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Beschrieben in dieser Arbeit ist eine genaue und sorgfältige Untersuchung von sequenziellen Hydroformylierung/Aldol-reaktionen, die eine stereoselektive Route in Richtung des Naturstoffs Forskolin und verwandte Diterpenen erlauben. Insgesamt sind drei verschiedene Routen untersucht worden, zwei davon (die Säure-katalysierte und Mukaiyama-aldol Varianten) die schon bekannt sind, waren als erstes evaluiert im Rahmen ihrer Anwendbarkeit zur Terpensynthese. Durch eine neue Methode ist es gelungen, eine regio- und stereoselektive Enolborierung durchzuführen, und das entsprechende Enolat in-situ zu hydroformylieren. Die Boronatchelate werden oxidativ aufgearbeitet, um an die Aldolprodukte kommen zu können. Eine Vielzahl von Verbindungen sind durch Anwendung dieser Methode, in guten bis ausgezeichneten Diastereoselektivitaten erhältlich. In fast allen Fällen (Ketonen, Ketoestern und Diestern) ist die Eliminierung von Wasser unterdrückt und in einem Fall läuft die Reaktion sogar mit einem ungesättigten Monoester, die vorher immer als unreaktiv unter Enolborierungsbedingungen galt. Es ist auch eine one-pot Synthese des A-ring von Forskolin gelungen, die in hoher Ausbeute und mäßiger Selektivität läuft. Zum Schluß sind Methoden untersucht worden, die Zugang zur tricyclischen Terpenen erlauben. Gefunden wurde eine sequenzielle Hydroformylierung/ Cyclialkylierung, die eine schnelle und effiziente Route repräsentiert. Als Beispiel dafür ist die Formalsynthese eines Nimbidiol Analogs durchgeführt worden.

In der vorliegenden Arbeit werden biologisch aktive Naturstoffe als Vorlage zum Design für neue Substanzbibliotheken benutzt. Dysidiolid wurde als Leitstruktur zur Synthese einer Hydroxybutenolidbibliothek verwendet. Die Bibliothek mit ca. 200 Verbindungen und hoher Diversität konnte sehr effizient in wenigen Stufen aufgebaut werden. Anschließend folgte die biologische Evaluierung. Dabei standen die Inhibition der VHR- und Cdc25a-Phosphatase im Vordergrund. Die Familienmitglieder der Cdc25 Phosphatasen kontrollieren durch Dephosphorylierung der CDKs alle wichtigen Checkpoints während des Durchlaufens des Zellzykluses. Damit spielen sie eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von proliferativen Krankheiten. Dagegen greift die VHR-Phosphatase als negativer Regulator in den MAP-Kinase-Weg ein. Im Zuge der biologischen Evaluierung konnten jeweils selektive Inhibitoren im nano-molaren Bereich identifiziert werden. Des Weiteren wurde eine neue Epoxyalkenmetathesemetodik zur Synthese von Decarestrictin-Analoga angewandt. Die Decarestrictine sind Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese. Dieses Metathesekonzept sollte auf die Synthese des HSP90-Inhibitors Radicicol übertragen werden. Dabei konnten Fragmente von Radicicol synthetisiert werden. Zusätzlich wurde mit Hilfe einer Peptid-Festphasenstrategie Pholipeptin-Analoga synthetisiert. Pholipeptin ist ein zyklisches Depsipeptid und ein Inhibitor der Phospholipase C. Die Phospholipase ist eines der wichtigsten Enzyme zur Generierung von second messengern wie Ca2+, DAG und InsP3. Damit spielt sie in der Signaltransduktion eine entscheidende Rolle. Im Rahmen dieser Arbeit wurden sechs offenkettige und ein zyklisches Pholipeptin-Analogon über eine on-resin-Zyklisierung dargestellt werden.

Das sensorische Rhodopsin II aus dem Archaebakterium Natronobakterium pharaonis (NpSRII) ist verantwortlich für die photophobe Reaktion des Bakteriums auf blaues und grünes Licht. Dieser Photorezeptor bildet in der Membran einen 2:2-Komplex mit einem anderen Membranprotein, dem Transducer NpHtrII, der grosse strukturelle und funktionelle Homologien zu den eubakteriellen Chemorezeptoren aufweist. Nach Lichtanregung übeträgt das NpSRII ein Signal auf das NpHtrII, welches diese Information an die gekoppelte Signaltransduktionskaskade im Inneren der Zelle weiterleitet. Die diesem Prozess zugrundeliegenden Mechanismen wurden mit den Methoden der Lichtblitz-Induzierten zeitaufgelösten Absorptionsspektroskopie, der ESR-Spektroskopie von spinmarkierten Proteinen sowie der Röntgenkristallstrukturanalyse untersucht. Mittels zeitaufgelöster ESR-Spektroskopie konnte die Kinetik der Bildung des aktivierten Rezeptorzustandes ermittelt werden. Diese korreliert mit einem Übergang im sogenannten Photozyklus des Rezeptormoleküls, welcher nicht mit einer Transprotonierung innerhalb des Proteins gekoppelt ist, wie bisher angenommen. Auf der Grundlage von Strukturinformationen, welche ESR-Spektroskopisch gewonnen wurden, konnte zudem ein Modell des transmembranen Bereiches des Rezeptor/Transducer-Komplexes erstellt werden, welches weitere Aufschlüsse bezüglich des Mechanismus der Signalübertragung zwischen den beiden Proteinen erlaubte. Zudem gelang es, diesen Bereich des Komplexes auch für die Röntgenstrukturanalyse zugänglich zu machen. Mittels der Methode der Kristallisation in der sogenannten kubischen Lipidphase gelang es damit erstmals die Kristall-Struktur eines Komplexes von Membran-Proteinen aufzuklären. Durch die so gewonnenen Struktur-Daten konnte das Modell des Signalübertragungsmechanismus verfeinert werden. Anhand der vorliegenden Ergebnisse wird davon ausgegangen, dass die bereits zuvor postulierte Ausklappbewegung der Rezeptor-Helix F eine Schraubenbewegung der zweiten Transducer-Helix induziert. Im, sich dieser Transducer-Helix anschliessenden, Linker-Bereich wurde eine parallel zur Zellmembran verlaufende Helix identifiziert, welche über einen denkbaren Hebelarmmechanismus zu einer Verstärkung des Signals führt., Sensory Rhodopsin II from the archaebacterium Natronobacterium pharaonis (NpSRII) is responsible for the photophobic response of the bacterium to blue and green light. This photoreceptor forms a 2:2-complex in the membrane with another membrane-protein, the transducer NpHtrII, which shows strong functional and structural homologies to the eubacterial chemoreceptors. After light induction a signal is transferred from NpSRII to NpHtrII, which transmits this information to the coupled signal-transduction cascade. The mechanisms underlying this process were studied using the methods of laserflash photolysis, EPR-spectroscopy on spin-labeled proteins and X-Ray-Crystallography. Applying the method of time-resolved EPR-measurements the kinetics of the formation of the active receptor state were resolved. The timecourse of this process correlates with a specific transition in the so called photocycle of the receptor molecule, which is not coupled to a transprotonation in the molecule as it was postulated up to date. On the basis of structural data obtained by EPR-spectroscopy a model for the transmembrane part of the receptor/transducer complex was developed, leading to a more refined model for the mechanism of signal transfer between the molecules. Additionally the transmembrane part of this complex was successfully crystallized in the so called lipidic cubic phase and the structure was solved by X-ray analysis. Herewith the X-ray structure of a complex of membrane proteins was resolved for the first time. The obtained structural data was used for further refinement of the model for the signalling mechanism. It was postulated on the basis of this data, that by the recently shown outward tilt of the receptor helix F a screw-like motion of the second transducer helix is induced. An additional Helix succeeding this transducer-helix, oriented parallel to the membrane, was identified, leading to a mechanism in which it acts as a lever-arm to amplify the observed signal.