenib + trametinib (6.76 million RUB), vemurafenib + cobimetinib (11.93 million RUB) and nivolumab (3.86 million RUB). CER per 1 LYS for pembrolizumab was 2.43 million RUB, nivolumab — 2.48 million RUB, dabrafenib + trametinib — 4.24 million RUB and vemurafenib + cobimetinib — 7.49 million RUB increase in the use of pembrolizumab to 50 %, by reducing the share of the use of combinations of BRAF and MEK inhibitors, will result in budget savings up to 1 507,5 million RUB (26.4 %). Conclusion. The use of pembrolizumab in the 1st line of MM therapy with BRAF V600 gene mutation allows to save the budget and is economically feasible.

Введение. К современным методам терапии нерезектабельной и метастатической меланомы можно отнести применение таргетных препаратов для пациентов с BRAF-мутациями. В настоящее время в России стал доступен препарат из нового перспективного класса иммуноонкологических препаратов пембролизумаб. Цель. Оценка клинико-экономической эффективности применения препарата пембролизумаб при лечении нерезектабельной и метастатической меланомы по сравнению с таргетными препаратами в условиях российского здравоохранения. Материалы и методы. Разработана Марковская модель, включающая состояния «без прогрессирования», «после прогрессирования» и «смерть», продолжительность одного марковского цикла 1 месяц, горизонт моделирования 5 лет. Вероятности переходов между состояниями описывали математическими формулами, полученными в результате оцифровки и аппроксимации кривых выживаемости Каплана-Майера (ККМ), которые были получены в рандомизированных клинических исследованиях KEYNOTE-006, COMBI-v и COMBI-d. Анализировали прямые медицинские затраты, включая затраты на лекарственные препараты, лечение нежелательных явлений, терапию второй линии после прогрессирования заболевания и паллиативную помощь. Не учитывали затраты, связанные с лабораторно-диагностическими процедурами и посещением врача. Источниками информации служили средневзвешенные цены лекарственных препаратов, указанные при проведении государственных закупок за 2016 г. (цена препарата пембролизумаб предоставлена компанией-производителем), программа государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи гражданам РФ на 2016 год, федеральные коэффициенты относительной затратоёмкости по клинико-статистическим группам. Критерием эффективности для анализа «затраты-эффективность» являлось среднее количество сохранённых месяцев жизни пациента. Результаты. Рассчитанное с помощью разработанной модели среднее количество сохраненных месяцев жизни пациента составило 30, 23, 24 и 30 месяцев при применении пембролизумаба, вемурафениба, дабрафениба и комбинации дабрафениб + траметиниб, соответственно. Таким образом, пембролизумаб так же эффективен, как комбинация дабрафениб+траметиниб и более эффективен, чем монотерапия таргетными препаратами (дабрафениб или вемурафениб). Сумма прямых медицинских затрат в среднем на одного пациента за 5 лет составила примерно 4,06, 5,53, 5,91 и 15,72 млн руб. при применении пембролизумаба, дабрафениба, вемурафениба и комбинации дабрафениб+траметиниб, соответственно. Экономия бюджета системы здравоохранения при применении пембролизумаба вместо дабрафениба, вемурафениба и комбинации дабрафениб+траметиниб может составить 26, 31 и 74%, соответственно. Заключение. Пембролизумаб является рациональным и экономически обоснованным выбором терапии нерезектабельной и метастатической меланомы, так как приводит к экономии затрат при увеличении общей выживаемости (ОВ)., Background. The modern therapies of advanced melanoma include targeted medicines for patients with BRAF mutations. Nowadays, a new perspective on immuno-oncologic medicine pembolizumab became available in Russia. Objective. Assessment of the clinical and economic effectiveness of the use of pembolizumab in the treatment of unrespectable and metastatic melanoma in comparison with targeted medicines in the context of Russian public health. Materials and methods. The Markov model was developed, including the states «without progression», «after progression» and «death», the duration of one Markov cycle is 1 month, the modeling time horizon is 5 years. The probabilities of transitions between states were described using mathematical formulas obtained as a result of digitization and approximation of Kaplan-Mayer survival curves, which were derived from randomized clinical trials KEYNOTE-006, COMBI-v and COMBI-d. Direct medical costs (including drug costs, treatment of adverse events, second-line therapy after disease progression, and palliative care) were analyzed. We did not take into account the costs associated with laboratory-diagnostic procedures and visits to the doctor. The sources of information were: weighted average prices of medicines indicated during public procurement for 2016 (the price of the drug pembolizumab provided by the manufacturer), a program of state guarantees for providing free medical care to Russian citizens for 2016, federal coefficients of relative costs for clinical and statistical groups. The effectiveness criterion for cost-effectiveness analysis was the average number of saved months of a patient’s life. Results. The average number of months saved was 30, 23, 24 and 30 months with pembolizumab, vemurafenib, dabrafenib and dabrafenib plus tramethanib, respectively (calculated using the developed model). Thus, pembolizumab has the same effectiveness as a combination of dabrafenib + tramethanib and is more effective than monotherapy with targeted drugs (dabrafenib or vemurafenib). Direct medical costs per patient over 5 years were approximately 4.06, 5.53, 5.91 and 15.72 million rubles when using pembolizumab, dabrafenib, vemurafenib and a combination of dabrafenib + trametinib, respectively. The health budget saving with pembolizumab instead of dabrafenib, vemurafenib and dabrafenib + trametinib combination may be 26%, 31% and 74%, respectively. Conclusion. Pembolizumab is a rational and economically justified choice for the treatment of unresectable and metastatic melanoma since it leads to cost savings when overall survival is increased.