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Alcoholic liver disease (ALD) is characterized by lipid accumulation and liver injury. However, how chronic alcohol consumption causes hepatic lipid accumulation remains elusive. The present study demonstrates that activation of the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) plays a causal role in alcoholic steatosis, inflammation, and liver injury. Chronic-plus-binge ethanol feeding led to hyperactivation of mTORC1, as evidenced by increased phosphorylation of mTOR and its downstream kinase S6 kinase 1 (S6K1) in hepatocytes. Aberrant activation of mTORC1 was likely attributed to the defects of the DEP domain-containing mTOR-interacting protein (DEPTOR) and the nicotinamide adenine dinucleotide-dependent deacetylase sirtuin 1 (SIRT1) in the liver of chronic-plus-binge ethanol-fed mice and in the liver of patients with ALD. Conversely, adenoviral overexpression of hepatic DEPTOR suppressed mTORC1 signaling and ameliorated alcoholic hepatosteatosis, inflammation, and acute-on-chronic liver injury. Mechanistically, the lipid-lowering effect of hepatic DEPTOR was attributable to decreased proteolytic processing, nuclear translocation, and transcriptional activity of the lipogenic transcription factor sterol regulatory element-binding protein-1 (SREBP-1). DEPTOR-dependent inhibition of mTORC1 also attenuated alcohol-induced cytoplasmic accumulation of the lipogenic regulator lipin 1 and prevented alcohol-mediated inhibition of fatty acid oxidation. Pharmacological intervention with rapamycin alleviated the ability of alcohol to up-regulate lipogenesis, to down-regulate fatty acid oxidation, and to induce steatogenic phenotypes. Chronic-plus-binge ethanol feeding led to activation of SREBP-1 and lipin 1 through S6K1-dependent and independent mechanisms. Furthermore, hepatocyte-specific deletion of SIRT1 disrupted DEPTOR function, enhanced mTORC1 activity, and exacerbated alcoholic fatty liver, inflammation, and liver injury in mice.The dysregulation of SIRT1-DEPTOR-mTORC1 signaling is a critical determinant of ALD pathology; targeting SIRT1 and DEPTOR and selectively inhibiting mTORC1-S6K1 signaling may have therapeutic potential for treating ALD in humans. (Hepatology 2018).

Non-alcoholic fatty liver disease, insulin resistance and chronic low-grade inflammation are major risk factors for the metabolic syndrome, which is a consequence of multiple factors, particularly hormonal and nutritional imbalances. The gut hormone glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) is secreted in response to nutrient ingestion and regulates glucose and energy homeostasis through enhancing postprandial insulin secretion and anabolic effects in adipose and other tissues. Genetic ablation of GIP receptors and even chronic reduction of GIP secretion alleviates obesity and insulin resistance under high fat diet (HFD) conditions. Multiple evidence suggests that adipokines, secreted bioactive substances from adipose tissue, trigger chronic low-grade inflammation and are implicated in the regulation of insulin resistance. We examined the importance of endogenous GIP secretion and the function of GIP receptors for the control of fatty liver and energy metabolism through analysis of GIP receptor knockout (Gipr-/-) mice and by examining carbohydrates with different potential to stimulate GIP secretion. In one study, animals were fed diets containing sucrose (resorbed proximally) and its isomer Palatinose (resorbed distally) to investigate glucose metabolism and fatty liver. In a separate experiment, C57Bl/6J mice were exposed to a HFD to evaluate the expression of a novel adipokine belonging to WNT signaling which regulates adiposity and low-grade inflammation. Compared with sucrose, Palatinose intake resulted in slower glucose absorption and reduced postprandial insulin and GIP levels. Following 22 weeks of Palatinose containing diets, mice exhibited reduced hepatic triacylglycerol content (48.5%) and preserved glucose tolerance, without differences in body composition and food intake. Ablation of GIP signaling in Gipr-/- mice completely prevented the deleterious metabolic effects of sucrose feeding. Moreover, we observed that mice fed a HFD showed increased body weight and fat mass. Wisp1 gene expression was significantly up-regulated in the epididymal adipose tissue of HFD-fed mice. Stimulation of human macrophages with WISP1 resulted in pro-inflammatory responses. WISP1 expression in adipose tissue was associated with markers of insulin resistance and inflammation. Taken together, our data indicate that the site of glucose absorption and the GIP response determine liver fat accumulation and insulin resistance. Palatinose, as a food ingredient, attenuates postprandial GIP release. Additionally, our findings point to WISP1 as a novel adipokine linking obesity to inflammation and insulin resistance which could be considered as a novel target for obesity treatment., Nicht-alkoholische Fettleber, Insulinresistenz und chronische low-grade inflammation sind hauptsächliche Risikofaktoren für das Metabolische Syndrom, einem komplexen Krankheitsbild, welches vornehmlich durch hormonelle und nutritive Imbalancen gekennzeichnet ist. Das Darmhormon glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) wird nach Nahrungsaufnahme von enteroendokrinen K-Zellen ausgeschüttet. GIP verstärkt die postprandiale, pankreatische Insulinsekretion, sowie die anabolen Effekte im Fettgewebe und reguliert somit die Glukose- und Energiehomöostase. Die genetische Ablation des GIP-Rezeptors und die chronische Reduktion der GIP-Sekretion verringert das Auftreten von Adipositas und Insulinresistenz unter einer Hochfettdiät (HFD). Adipokine, sezernierte bioaktive Substanzen von Fettzellen, begünstigen nachweislich eine chronische low-grade inflammation und sind darüber hinaus an der Regulation der Insulinresistenz beteiligt. Wir haben die Bedeutung der endogenen GIP- Sekretion und die Funktion des GIP-Rezeptors bezüglich der Entstehung der Fettleber und die Regulation des Energiestoffwechsels erforscht. Hierzu haben wir GIP-Rezeptor knockout (Gipr-/-) Mäuse und Kohlenhydrate mit unterschiedlichen Potentialen zur Stimualtion der GIP-Sekretion untersucht. In der ersten Studie erhielten die Mäuse ein saccharosereiches (proximal resorbiert) bzw. ein palatinosereiches (distal resorbiert) Futter, um den Effekt der Diäten auf den Glukosestoffwechsel und die Fettleber zu untersuchen. In einer zweiten Studie erhielten die C57Bl/6J Mäuse eine HFD, um die Expression eines neu identifizierten Adipokins zu evaluieren, welches dem WNT Signalweg angehört und sowohl Adipositas als auch chronische low-grade inflammation reguliert. Im Vergleich zu Saccharose, führte die Aufnahme von Palatinose zu einer langsameren Glukoseabsorption und zu niedrigeren postprandialen Insulin- und GIP-Spiegeln. Nach 22 Wochen des palatinosereichen Futters, zeigten die Mäuse eine konservierte Glukosetoleranz und reduzierte Triazylglyzerin-Spiegel (48,5%) bei unveränderter Körperzusammensetzung und Nahrungsaufnahme. Die Ablation des GIP-Signals in Gipr-/- Mäusen konnte die schädlichen metabolischen Effekte einer saccharosebetonten Fütterung gänzlich vermeiden. Wir konnten ferner beobachten, dass Mäuse, die eine HFD erhielten, ein erhöhtes Körpergewicht und eine vermehrte Körperfettmasse aufwiesen. Bei HFD-gefütterten Mäusen konnte eine signifikante Hochregulation der Genexpression von Wisp1 im epididymalen Fettgwebe beobachtet werden. Eine Stimulation von humanen Makrophagen mit WISP1 resultierte in einer pro- inflammatorischen Antwort. Die WISP1-Expression im Fettgewebe war mit Insulinresistenz und Inflammation assoziiert. Unsere Daten zeigen, dass der Ort der Glukoseabsorption (distal/proximal) und die GIP-Antwort maßgeblich an der Entstehung von Insulinresistenz sowie einer Fettakkumulation beteiligt sind. Der Lebensmittelinhaltsstoff Palatinose verringert die postprandiale GIP-Sezernierung. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass WISP1, welches Adipositas mit Inflammation und Insulinresistenz assoziiert, ein neu entdecktes Adipokin ist. WISP1 könnte zukünftig als ‘‘Novel target“ für die Etablierung neuer Therapien gegen Adipositas eingesetzt werden.