Search

Vertaisarvioitu. English summary. Dystonia on krooninen neurologinen liikehäiriösairaus, johon liittyy lisääntyneen lihasten aktiivisuuden aiheuttamia tahdosta riippumattomia, vääntäviä tai nykiviä liikkeitä ja pysyviä virheasentoja. Oireet voivat alkaa lapsuudessa tai aikuisiässä ja painottua paikallisesti yksittäiselle kehon alueelle (fokaalinen ja segmentaalinen dystonia) tai esiintyä laaja-alaisesti kehon eri lihaksissa (hemidystonia, multifokaalinen ja yleistynyt dystonia). Aikuisiässä alkanut dystonia on useimmiten etiologialtaan idiopaattinen, mutta dystonia voi kehittyä myös esimerkiksi keskushermostovaurion seurauksena. Dystonian neurobiologista mekanismia ei toistaiseksi tunneta, mutta sen ajatellaan olevan aivojen laaja-alainen sensoristen ja motoristen hermoverkostojen toimintahäiriö. Aikuisiän dystonian diagnoosi on kliininen ja kuuluu neurologian erikoisalalle. Dystonian hoito on oireenmukaista ja hoitovaihtoehtoja ovat botuliiniruiskeet, lääkehoito ja syväaivostimulaatio.

English summary

Entacapone is a peripherally acting catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor. To improve the benefits of oral L-dopa in the treatment of Parkinson's disease (PD), entacapone is administered as a 200 mg dose with each daily dose of L-dopa. This study evaluated the effects of entacapone 200 mg on the pharmacokinetics and metabolism of L-dopa given as standard release L-dopa/carbidopa.Six different doses of l-dopa/carbidopa were investigated in this placebo-controlled, double-blind (regarding entacapone), randomized, single-dose study in 46 young healthy males. The subjects were divided into three groups (n = 14-16). Two different L-dopa/carbidopa doses were administered to each subject (50/12.5 mg and 150/37.5 mg, or 100/10 mg and 100/25 mg, or 200/50 mg and 250/25 mg). Each dose was given on two occasions; simultaneously with entacapone or with placebo, in random order, on two consecutive study visits, separated by a washout period of at least 3 weeks (four-way crossover design). Serial blood samples were drawn before dosing and up to 24 h after the dose and pharmacokinetic parameters of L-dopa, its metabolites, carbidopa, and entacapone were determined.Entacapone increased the AUC(0,12 h) of L-dopa to a similar extent at all doses of L-dopa/carbidopa, that is by about 30-40% compared with placebo (P0.001, 95% CI 0.15, 0.40). When evaluated as the ratio of geometric means, entacapone slightly decreased the mean C(max) values for L-dopa at all L-dopa/carbidopa doses compared with placebo. When given with entacapone, higher plasma concentrations of L-dopa were maintained for a longer period at all doses of L-dopa/carbidopa. Entacapone also decreased the peripheral formation of 3-O-methyldopa (3-OMD) to about 55-60% of the placebo treatment level (P0.001, 95% CI -0.72, -0.35) and increased the mean AUC(0,12 h) of 3,4-dihydroxy-phenylacetic acid (DOPAC) 2-2.6-fold compared with placebo (P0.001, 95% CI 0.60, 1.10). The mean AUC(0,12 h) of 3-methoxy-4-hydroxy-phenylacetic acid (HVA) following entacapone was approximately 65-75% of that observed with placebo (P0.001-0.05, 95% CI -0.76, -0.01) at each L-dopa/carbidopa dose except the 50/12.5 mg dose (P0.05, 95% CI -0.59, 0.05). The metabolic ratios (MR, AUC metabolite/AUC L-dopa) also confirmed that entacapone significantly decreased the proportion of 3-OMD (P0.001, 95% CI -0.85, -0.68) and HVA (P0.001, 95% CI -1.01, -0.18) in plasma at each L-dopa/carbidopa dose, whereas the AUC DOPAC/AUC L-dopa ratio was increased again at all doses (P0.001, 95% CI 0.26, 0.90). Entacapone did not significantly affect the pharmacokinetics of carbidopa at any of the doses, nor did L-dopa/carbidopa affect the pharmacokinetics of entacapone.The 200 mg dose of entacapone similarly and significantly increases the AUC of L-dopa by changing the metabolic balance of L-dopa independent of the L-dopa/carbidopa dose and therefore entacapone is likely to have a similar L-dopa potentiating effect independent of L-dopa dose.

The prefrontal cortex (PFC), located in the anterior region of the frontal lobe, is considered to have several key roles in higher cognitive and executive functions. In general, the PFC can be seen as a coordinator of thought and action allowing subjects to behave in a goal-directed manner. Due to its anatomical connections with a variety of cortical and subcortical structures, several neurotransmitters, including dopamine, are involved in the regulation of PFC activity. In general, the majority of released dopamine is cleared by the dopamine transporter (DAT). In the PFC however, the number of presynaptic DAT is diminished, emphasizing the relative importance of catechol-O-methyltransferase (COMT) in dopamine metabolism. As a result, the role of COMT in the etiology of psychotic disorders is under constant debate. The present study investigated the role of COMT in prefrontal cortical dopamine metabolism by different neurochemical methods in COMT knockout (COMT-KO) mice. Pharmacological tools to inhibit other dopamine clearing mechanisms were also used for a more comprehensive and collective picture. In addition, this study investigated how a lack of the soluble (S-) COMT isoform affects the total COMT activity as well as the pharmacokinetics of orally administered L-dopa using mutant mice expressing only the membrane-bound (MB-) COMT isoform. Also the role of COMT in striatal and accumbal dopamine turnover during Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) challenge was studied. We found markedly increased basal dopamine concentrations in the PFC, but not the striatum or nucleus accumbens (NAcc), of mice lacking COMT. Pharmacological inhibition of the noradrenaline transporter (NET) and monoamine oxidase (MAO) elevated prefrontal cortical dopamine levels several-fold, whereas inhibition of DAT did not. The lack of COMT doubled the dopamine raising effects of NET and MAO inhibition. No compensatory expression of either DAT or NET was found in the COMT-KO mice. The lack of S-COMT decreased the total COMT activity by 50-70 % and modified dopamine transmission and the pharmacokinetics of exogenous Ldopa in a sex and tissue specific manner. Finally, we found that subsequent tolcapone and THC increased dopamine levels in the NAcc, but not in the striatum. Conclusively, this study presents neurochemical evidence for the important role of COMT in the PFC and shows that COMT is responsible for about half of prefrontal cortical dopamine metabolism. This study also highlights the previously underestimated proportional role of MB-COMT and supports the clinical evidence of a gene x environment interaction between COMT and cannabis. Väitös käsittelee sekä keskushermostossa että perifeerisissä kudoksissa toimivaa katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) entsyymiä, erityisesti aivojen etuosassa sijaitsevan etuaivokuoren toiminnan kannalta. Normaalisti toimiva etuaivokuori koordinoi kognitiivisia toimintoja sekä ylläpitää itsekuria mahdollistaen päämäärätietoisen ja tavoitteellisen käyttäytymisen, kun taas esimerkiksi aktiivisuuden aleneminen, niin kutsuttu hypofrontaalisuus, on liitetty esimerkiksi skitsofrenian syyoppiin. Etuaivokuoren toimintaa säätelevät lukuisat hermovälittäjäaineet, dopamiini mukaan luettuna. COMT on lähestulkoon koko elimistössä ilmentyvä entsyymi, jonka tehtävänä on hajottaa katekoliamiinirakenteita sisältäviä yhdisteitä, muun muassa hermovälittäjäaine dopamiinia. Suurimassa osassa keskushermoa hermosolusta vapautunut dopamiini poistetaan hermoliitoksesta dopamiinin takaisinottoproteiinin (DAT) toimesta. Etuaivokuorella DAT:n määrä on kuitenkin vähentynyt, korostaen näin ollen muun muassa COMT:n suhteellista merkitystä. Aikaisemmat tutkimukset ovat painottaneet COMT:n tärkeyttä etuaivokuoren dopamiinimetaboliassa, mutta varsinaista kvantitointia eri entsyymien ja takaisinottoproteiinien osuudesta ei ole tehty. Tämän väitöskirjan tarkoituksena oli selvittää COMT:n neurokemiallista merkitystä etuaivokuoren dopamiinimetaboliassa käyttäen COMT poistogeenisiä hiiriä. Lisäksi tutkimme muiden metaboliaan osallistuvien proteiinien suhteellisia osuuksia estämällä niiden toimintaa farmakologisten aineiden avulla sekä COMT entsyymipuutoksen aiheuttamaa mahdollista korvaavaa ilmentymistä takaisinottoproteiinien osalta. Väitöskirjassa tutkimme myös miten soluliman liukoisen S-COMT:n puuttuminen vaikuttaa COMT:n kokonaisaktiivisuuteen ja suun kautta annostellun L-dopan farmakokinetiikkaan hiirillä, jotka ilmentävät vain solunsisäisiin kalvoihin sitoutunutta MB-COMT:ia. Tämän lisäksi selvitimme COMT:n vaikutusta striatumin ja akkumbens tumakkeen dopamiinimetaboliaan Δ9-tetrahydrokannabinolin (THC) annostelun jälkeen. Tulosten perusteella COMT:n puuttuminen nostaa perustason solunulkoista dopamiinipitoisuutta etuaivokuorella, muttei striatumissa tai akkumbens tumakkeessa. Lisäksi COMT poistogeenisillä hiirillä tehdyissä kokeissa todettiin sekä noradrenaliinin takaisinottoproteiinin (NET) että monoamiinioksidaasin (MAO) eston moninkertaistavan etuaivokuoren dopamiinipitoisuuden, kun taas villityypin hiirillä pitoisuuden nousu jäi vain noin puoleen tästä. COMT poistogeenisillä hiirillä ei todettu DAT tai NET-proteiinien määrän lisääntymistä, mikä viittaa dopamiinipitoisuuden muutoksen johtuvan ainoastaan COMT:n puuttumisesta. S-COMT:n puuttuminen vähensi entsyymin kokonaisaktiivisuutta kudoksesta riippuen 50-70 %:lla. Lisäksi tämän entsyymimuodon puuttuminen vaikutti solunulkoisen dopamiinin metaboliaan sekä suun kautta annetun L-dopan farmakokinetiikkaan kudos- ja sukupuoliriippuvaisesti. Viimeiseksi osoitimme, että akkumbenstumakkeen dopamiinitasot kohosivat tolkaponin avulla aikaansaadun COMT-eston ja THC:n yhteisvaikutuksesta. Samaa ilmiötä ei todettu yksittäisillä lääkeaineilla tehdyissä kokeissa, eikä sitä myöskään nähty striatumin alueella. Väitöskirjan tulokset osoittavat COMT:n olevan tärkeä osa etuaivokuoren dopamiinimetaboliaa, hajottaen suhteellisesti noin 50 %:a vapautetusta dopamiinista. Tutkimus korostaa myös aikaisemmin aliarvioidun MB-COMT:n osuutta suhteessa S-COMT:iin, sekä tukee kliinistä näyttöä COMT:n ja kannabiksen välisestä geeni x ympäristö vuorovaikutuksesta.

Rest tremor, rigidity, and slowness of movements-considered to be mainly due to markedly reduced levels of dopamine (DA) in the basal ganglia-are characteristic motor symptoms of Parkinson's disease (PD). Although there is yet no cure for this illness, several drugs can alleviate the motor symptoms. Among these symptomatic therapies, L-dopa is the most effective. As a precursor to DA, it is able to replace the loss of DA in the basal ganglia. In the long run L-dopa has, however, disadvantages. Motor response complications, such as shortening of the duration of drug effect ("wearing-off"), develop in many patients. In addition, extensive peripheral metabolism of L-dopa by aromatic amino acid decarboxylase and catechol-O-methyltransferase (COMT) results in its short half-life, low bioavailability, and reduced efficacy. Entacapone, a nitrocatechol-structured compound, is a highly selective, reversible, and orally active inhibitor of COMT. It increases the bioavailability of L-dopa by reducing its peripheral elimination rate. Entacapone extends the duration of clinical response to each L-dopa dose in PD patients with wearing-off fluctuations. COMT is important in the metabolism of catecholamines. Its inhibition could, therefore, theoretically lead to adverse cardiovascular reactions, especially in circumstances of enhanced sympathetic activity (physical exercise). PD patients may be particularly vulnerable to such effects due to high prevalence of cardiovascular autonomic dysfunction, and the common use of monoamine oxidase B inhibitor selegiline, another drug with effects on catecholamine metabolism. Both entacapone and selegiline enhance L-dopa's clinical effect. Their co-administration may therefore lead to pharmacodynamic interactions, either beneficial (improved L-dopa efficacy) or harmful (increased dyskinesia). We investigated the effects of repeated dosing (3-5 daily doses for 1-2 weeks) of entacapone 200 mg administered either with or without selegiline (10 mg once daily), on several safety and efficacy parameters in 39 L-dopa-treated patients with mild to moderate PD in three double-blind placebo-controlled, crossover studies. In the first two, the cardiovascular, clinical, and biochemical responses were assessed repeatedly for 6 hours after drug intake, first with L-dopa only (control), and then after a 2 weeks on study drugs (entacapone vs. entacapone plus selegiline in one; entacapone vs. selegiline vs. entacapone plus selegiline in the other). The third study included cardiovascular reflex and spiroergometric exercise testing, first after overnight L-dopa withdrawal (control), and then after 1 week on entacapone plus selegiline as adjuncts to L-dopa. Ambulatory ECG was recorded in two of the studies. Blood pressure, heart rate, ECG, cardiovascular autonomic function, cardiorespiratory exercise responses, and the resting/exercise levels of circulating catecholamines remained unaffected by entacapone, irrespective of selegiline. Entacapone significantly enhanced both L-dopa bioavailability and its clinical response, the latter being more pronounced with the co-administration of selegiline. Dyskinesias were also increased during simultaneous use of both entacapone and selegiline as L-dopa adjuncts. Entacapone had no effect on either work capacity or work efficiency. The drug was well tolerated, both with and without selegiline. Conclusions: the use of entacapone-either alone or combined with selegiline-seems to be hemodynamically safe in L-dopa-treated PD patients, also during maximal physical effort. This is in line with the safety experience from larger phase III studies. Entacapone had no effect on cardiovascular autonomic function. Concomitant administration of entacapone and selegiline may enhance L-dopa's clinical efficacy but may also lead to increased dyskinesia. Parkinsonin taudin tyyppioireita ovat vapina, lihasjäykkyys sekä liikkeiden hitaus ja jähmeys. Näiden katsotaan johtuvan pääasiassa dopamiinin puutostilasta aivojen tyvitumakkeiden alueella. Levodopa on tehokkain Parkinsonin taudin lääke. Se muuttuu aivoissa dopamiiniksi ja korvaa siis tämän puutostilaa. Koska lääke hajoaa varsin nopeasti elimistössä, lähinnä dopa-dekarboksylaasi ja katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) entsyymien toiminnan seurauksena, alkaa aivojen dopamiinin määrä (ja potilaan toimintakyky) vaihdella lääkkeenottokertojen mukaan. Ilmiötä kutsutaan tilanvaihteluksi. Entakaponi estää COMT-entsyymin toimintaa ja hidastaa täten levodopan hajoamista. Se pidentää levodopan vaikutusaikaa tilanvaihteluista kärsivillä Parkinson-potilailla. Tahdosta riippumaton eli autonominen hermosto säätelee mm. verenpainetta ja sykettä. Sen sympaattinen osa nostaa verenpainetta ja sydämen syketaajuutta. Näitä vaikutuksia välittää m.m. noradrenaliini, jonka hajoitukseen COMT osallistuu. Parkinsonin taudissa autonomisen hermoston toiminta on usein häiriintynyt, mikä ilmenee esimerkiksi verenpaineen säätelyn poikkeavuuksina. Edellä mainittujen tekijöiden johdosta COMT-entsyymin salpaukseen entakaponilla liittyy teoreettisia riskejä, kuten sympaattisen hermoston kohde-elinten altistuminen noradrenaliinin liikavaikutukselle (korkea verenpaine, rytmihäiriöt). Riski saattaa olla suurempi tilanteissa, joissa noradrenaliinin vapautuminen on lisääntynyt (fyysinen rasitus) tai potilailla, jotka käyttävät yhtä aikaa selegiliiniä, Parkinson-lääkettä, jonka vaikutus perustuu toisen noradrenaliinia hajoittavan entsyymin salpaukseen. Väitöskirjatyön päätavoitteena olikin osoittaa, ettei entakaponin käytöstä selegiliinin kanssa tai ilman - levodopan lisälääkkeenä aiheudu merkittäviä sydän- tai verenkiertoperäisiä haittavaikutuksia. Arviointikeinoina käytettiin veren noradrenaliinipitoisuuksia, sydämen sähköistä toimintaa (EKG, kerta- ja vuorokausirekisteröinti) ja verenpainetta sekä levossa että rasituksessa. Autonomisen hermoston toimintaa arvioitiin tähän tarkoitukseen suunnitelluilla testeillä. Oireiden vaikeusastetta ja tahattomia liikkeitä arvioitiin näiden seurantaan suunnitelluilla standardoiduilla asteikoilla. Väitöskirjatyön tutkimuksiin osallistui yhteensä 39 lievää tai keskivaikeaa Parkinsonin tautia sairastavaa ja levodopaa käyttävää potilasta HYKS:n Neurologian poliklinikan potilasaineistosta. Osalla esiintyi levodopan annosteluun liittyvää tilanvaihtelua. Tutkimusten rakenteella (m.m. sattumanvarainen lääkehoitojen järjestys, lumevalmiste) pyrittiin välttämään tulosteen arviointiin liittyvät virhelähteet. Arvioinnit ja määritykset tehtiin 1 2 viikon pituisten lääkehoitojaksojen lopussa. Kahdessa ensimmäisessä tutkimuksessa selviteltiin entakaponin turvallisuutta ja tehoa yhteiskäytössä selegiliinin kanssa. Jokaisen lääkehoitojakson lopussa potilaita seurattiin kuuden tunnin ajan tutkimuslääkkeiden ottohetkestä. Tutkimusten potilaskohtainen kesto oli 1,5-4 kk. Kolmannessa tutkimuksessa selviteltiin entakaponin vaikutuksia autonomisen hermoston toimintaan sekä sydämen, verenkierto- että hengityselimistön toimintaan rasituskokeen aikana. Tutkimuksen potilaskohtainen kesto oli n. kaksi viikkoa. Entakaponi levodopan lisälääkkeenä ei aiheuttanut merkittäviä muutoksia veren noradrenaliinipitoisuuksiin, verenpaineeseen, sydämen sykkeeseen, sydänfilmiin, autonomisen hermoston toimintaan tai suorituskykyyn rasituskokeessa riippumatta siitä käytettiinkö sitä yksin vai yhdessä selegiliinin kanssa. Lääke oli myös hyvin siedetty. Entakaponi tehosti levodopan oireita lievittävää vaikutusta. Selegiliinin lisäys tehosti tätä vaikutusta vielä enemmän, joskin myös tahattomat liikkeet lisääntyivät. Tutkimuksen merkitys: Entakaponi on hyödyllinen lisälääke tilanvaihteluista kärsivillä Parkinson-potilailla. Tämä tutkimus tuo lisävalaistusta erityisesti entakaponin turvallisuusprofiiliin: entakaponin aiheuttama COMT-entsyymin esto ei lukuisien arvioinnissa käytettyjen mittareiden perusteella näytä aiheuttavan sydän- ja verenkiertoelimistöön tai autonomiseen hermostoon kohdistuvia haittavaikutuksia, käytettiin lääkettä sitten yksin tai yhdessä selegiliinin kanssa. Tulokset ovat yhteneväisiä muiden potilastutkimusten kanssa.