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The Nuclear receptor subfamily 4 group A (Nr4as) are members of the superfamily of nuclear receptors. These orphan nuclear receptors (NRs) are known to play a key role during glucose metabolism, cellular differentiation and the immune response and are expressed in many cell types such as adipocytes, myocytes as well as neuronal and immune cells. Nr4a1, also known as nerve growth factor IB (NGFIB) or Nur77, has been implicated in the control of the inflammatory response, as negative feedback regulator of NF-κB signalling and as key regulator during the differentiation of Ly6C-low resident monocytes. MΦs are considered responsible for engulfment and non-immunogenic removal of apoptotic cells (ACs). Notably, ACs exert anti-inflammatory effects on MΦs but the underlying mechanisms are still poorly understood. Here, we describe a novel role of Nr4a1 as key mediator of the anti-inflammatory effects of apoptotic cells in tissue-resident MΦs. We observed that ACs strongly and rapidly induced the expression of Nr4a1 in resident MΦs. This effect was dependent on the recognition of phosphatidylserine present on the surface of ACs and required p38- p44/p42-dependent signalling events within the MΦ. The resident MΦs showed an altered cytokine profile as well as increased NF-κB activity. Importantly, the lack of Nr4a1 partially abrogated the anti-inflammatory effects of ACs in resident MΦs. Nr4a1-/- mice showed an aberrant pro-inflammatory response to ACs in vivo as well as a break of self-tolerance in the murine model of pristane-induced lupus. Taking together, these data show a so far unrecognized role for Nr4a1, as a major mediator of the anti-inflammatory effects of apoptotic cells and as key factor in the maintenance of self-tolerance to AC-derived autoantigens. Mitglieder der Nr4a Untergruppe an nukleären Rezeptoren stellen wichtige Regulatoren des Glukose Metabolismus und des angeborenen und adaptiven Immunsystems dar und werden in unterschiedlichen Zelltypen wie z.B. in Fett- und Muskelzellen, Neuronen und Zellen des Immunsystems exprimiert. Nr4a1 (auch bekannt als nerve growth factor IB (NGFIB) oder Nur77) dürfte eine wichtige Rolle in der Kontrolle der Entzündungsantwort und des NF-κB Signalwegs einnehmen und kontrolliert zudem die Differenzierung einer Monozyten Subgruppe (Ly6C-low resident monocytes). Makrophagen (MΦ) sind zentral an der Phagozytose und nicht-immunogenen Entsorgung apoptotischer Zellen (AZ) beteiligt. Zwar übt die Phagozytose von AZ übt einen hemmenden Einfluss auf die inflammatorische Antwort des beteiligten Makrophagen aus, jedoch sind die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen nicht vollständig verstanden. Im Rahmen der vorgelegten Arbeit konnten wir eine bisher unbekannte Rolle von Nr4a1 als Schlüsselmediator dieser anti-inflammatorischen Effekte von AZ in residenten Gewebsmakrophagen beschreiben. Die Phagoytose von AZ induzierte eine schnelle und ausgeprägte Expression von NR4a1 im aufnehmenden MΦ. Sowohl die Erkennung von an der Oberfläche der AZ exponiertem Phosphatidylserin, als auch p38- p44/p42-abhängige Signalwege im MΦ waren hierbei für die Expresion von Nr4a1 vonnöten. Nr4a1-/- MΦ zeichneten sich durch ein verändertes Zytokinprofil, sowie eine überschießende Aktivierung des NF-κB Signalweges aus. Zudem waren die anti-inflammatorischen Effekte in Nr4a1-/- MΦ deutlich abgeschwächt. Ebenso zeigten Nr4a1-/- Mäuse nach Injektion von AZ eine überschießende Zytokinantwort und wiesen einen Bruch der immunologischen Toleranz im Mausmodell des Pristan-induzierten Lupus auf. Diese Daten belegen eine bisher unbekannte Rolle von Nr4a1 während der nicht-inflammatorischen Entsorgung von AZ und deuten auf eine wichtige Rolle dieses Transkriptionsfaktors in der Aufrechterhaltung der immmunologischen Toleranz hin.

Summary Dysfunction of the immune system underlies a plethora of human diseases, requiring the development of immunomodulatory therapeutic intervention. To date, most strategies employed have been focusing on the modification of T lymphocytes, and although remarkable improvement has been obtained, results often fall short of the intended outcome. Recent cutting‐edge technologies have highlighted macrophages as potential targets for disease control. Macrophages play central roles in development, homeostasis and host defence, and their dysfunction and dysregulation have been implicated in the onset and pathogenesis of multiple disorders including cancer, neurodegeneration, autoimmunity and metabolic diseases. Recent advancements have led to a greater understanding of macrophage origin, diversity and function, in both health and disease. Over the last few years, a variety of strategies targeting macrophages have been developed and these open new therapeutic opportunities. Here, we review the progress in macrophage reprogramming in various disorders and discuss the potential implications and challenges for macrophage‐targeted approaches in human disease., Macrophages play roles at the heart of normal tissue physiology and in many diseases and show impressive capacity to adapt to their environment. Strategies to reprogramme macrophages represent new treatment options to be explored and exploited.