1. The role of O-linked N-acetylglucosamine in the pregnancy
- Author
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Dela Justina, Vanessa, Vitorino, Fernanda Regina Casagrande Giachini, Priviero, Fernanda Bruschi Marinho, Passaglia, Rita de Cassia Aleixo Tostes, Filgueira, Fernando Paranaiba, and Castro, Carlos Henrique de
- Subjects
Relaxation ,FARMACOLOGIA::FARMACOLOGIA CLINICA [CIENCIAS BIOLOGICAS] ,Relaxamento ,Uterine artery ,Placenta ,O-GlcNAc ,Artéria uterina ,Progesterona ,Progesterone - Abstract
A O-Glicosilação com N-acetilglucosamina (O-GlcNAc) é uma modificação pós-traducional que modula diversas proteínas. O aumento da O-glicosilação é observado durante a hiperglicemia, favorecendo a disfunção endotelial bem como alterações placentárias. A hipótese desse traba- lho foi que o aumento da O-Glicosilação durante a gestação, gera a disfunção vascular e pla- centária, resultando em um suporte nutricional inadequado entre a interface materno-fetal. Para isso, o trabalho foi dividido em duas partes. PARTE I. Caracterizar como diferentes ní- veis glicêmicos afetam a O-GlcNAcilação de proteínas em diferentes regiões placentárias. Ra- tas Wistar fêmeas foram divididas nos seguintes grupos: hiperglicemia grave (> 300 mg/dL; n = 5); hiperglicemia leve (> 140 mg/dL, pelo menos dois momentos no teste oral de tolerância à glicose; n = 7) ou normoglicemia (< 120 mg/dL; n = 5). Observou-se que as células das zonas labiríntica e juncional são direcionadas pelo acúmulo de O-GlcNAc em resposta à hiper- glicemia severa, possivelmente devido à expressão reduzida de O-GlcNAcase (OGA). A O- GlcNAcilação não é observada durante hiperglicemia leve, possivelmente devido à expressão/ atividade compensatória da OGA. Além disso, alterações morfométricas, ocorrendo simultane- amente com o aumento de O-GlcNAcilação na placenta, pode contribuir para a disfunção pla- centária durante a hiperglicemia. PARTE II: Avaliar se o aumento de O-GlcNAc reduz a fun- ção endotelial da artéria uterina. Ratas prenhas (P) ou não-prenhas (NP) foram tratadas com glucosamina (300 mg/Kg) ou veículo, por 21 dias, i.p. O tratamento com glucosamina aumen- tou a expressão de O-GlcNAc na AU de ratas NP. Observou-se diminuição no relaxamento de- pendente de endotélio em AU de ratas NP tratadas, comparadas com o veículo, o qual foi abo- lido pela incubação do inibidor da óxido nítrico-sintase endotelial (eNOS). A atividade da eNOS bem como expressão total da Akt encontram-se diminuídas após o tratamento com glucosa- mina em ratas NP. Além disso, AUs de ratas NP tratadas com glucosamina apresentaram au- mento na ativação da enzima glicogênio sintase quinase 3 beta (GSK3β), bem como o aumen- to na expressão de OGT. Curiosamente, durante a prenhez, o tratamento com glucosamina diminui a expressão de O-GlcNAc em AU, acompanhado por uma melhora no relaxamento para acetilcolina, enquanto as atividades de eNOS e GSK3β e as expressões totais de Akt e OGT permaneceram inalteradas. O relaxamento endotélio-independente não foi alterado nos grupos estudados. Portanto, o mecanismo subjacente que ocorre entre a P e NP é, pelo menos em parte, dependente da modulação de Akt/GSK3β/OGT. Acreditamos que, durante a gravi- dez, as alterações hormonais desempenham um papel protetor vascular, prevenindo a disfun- ção endotelial induzida pela O-glicosilação. No futuro, será interessante avaliar se estratégias que normalizem os níveis de O-GlcNAcilação em proteínas placentárias resultarão no sucesso gestacional em condições patológicas, incluindo hiperglicemia. O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) is a post-translational modification that modulates several proteins. The increase in O-Glycosylation is observed during hyperglycemia, favoring endothelial dysfunction as well as placental modifications. The hypothesis of this work was that the increase in O-Glycosylation during pregnancy, generates vascular and placental dys- function, resulting in inadequate nutritional support between the maternal -fetal interface. For this, the work was divided in two parts. PART I: To characterize how different glycemic levels affect O-GlcNAcylation of cells in different placental regions. Female Wistar rats were divided into the following groups: severe hyperglycemia (>300 mg/dL; n= 5); mild hyperglycemia (> 140 mg/dL, at least two moments in the oral glucose tolerance test; n= 7) or normoglycemia (
- Published
- 2021