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Introducción: La industria farmacéutica que busca la aprobación para comercializar un medicamento genérico debe presentar datos que demuestren que la formulación genérica proporciona la misma calidad, eficacia y seguri¬dad que el medicamento innovador. Por lo tanto, la mayoría de los medicamentos genéricos administrados por vía oral están aprobados en función de los resultados de uno o más estudios fisicoquímicos y biofarmacéuticos para demostrar bioequivalencia y posterior intercambiabilidad. Objetivo: Identificar en los artículos de investigación las posibles diferencias entre las pruebas fisicoquímicas y biofarmacéuticas de bioequivalencia de medicamentos genéricos con la de sus homólogos ya comercializados. Método: Se realizó la revisión de estudios de investigación originales, publicados desde enero del año 2003 hasta diciembre del 2019. Se consultaron 4 bases de datos Pubmed, ScienceDirect, Lilacs, Scielo. En inglés y español. Los descriptores utilizados fueron medicamento genérico, bioequivalencia, equivalencia terapéutica e intercambiali¬dad, así mismo solo se seleccionaron aquellos artículos donde su forma farmacéutica de estudio fuese comprimi¬dos. Resultados: Se seleccionaron en total 40 artículos para su evaluación, de los cuales 19 llegaron a la conclusión de bioequivalencia, otros 19 determinaron no bioequivalencia, para 1 no existía una conclusión definitiva, mientras que en 1 estudio que evaluaba a 3 medicamentos, la conclusión fue no bioequivalencia para 2 de ellos y para el tercero sí la había. Conclusión: La revisión revela que los estudios son insuficientes para indicar bioequivalencia entre los fármacos multifuentes (genéricos) y los innovadores, por lo que se necesita ampliar los estudios de bioequivalencia, Introduction: The pharmaceutical industry seeking approval to market a generic drug must submit data demon¬strating that the generic formulation provides the same quality, efficacy, and safety of the innovative drug. There¬fore, most orally administered generic drugs are approved based on the results of one or more physicochemical and biopharmaceutical studies to demonstrate bioequivalence and subsequent interchangeability. Objective: Identify in research articles the possible differences between the physicochemical and biopharmaceuti¬cal tests of bioequivalence of generic drugs with that of their corresponding innovative equivalents. Method: The original research studies, published from January 2003 to December 2019, were reviewed. 4 databases were consulted Pubmed, ScienceDirect, Lilacs, Scielo. In English and Spanish. The descriptors used were generic medicine, bioequivalence, therapeutic equivalence and interchangeability, likewise only those articles where their study pharmaceutical form was tablets were selected. Results: A total of 40 articles were selected for evaluation, of which 19 reached the conclusion of bioequivalence, another 19 determined non-bioequivalence, for 1 there was no definitive conclusion, while in a study that evaluated 3 drugs, the conclusion was no bioequivalence for 2 of them and bioequivalence for one. Conclusions: The review reveals that the studies are insufficient to indicate bioequivalence between multi-source (generic) and innovative drugs, so that bioequivalence studies need to be expanded.

Orientador: Jose Pedrazzoli Junior Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: O objetivo do presente estudo foi comparar o comportamento in vivo e in vitro de duas formulações de pantoprazol. Além disso, foi proposta a classificação biofarmacêutica provisional do fármaco, bem como uma correlação in vitro - in vivo não linear (IVIVR). Os estudos in vivo foram conduzidos em dose única em jejum (n=28) e pós-prandial (n=62) com desenho cruzado e randomizado. As concentrações plasmáticas de pantoprazol foram determinadas por LC-MS/MS. Os parâmetros farmacocinéticos e a deconvolução dos dados de concentração plasmática versus tempo foram obtidos empregando-se o programa WinNonlin 5.2 - IVIVC toolkit (Pharsight, EUA). Os perfis de dissolução foram avaliados em meios biorelevantes (FaSSIF e FeSSIF) nos aparatos USP 2 e 3 e as curvas de dissolução foram comparadas considerando os cálculos de f2 ou modelos dependentes. Os valores da solubilidade, Log P e cLog P do pantoprazol foram obtidos do Merck Index (Whitehouse Station, EUA) e do programa ChemDraw Ultra 10.0 (Cambridgesoft, EUA). Os dados de permeabilidade do pantoprazol forma obtidos do programa ADMET Predictor (Simulations Plus, EUA). A classificação biofarmacêutica provisional do pantoprazol foi proposta considerando o fármaco metoprolol como referência. A IVIVR foi estabelecida entre as frações dissolvidas (Fd), dos ensaios no aparato 2, com as frações absorvidas dos estudos in vivo. Para o estudo em jejum os valores dos intervalos de confiança 90% para os parâmetros Cmax (0.94-1.03) e ASC0-t (0.89-0.99) apresentaram-se dentro dos limites de confiança (0.8-1.25). Entretanto, os intervalos de confiança do estudo pós-prandial não se apresentaram dentro dos limites de confiança. Os perfis de dissolução nos aparatos USP 2 e 3 demonstraram a mesma disposição das formulações nos meios FaSSIF e FeSSIF, considerando o modelos de f2 e Weibull. Os valores de solubilidade, Log P e permeabilidade para o fármaco pantoprazol obtidos in silico permitiram a classificação do fármaco como de alta solubilidade e baixa permeabilidade. A IVIVR não linear obtida para as formulações de pantoprazol indicaram que a permeabilidade é fator limitante para a absorção. Enfim, os perfis de dissolução no meio biorelevante FaSSIF, nos aparatos USP 2 e 3, puderam ser empregados para prever o comportamento in vivo das formulações. O pantoprazol foi classificado como um fármaco classe III e a IVIVR não-linear obtida confirma a classificação biofarmacêutica provisional. Além disso, pôde-se sugerir a bioisenção para formulações de pantoprazol com base nos resultados dos estudos de dissolução em meios biorelevantes e na conhecida segurança e tolerabilidade desse fármaco. Abstract: The purpose of the study was to compare the in vivo and in vitro behaviour of pantoprazole formulations. Moreover, a provisional biopharmaceutical classification of the drug (BCS) was proposed as well as a non-linear in vitro - in vivo relationship (IVIVR). The in vivo studies were conducted under single dose in fasting (n=28) and fed conditions (n=62) and randomized crossover design. Plasma concentrations of pantoprazole were determined by LC-MS/MS. Pharmacokinetic parameters and deconvolution data were calculated from the observed plasma-concentration time profiles by WinNonlin 5.2 - IVIVC toolkit (Pharsight, USA). Dissolution profiles were evaluated in biorelevant media (FaSSIF and FeSSIF) in USP apparatus 2 and 3 and the dissolution curves were compared to either f2 values or model-independent approach. The solubility, Log P and cLogP data of pantoprazole were obtained from Merck Index (Whitehouse Station, USA) and ChemDraw Ultra 10.0 (Cambridgesoft, USA). The permeability data of pantoprazole were calculated by ADMET Predictor (Simulations Plus, USA). The provisional biopharmaceutical classification of pantoprazole was proposed considering metoprolol as a reference drug. The IVIVR analysis was evaluated considering the dissolved drug fraction (Fd) from apparatus 2 and the absorved drug fraction (Fa) from the in vivo studies. Under fasting condition the 90% C.I for Cmax (0.94-1.03) and AUC0-t (0.89-0.99) were within the range of bioequivalence (0.8-1.25). However, the results of the fed study were not within the BE range. The dissolution profiles in USP apparatus 2 and 3 demonstrated a similar disposition of both formulations in FaSSIF and FeSSIF media considering f2 and Weibull's models. The solubility, Log P and permeability values of pantoprazole obtained by in silico evaluation allowed the classification of pantoprazole as a highly soluble and low permeability drug. The non-linear IVIVR obtained for the pantoprazole formulations indicated that absorption of pantoprazole is limited by permeability. In conclusion, the dissolution profiles in the biorelevant medium (FaSSIF) on both USP apparatus 2 and 3 may be used as a tool to predict the in vivo disposition of the formulations. Pantoprazole was classified as a class III drug (BCS) corroborated by the non-linear IVIVR study to support this provisional classification. Furthermore, biowaiver may be granted for pantoprazole formulations on the basis of in vitro dissolution results in biorelevant media and the data available in the literature concerning high tolerability and safety of the drug. Doutorado Doutor em Farmacologia

Orientador: Francisco Carlos Groppo, Pedro Luiz Rosalen Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba Resumo: As concentrações de amoxicilina (AMO)em plasma e saliva e seus efeitos na microbiota oral de voluntários sadios foram analisados, em um estudo aberto, de forma aleatória, cruzado com dois períodos. AMO875 mg (Amoxicilina-EMS- medicamento teste e Amoxil@- medicamentoreferência) foi administrada para todos os voluntários com 1 semana de intervalo entre as doses. Amostras de plasma e saliva foram colhidas em um intervalo de até 12h após a administração. As concentrações plasmáticas de AMOforam obtidas por cromatografia líquida e espectrometria de massas com ionização por electrospray (LC-ESI-MS). As concentrações de amoxicilina em saliva foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).As contagens dos microrganismos totais, anaeróbios e estreptococos foram obtidas em diferentes condições de cultura. ASC foi calculada pelo método de extrapolação dos trapezóides. Cmaxe Tmaxforam compilados dos dados de concentração-tempo. Análise de variância foi realizada usando dados logaritmicamente transformadospara ASCo-inf, ASCO-12h, Cmax e não transformados para Tmax.As médias (:1:dp) para ASCO-12h (jJg.h.mL-1),ASCo-inf (jJg.h.mL-1),Cmax (jJg.mL-1)and Tmax(h), foram respectivamente: 55,42(:1:16,85), 55,42 (:1:16,85), 18,59 (:1:6,3), 2,04(:1:0,75) para o medicamento teste e 51,11 (:1:18,9), 51,29 (:1:19,12), 17,83 (:1:5,86),2,02 (:i:O,87)para o medicamento referência. Intervalos de confiança (90%) para a razão das médias de AMO(testejreferência) para ASCO-12he Cmaxforam: 0,961-1,149 e 0,914 - 1,142, respectivamente. Tanto para as concentrações plasmáticas quanto para as salivares não foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre os dois medicamentos (Teste t pareado, p>0.05). As contagens de microrganismos provindos da saliva não mostraram diferenças estatísticas (ANOVAde medidas repetidas, p>0.05) entre as duas formulações durante cada tempo. A partir de 60 min, uma redução estatisticamente significante (ANOVAde medidas repetidas, p0.05) regarding AMOplasmatic and saliva concentrations. Saliva microorganisms counts did not show statistical differences (ANOVArepeated measures, p>0.05) between the two groups during each sampling time. Starting at 60 min, a statistically significant decrease (ANOYArepeated measures, p

Orientador: Jose Luiz Donato Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Foi desenvolvido um métdo rápido, sensível e específico para determinação de metotrexato em plasma sanguíneo humano por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massas em série usando folinato de cálcio como padrão interno. O metotrexato foi extraído do plasma humano, utilizando-se precipitação de proteínas plasmáticas com acetonitrila como eluente.O método tem uma corrida cromatográfica de 3,5 minutos usando uma coluna analítica C18 (4,6 mm x 75 mm d.i, 3.5 µm tamanho das partículas) e a curva de calibração foi linear de 10 a 300 ng.mL-1.A recuperação do método de extração foi, em média, de 76,5% e o limite de quantificação para o metotrexato foi de 10 ng.mL-1 Abstract: A rapid, sensitive and specific method was developed for the determination and quantitation of methotrexate, in human blood plasma by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry using calcium folinate as internal standard. Methotrexate was extracted from 0,2 mL human plasma by protein precipitation procedure using acetonitrile as eluent. The method included a chromatographic run of 3,5 minutes using a C18 analytical column (4,6 mm x 75 mm i.d., 3.5 µm particle size) and the linear calibration curve over the range from 10 to 300 ng mL-1. Recoveries were greater than 76.5% and the limit of uantitation of methotrexate was 10 ng mL-1 Doutorado Mestre em Farmacologia

Orientador: Gilberto De Nucci Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Os estudos de biodisponibilidade/bioequivalência foram iniciados no Brasil em 1989 e o processo de regulamentação do setor foi iniciado em 1999 pela promulgação da lei de genéricos. A regulamentação do setor tem propiciado grande aumento na qualidade de fabricação dos medicamentos similares e genéricos, já que a realização de estudos de biodisponibilidade visa, em última análise, comprovar a eficácia terapêutica destes medicamentos. O presente trabalho tem por objetivo o planejamento e avaliação de estudos de biodisponibilidade/bioequivalência e desenvolvimento de metodologia analítica para quantificação das amostras para os fármacos avaliados (citalopram, ramipril e gliclazida). Adicionalmente, as avaliações dos estudos visam o aprimoramento dos protocolos de estudos futuros para novas formulações destes fármacos e a menor exposição possível do voluntário, respeitando os referenciais básicos de bioética. Os parâmetros considerados para o desenvolvimento dos protocolos clínicos foram: número adequado de voluntários, sexo dos voluntários, tempos de coleta para caracterização do perfil farmacocinético, forma farmacêutica, intervalo entre as administrações, condição de administração (alimentação/jejum) e metodologia analítica a ser utilizada para o doseamento das amostras. Resultados: 1) Para citalopram, o coeficiente de variabilidade intra-sujeito para Cmax e ASClast foram14.09 e 8.38, respectivamente. 2) Para ramipril, o coeficiente de variabilidade intra-sujeito para Cmax e ASClast foram menor para o metabólito ativo, como esperado para em estudos de bioequivalência, confirmando que os fármacos na forma inalterada são mais discriminativos para estabelecer bioequivalência. 3) Para gliclazida, a média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Gliclazida/Diamicron (Irelanda) foram 588.68% (90% CI= 491.16, 705.58%) para ASClast e 1395.77% (90% CI= 1116.62, 1744.72%) para Cmax. A média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Gliclazide/Diamicron (Brasil) foram 249.16% (90% CI= 207.96, 298.54%) para ASClast, e 188.04% (90% CI= 151.72, 233.05%) para Cmax. A média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Diamicron(Brazil)/Diamicron (Irelanda) foram 236.26% (90% CI= 197.12, 283.17%) para ASClast e 225.21% (90% CI= 175.25, 289.42%) para Cmax. Conclusões: 1) As metodologias analíticas desenvolvidas para ramipril, citalopram e gliclazida foram adequadas para rotinas com grande quantidade de amostras para doseamento, como estudos farmacocinéticos ou de biodisponibilidade. 2) A formulação teste de citalopram é bioequivalente a formulação de referência para velocidade e extensão de absorção. Estudos futuros de citalopram podem ser realizados com menor número (14-16) de voluntários, baseado no baixo coeficiente de variabilidade intra-sujeito. 3) A formulação teste de ramipril também é bioequivalente à formulação de referência para velocidade e extensão de absorção. Estudos futuros de ramipril devem ser realizados pela quantificação do fármaco na sua forma inalterada e coletas de amostras até 10 horas após a administração. 4) Com relação ao estudo de gliclazida, as diferenças entre as formulações teste e referências não demonstram bioequivalência. Interessante, é o fato que as formulações de referência [Diamicron Brasil e Irlanda] não são bioequivalentes entre si, indicando diferenças significativas nas formulações de referência produzidas em países diferentes (neste caso particular, Irlanda e Brasil) Abstract: Bioavailability/bioequivalence studies began in Brazil in 1989 and the regulation of this sector began in 1999 with the promulgation of laws regulating generic medications. The regulations of this sector have been fostering a growth in the production quality of generic and similar medications, since the performance of Bioavailability studies aims, at the end, to prove the efficacy of these medicatons. This work aims at the planning and evaluation of bioavailability/bioequivalence studies, the development of analytical methods for quantifying samples of evaluated pharmaceuticals (citalopram, ramipril and gliclazide). Additionally, this evaluation aims to improve protocols for future studies for new formulations as well as to decrease volunteer exposure to a minimum, respecting basic bioethical principles. The parameters considered for developing the clinical protocols were: the adequate number of volunteers, volunteer gender, sampling times for characterizing the pharmacokinetic profile, pharmaceutical form, interval between administrations, administration conditions such as fasting and non fasting, and the analytical method used for determining sample dosage. Three bioequivalence studies (citalopram, ramipril, gliclazide) were used to demonstrate the parameters considered in developing the clinical protocols. Results: 1) For citalopram, the intra subject CV% for Cmax and AUClast were14.09 and 8.38, respectively. 2) For ramipril, the intra-subject variation (% CV) for both Cmax and AUCs ratios were lower for the active metabolite, as expected in bioequivalence studies, confirming that the parent compounds are more discriminative to establish bioequivalence. 3) For gliclazide, the geometric mean and 90% confidence intervals (CI) for the Gliclazide/Diamicron (Ireland) ratio were 588.68% (90% CI= 491.16, 705.58%) for AUClast and 1395.77% (90% CI= 1116.62, 1744.72%) for Cmax. The geometric mean and 90% confidence intervals (CI) for the Gliclazide/Diamicron (Brazil) ratio were 249.16% (90% CI= 207.96, 298.54%) for AUClast, and 188.04% (90% CI= 151.72, 233.05%) for Cmax. The geometric mean and 90% confidence intervals (CI) for the Diamicron(Brazil)/Diamicron (Ireland) ratio were 236.26% (90% CI= 197.12, 283.17%) for AUClast and 225.21% (90% CI= 175.25, 289.42%) for Cmax. Conclusion: 1) The analytical method developed for ramipril, citalopram and gliclazide were adequate for routines with large quantities of samples, such as pharmacokinetic or bioavailability studies. 2) The citalopram test formulation was bioequivalent to the reference formulation regarding the rate and extent of absorption. Future studies of citalopram can be performed with a lower number of volunteers (14-16), based on the low intra subject CV. 3) Test formulations of ramipril were also bioequivalent to the reference formulation regarding the rate and extent of absorption. Future studies of ramipril need to be performed to quantify the pharmaceutical in its unaltered form alone by collecting samples up until ten 10 hours after administration. 4) Gliclazide was not bioequivalent to its reference formulations. Interestingly, the reference formulations [Diamicron Brazil and Ireland] were not bioequivalent with each other, indicating significant differences in reference formulations produced in different countries Doutorado Clínica Médica Doutor em Clínica Médica

Generic drugs play an important role in healthcare systems as they represent an effective and more affordable alternative for the population. In Peru, a regulation of interchangeability of generic drugs (also called multisource drugs) was stablished to define the procedures and requirements for developing in vivo and in vitro therapeutic equivalence studies, following the gradual application approach and sanitary risk criteria. Compliance with the new regulation will allow greater access to effective, safe and quality generic drugs. Meanwhile, drugs continue to be marketed in the absence of therapeutic equivalence studies. Findings show that some drugs failed in in vivo and in vitro comparisons with the reference product. This regulation represents a great challenge for manufacturers and holders of sanitary registrations in order to demonstrate the interchangeability of their pharmaceutical products with the reference product. Los medicamentos genéricos desempeñan un papel importante en los sistemas de atención de salud, ya que representan una alternativa eficaz más asequible para la población. En el Perú, se estableció un reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos genéricos (también llamados multifuentes), que define los procedimientos y requisitos a seguir para desarrollar estudios de equivalencia terapéutica in vivo e in vitro, siguiendo el enfoque de aplicación gradual y el criterio de riesgo sanitario. El cumplimiento de este reglamento permitirá un mayor acceso a medicamentos genéricos eficaces, seguros y de calidad. Mientras tanto, se siguen comercializando genéricos en ausencia de estudios de equivalencia terapéutica. Los estudios demuestran que algunos medicamentos fallaron en las comparaciones in vivo e in vitro con el medicamento de referencia. Esta implementación representa un gran desafío para los laboratorios fabricantes y los titulares de registros sanitarios a fin de demostrar la intercambiabilidad de sus productos farmacéuticos con el medicamento de referencia.

Orientador: Gilberto de Nucci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Neste trabalho avaliamos a bioequivalência entre duas formulações de comprimidos de maleato de enalapril (Eupressin comprimidos, 10 mg, obtido do laboratório Biosintética versus Renitec comprimidos, 10 mg, obtido do laboratório Merck Sharp & Dhome, utilizado como formulação referência). Dezoito voluntários adultos sadios do sexo masculino receberam 20 mg de maleato de enalapril (2 comprimidos de 10 mg cada) e a bioequivalência entre ambas as formulações foi mensurada comparando a concentração no soro de enalaprilato e enalapril total (enalaprilato mais enalapril) em função do tempo. A atividade da enzima conversora de angiotensina (ECA) foi determinada no soro utilizando ensaio espectrofotométrico. Os seguintes parâmetr:os farmacocinéticos foram obtidos para cada formulação: Área sob a curva da concentração plasmática em funçã9 do tempo de O a 24 h (AUC[O-24]) , máxima concentração alcançada (Cmax) e o tempo no qual a mesma ocorreu (T max). Quando a concentração no soro de enalaprilato em função do tempo foi empregada para mensurar a bioequivalência, atnbas as formulações foram bioequivalentes quanto a extensão de absorção (AUC[O-24]), porém o mesmo não ocorreu para a velocidade de absorção (Cmax). Contudo, nenhuma diferença quanto a extensão ou taxa de absorção foi observada quando a concentração plasmática de enalapril total em função do tempo foi empregada para mensurar a bioequivalência. A curva da atividade da enzima conversora de angiotensina em função de tempo foi similar para ambas as formulações. Após 3 a 5 horas de administração do maleato de enalapril, observou-se uma inibição de 90% da atividade enzimática e esta inibição permaneceu em torno de 50% após 24h da administração. Neste mesmo tempo os níveis plasmáticos de enalaprilato e enalapril total foram cerca de 10 vezes menores do que o Cmax. Estes resultados mostram que o modelo farmacodinâmico trata-se de modelo inadequado para avaliar a bioequivalência de duas preparações comerciais de ma/eato de enalapril. Assim, o modelo farmacocinético, baseado na curva da concentração plasmática do enalapril total versus tempo é mais adequado. Outras pró-drogas devem ser analisadas individualmente Abstract: Two different normal-release enalapril maleate tablet formulations were evaluated with respect to heir relative bioavailability (Eupressin tablets, 10 mg, from Biosintética as the test formulation vs. Renitec tablets, 10 mg, frem Merck Sharp & Dhome, as the reference formulation). A single 20 mg oral dose was administered to eighteen healthy male adult volunteers and bioequivalence between both formlation was assessed by comparing both serum enalaprilat and total enalapril (enalaprilat plus enalapril maleate) concentration vs. time curves. Angiotensin converting enzyme (AGE) activity was also quantified in each serum sample. The following pharmacokinetic parameters were obtained for each formulation: area under the time-concentration curves from O to 24 h (AUG[O-24]) , maximum achieved concentration Cmax and the time at which they occurred (T max). When serum enalaprilat concentration vs. time curves were employel to assess bioequivalence, both formulations were bioequivalent for the extent but not for the rate of absorption. However, no differences for either the extent or the rate absorption were observed when total serum enalapril vs. time curves were analyzed. AGE activity vs. time curves were similar for both formulations and showed that AGE was inhibited by 90% at 3 - 5 h after enalapril administration and remained still inhibited by appreximately 50% 24 h after. At this time, circulating enalaprilat or total enalapril levels were more than ten-fold reduced with respec to Gmax. These results show that complete bioequivalence between both formulations can be concluded from total serum enalapril concentration data, and that serum AGE activity is not a suitable pharmacodynamic approach to assess bioequivalence Mestrado Farmacologia Mestre em Ciências

Orientador: Gilberto de Nucci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Objetivo: Avaliar a bioequivalência de uma formulação de ramipril 5 mg (formulação teste de ramipril dos laboratórios Biossintética Ltda. e a formulação de referência padrão Triatec@ da Aventis Pharma) em vinte e seis voluntários de ambos os sexos. Método: O estudo foi conduzido usando um estudo aberto, randomizado, cruzado de duas fases com um intervalo de washout de 2 semanas. As amostras de plasma foram obtidas sobre um período de 36 horas. As concentrações plasmáticas de ramipril e ramiprilato foram analisadas por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LC-MS-MS), com modo de ionização electrospray positivo usando o monitoramento de múltiplas reações (MRM). Das curvas de concentração plasmática versus o tempo para ramipril e ramiprilato, os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram obtidos: ASCo-36h ASCIast, ASC(}...infe Cmax. Resultados: O limite de quantificação foi 0.2 ng.mL-1 e 1.0 ng.mL-1 para ramipril e ramiprilato, respectivamente. A média geométrica e a respectivo intervalo de confiança de 90% para RamipriIJTriatec@ e Ramiprilatol Triatec@ foram respectivamente: 104.69".10 (90% IC= 93.210/0-117.59%) para Cmax" 102.49% (90% IC= 92.76%-113.24%) para ASClast" 102.97% (90% IC= 93.21%-113.74%) para ASCO-36h" 103.60% (90% IC= 93.56%-114.73%) para ASCinf;, 108.48% (90% IC= 98.86%-119.03%) para Cmax, 105.88% (90% IC= 101.55%-110.39%) para ASClast,105.81% (90% IC= 101.53%-110.27%) para ASCo.36h, 97.30% (90% IC= 90.17%-104.99%) para ASCinf. Conclusão: Desde que o IC de 90% para ASCtast, ASCO-36h, ASCO-inf e Cmax apresentou-se dentro do intervalo de 80-125% proposto pelo FDA (US), foi concluído que a formulação ramipril elaborada pelo laboratório Biosintética Ltda é bioequivalente para a formulação Triatec@ para taxa e velocidade de absorção Abstract: Objective: To assess the bioequivalence of one ramipril 5 mg tablet formulation (ramipril test formulation from Laboratórios Biosintética Ltda and Triatec$ from Aventis Pharma standard reference formulation) in 26 healthy volunteers ofboth sexes. Methods: The study was conducted using an open, randomized, two-period crossover design with a 2-week washout interval. Plasma samples were obtained over a 36 h period. Plasma ramipril and ramiprilat concentrations were analyzed by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry (LC-MS-MS) with positive ion electrospray ionization using multiple reaction monitoring (MRM). From the ramipril and ramiprilat plasma concentration vs time curves, the following pharmacokinetic parameters were obtained: ASCO-36h ASClast, ASCo-infand Cmax. Results: The limit of quantification was 0.2 ng.mL-1 and 1.0 ng.mL-1 for ramipril and ramiprilat, respectively. The geometric mean and respective 90% confidence interval (CI) RamipriVTriatec@ and Ramiprilat/ Triatec@ percent ratios were respectively: 104.69% (90% CI= 93.21%-117.59%) for Crnax,1O2.49% (90% CI= 92.76%-113.24%) for ASCIast,1O2.97% (90% CI= 93.21%-113.74%) for ASCo-36h,103.60% (90% CI= 93.56%-114.73%) for ASCnf)08.48% (9001Ó CI= 98.86%-119.03%) for Crnax,1O5.88% (90% CI= 101.55%-110.39%) for ASClast,105.81% (90% CI= 101.53%-110.27%) for ASCO-36h, 97.30% (9001Ó CI= 90.17%-104.99%) for ASCinf. Conclusion: Since the 90% CI for ASClast, ASCO-36h, ASCO-inf and Cmax ratios were within the 80-125% interval proposed by the US FDA, it was concluded that ramipril formulation elaborated by Laboratórios Biosintética Ltda is bioequivalent to Triatec@ formulation for both the rate and the extent of absorption Mestrado Clínica Médica Mestre em Clínica Médica

Orientador: Gilberto De Ducci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: As doenças cerebrovasculares, como o acidente vascular cerebral, representam uma das principais causas de morte no mundo. Portanto, a terapia antiplaquetária possui um papel decisivo como agente antiagregante, principalmente na prevenção de eventos secundários. Um dos medicamentos utilizados como agente antitrombótico disponível no mercado é o ácido acetilsalicílico com revestimento entérico. O objetivo deste trabalho foi avaliar a farmacocinética das formulações teste e referência do ácido acetilsalicílico com revestimento entérico em voluntários sadios em jejum e após alimentação utilizando a técnica de cromatografia líquida de alto eficiência acoplada à espectrometria de massas (LC-MS/MS) para a quantificação do metabólito ácido salicílico em plasma humano. O métodos foi desenvolvido, validado e aplicado ao estudo de bioequivalência, no qual as formulações (teste e referência) continham 81 mg de ácido acetilsalicílico. No preparo das amostras, foi realizada a extração líquido-líquido para injeção das amostras, cujo tempo de corrida cromatográfica foi de 3,6 min. O limite de quantificação foi de 50 ng/mL. Considerando que o valor da média geométrica da razão teste/referência individual estava contida no intervalo de confiança de 90 % para Cmax, ASC0-t último e a ASC0-inf, concluiu-se que a formulação teste Ecasil-81 mg é bioequivalente à nova formulação referência Ecasil81mg com novo revestimento em voluntários sadios em jejum e após alimentação Abstract: Cerebrovascular diseases, such as stroke, are one of the leading causes of death in the world. Therefore, antiplatelet therapy plays a decisive role as antiplatelet agent mainly in the prevention of secondary events. One of the medicines used as an antithrombotic agent available in the market is enteric coated acetylsalicylic acid. The aim of this work was to evaluate the pharmacokinetics of the test and reference formulations in fasting and fed healthy volunteers using the high efficiency liquid chromatography coupled to mass spectrometry for the quantification of the metabolite salicylic acid in human plasma. The method was developed, validated and applied to the bioequivalence study, in which the formulations (test and reference) contained 81 mg of acetylsalicylic acid. In the the sample preparation step, liquid-liquid extraction was used for the injection of the samples, with a running time of 3.6 min. The lower limit of quantification was 50 ng/mL. Since the geometric mean value of the individual test/reference ratio was contained in the 90 % confidence interval for Cmax, ASC0-last and ASC0-inf, it was concluded that the Ecasil-81mg test formulation is bioequivalent to the new reference formulation Ecasil-81mg with new coating in fasting and fed healthy volunteers Mestrado Farmacologia Mestre em Farmacologia CNPQ 159832/2015-2

Orientador: Gilberto de Nucci Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O cloridrato de propafenona é um fármaco antiarrítmico da classe 1C, que exerce efeito estabilizador de membrana na célula miocárdica. Possui propriedades bloqueadoras de canais de sódio nas fibras ventriculares e de Purkinje, além de leve ação betabloqueadora, cerca de 1/50 da potência do propranolol, e fraca atividade bloqueadora de canais de cálcio. É metabolizada primariamente no fígado pelo citocromo P-450 2D6, mas a ocorrência de hepatoxicidade é rara, sendo reportado na literatura científica até o ano de 2013, apenas 8 casos clínicos. O presente trabalho teve como objetivo comparar a biodisponibilidade de duas formulações pelo método de cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a espectrometria de massas em tandem (LC-MS/MS): formulação referência (Ritmonorm® ¿ propafenona comprimido 300 mg ¿ Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.) e formulação teste (propafenona comprimido 300 mg ¿ Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.), em voluntários sadios de ambos os sexos, selecionados fenotipicamente com base na atividade para a enzima CYP2D6. A debrisoquina 2.5 mg foi utilizada para a fenotipagem de voluntários, quantificando-se na urina as concentrações de 4-hidroxidebrisoquina, que corresponde à debrisoquina biotransformada primariamente pela CYP2D6, e debrisoquina excretada de forma inalterada, após 5 horas da administração do medicamento. Os metabolizadores extensivos para a debrisoquina foram selecionados para participar da avaliação de bioequivalência entre formulações de propafenona, princípio ativo este que também é primariamente metabolizado pela CYP2D6. Os resultados das etapas clínicas e analíticas mostraram que as duas formulações foram consideradas bioequivalentes para velocidade e extensão de absorção, além de serem seguras e bem toleradas. Dois métodos analíticos foram desenvolvidos e validados, com seletividade satisfatória e com tempos de corrida curtos Abstract: Propafenone hydrochloride is a 1C class of antiarrhythmic drug, which exerts a membrane stabilizing effect on the myocardial cell. It has sodium channel blocking properties in the ventricular and Purkinje fibers, as well as a weak beta blocker action, about 1/50 of the potency of propranolol, and a calcium channel blocker. Propafenone is metabolized primarily in the liver by cytochrome P-450 2D6, but occurrence of hepatotoxicity is rare with only 8 clinical cases reported in the scientific literature until 2013. The objective of the present study was to compare the bioavailability of two formulations by high performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry method: reference formulation (Ritmonorm® - propafenone tablet 300 mg - Abbott Laboratories do Brasil Ltda.) and test formulation (300 mg Biolab Sanus Pharmaceuticals Ltda.), in healthy volunteers of both sexes, phenotypically selected based on activity for CYP2D6 enzyme. Debrisoquine 2.5 mg was administered for phenotyping purpose by quantifying urine concentrations of 4hydroxydebisoquine, which corresponds to the biotransformed debrisoquine primarily by CYP2D6, and debrisoquine excreted unaltered, after 5 hours of administration of drug. Extensive metabolizers of debrisoquine were selected to participate in the bioequivalence study between propafenone formulations, which is also primarily metabolized by CYP2D6. The results of the clinical and analytical stages showed that the two formulations were considered bioequivalent for speed and extent of absorption, being also safe and well tolerated. Two analytical methods were developed and validated, with satisfactory selectivity and presenting short run times Doutorado Farmacologia Doutor em Farmacologia CAPES 01-P-3371/2017

Orientador: Ney Carter do Carmo Borges Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Na última década, a evolução dos aspectos técnicos da regulamentação brasileira na área de medicamentos, tendo como base princípios científicos, é inquestionável. A implantação das legislações contribuiu para o aprimoramento da fabricação e garantia de qualidade dos medicamentos no país, introduzindo conceitos tais como equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioequivalência. O teste de bioequivalência é fundamental para garantir que dois medicamentos que comprovaram a equivalência farmacêutica apresentará o mesmo desempenho no organismo em relação à biodisponibilidade, expressa em termos da quantidade absorvida do fármaco, a partir da forma farmacêutica ministrada, e da velocidade do processo de absorção. Os procedimentos analíticos descritos neste trabalho estão em conformidade com os requisitos do FDA e da ANVISA para a quantificação de drogas em estudos farmacocinéticos em humanos. Neste trabalho, descrevemos o primeiro método desenvolvido para a quantificação de clorpromazina em plasma humano utilizando Cromatografia Líquida de Ultra Eficiência (CLUE) acoplado a um espectrômetro de massa triplo quadrupolo em tandem e electrospray em modo positivo (CLUE-ES(+)-EM/EM). O analito e o padrão interno (IS) foram extraídos do plasma humano pela técnica líquido-líquido com éter dietílico/diclorometano (70/30, V/V). A cromatografia foi conduzida isocraticamente num Aquity UPLC BEH C18 1,7 mm (50 mm x 2,1 mm di) operando a 40°C. A fase móvel foi uma mistura de 65% de água + 1% de ácido fórmico e 35% de acetonitrilo a uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min. O limite de quantificação foi de 0,5ng/ml e uma curva de calibração linear 0,5-200ng/ml, mostrando precisão intra-ensaio de 2,4 a 5,8%, e precisão inter-ensaio foi de 3,6 a 9,9%. A exatidão intra-ensaio variou de 96,9 a 102,5%, enquanto a exatidão inter-ensaio variou de 94,1 a 100,3%. Este método de análise foi aplicado em um estudo de biodisponibilidade relativa, a fim de comparar uma formulação teste na dose de 100mg de clorpromazina contra uma formulação referência em 57 voluntários de ambos os sexos. Além disso, descrevemos o método analítico para quantificação de ondansetrona em plasma humano utilizando CLAE-EM/EM, associado ao menor tempo de análise cromatográfica descrita e baixo volume de plasma para extração do ativo. Amostras de plasma humano foram extraídas com éter metil-terc-butílico e analisadas por CLAE-ES-EM/EM. O limite de quantificação foi de 0,2ng/mL e o método foi linear no intervalo de 0,2-60ng/ml. A precisão intra-ensaio ficou entre 1,6 a 7,7%, enquanto que a precisão inter-ensaio variou de 2,1 a 5,1%. As exatidões intra-ensaio variaram de 97,5 a 108,2% e a exatidão inter-ensaio variaram de 97,3 a 107,0%. Este método analítico foi utilizado em um estudo de biodisponibilidade relativa de duas formulações farmacêuticas contendo 8 mg de ondansetrona cada em 25 voluntários saudáveis, usando, o delineamento cruzado em dois períodos. Finalmente, o método analítico para quantificação de imipramina utiliza CLUE-EM/EM, apresentando baixo limite de quantificação associado ao menor tempo de análise cromatográfica em comparação aos trabalhos descritos na literatura. A imipramina e o IS foram extraídos a partir de plasma humano utilizando éter dietílico/diclorometano (60/40, V/V) e analisadas por CLUE-ES+-EM/EM. A cromatografia foi realizada em modo isocrático em um CLUE BEH C18 1.7 Aquity One (100 mm x 2,1 mm di) operando a 40ºC. A fase móvel era composta de uma mistura de 65% de água, 1% de ácido fórmico e 35% de acetonitrilo bombeada a uma taxa de fluxo de 0,5mL/min. O limite de quantificação foi de 0,1ng/ml com linearidade no intervalo de 0,1 a 20ng/mL. O método mostrou precisão intra-ensaio de 0,8 a 5,8% e precisão inter-ensaio de 2,1 a 5,1%. As exatidões intra-ensaio variaram de 95,0 a 105,4%, enquanto a exatidão inter-ensaio variou de 98,2 a 108,2%. Este método de análise foi aplicada em um estudo de biodisponibilidade relativa entre uma formulação teste com 25mg de imipamine contra um comprimido da formulação referência em 35 voluntários de ambos os sexos. Este trabalho descreve três estudos de bioequivalência dos ativos clorpromazina, ondansetrona e imipramina, sendo cada um dos estudos com delineamento aberto, aleatorizado, cruzado de dois períodos. Uma vez que o IC de 90% para as razões de Cmax e ASC ficaram dentro do intervalo de 80-125% em todos os estudos, concluiu-se que as formulações em teste de clorpromazina, ondansetrona e imipramina são bioequivalentes às respectivas formulações de referência no que diz respeito tanto à taxa e extensão como de absorção Abstract: In the last decade, the evolution of the technical aspects of the Brazilian regulations in the area of medications, based on scientific principles, is unquestionable. The implementation of the specific laws and regulations have contributed to the improvement of manufacturing and quality assurance of medicines in the country, introducing concepts such as pharmaceutical equivalence, bioequivalence and bioavailability. Bioequivalence testing is critical to ensure that the two medications that have proved pharmaceutical equivalence will have the same bioavailability in the body, expressed in terms of the amount of absorbed drug and the speed of absorption using the dosage form provided. Analytical procedures described in this work are in accordance with the requirements of the FDA and ANVISA for the quantitation of drugs in pharmacokinetic studies in humans. Here we describe the first method for the quantitation of chlorpromazine in human plasma using an ultra performance liquid chromatography (UPLC) coupled to an electrospray tandem triple quadrupole mass spectrometer in positive mode (UPLC-ES(+)-MS/MS). The analyte and the internal standard (IS) were extracted from human plasma by a liquid-liquid extraction with diethyl ether/dichloromethane (70/30, v/v) and chromatography was performed isocratically on an Aquity UPLC BEH C18 1.7 ?m (50 mm x 2.1 mm i.d.) operating at 40°C. The mobile phase was a mixture of 65% water+1% formic acid and 35% of acetonitrile at a flow-rate of 0.5 mL/min. The lowest concentration quantified was 0.5ng/mL and a linear calibration curve over the range 0.5-200 ng/mL was obtained, showing intra-assay precisions from 2.4 to 5.8%, and inter-assay precisions from 3.6 to 9.9%. The intra-assay accuracies ranged from 96.9 to 102.5%, while the inter-assay accuracies ranged from 94.1 to 100.3%. This analytical method was applied in a relative bioavailability study in order to compare a test chlorpromazine 100 mg simple dose formulation versus a reference in 57 volunteers of both sexes. The analytical method for quantification of ondansetron in human plasma described here offers advantages over previously reported using HPLC-MS/MS, associated with shorter chromatographic analysis described and low plasma volume for extracting active. Human plasma samples were extracted by liquid-liquid extraction (LLE) using methyl tert-butyl ether and analyzed by LC-ESI-MS/MS. The limit of quantification was 0.2?ng/mL and the method was linear in the range 0.2-60?ng/mL. The intra-assay precisions ranged from 1.6 to 7.7%, while inter-assay precisions ranged from 2.1 to 5.1%. The intra-assay accuracies ranged from 97.5 to 108.2%, and the inter-assay accuracies ranged from 97.3 to 107.0%. The analytical method was applied to evaluate the relative bioavailability of two pharmaceutical formulations containing 8?mg of ondansetron each in 25 healthy volunteers using a randomized, two-period crossover design. In addition, the analytical method for the quantification of imipramine in human plasma described here offers advantages over previously reported using UPLC-MS/MS, HPLC-MS/MS and HPLC-MS, with low limit of quantification associated with shorter chromatographic analysis described in the literature. The analyte and the IS were extracted from human plasma by a liquid¿liquid extraction with diethyl ether/dichloromethane (60/40, V/V) and analyzed by UPLC¿ES+-MS/MS. Chromatography was performed isocratically on an UPLC BEH C18 1.7 Aquity One (100 mm ×2.1 mm i.d.) operating at 40ºC. The mobile phase was a mixture of 65% water + 1% formic acid and 35% of acetonitrile at a flow-rate of 0.5 mL/min. The lowest concentration quantified was 0.1ng/mL and a linear calibration curve over the range 0.1¿20ng/mL was obtained, showing intra-assay precisions from 0.8 to 5.8%, and inter-assay precisions from 2.1 to 5.1%. The intra-assay accuracies ranged from 95.0 to 105.4%, while the inter-assay accuracies ranged from 98.2 to 108.2%. This analytical method was applied in a relative bioavailability study in order to compare a test imipamine 25 mg simple dose formulation versus a reference tablet in 35 volunteers of both sexes. The study was conducted in an open randomized two-period crossover design and with a fourteen days washout period. Since the 90% CI for ASC and Cmax ratios were within the range of 80-125% for all studies, it was concluded that the test formulations of chlorpromazine, imipramine and ondansetron are bioequivalent to the respective reference formulations with respect to both rate and extent of absorption Doutorado Clínica Médica Doutor em Ciências

El objetivo del estudio fue determinar la equivalencia terapéutica evaluada mediante estudios in vitro de cuatro marcas de medicamentos conteniendo amoxicilina, doxiciclina y fluconazol adquiridos en establecimientos farmacéuticos de Lima Metropolitana y establecer su intercambiabilidad con un producto de referencia (PR). Se empleó un método validado de espectrofotometría ultravioleta visible para determinar el perfil de disolución. El factor de similitud (f2) se utilizó para establecer la equivalencia terapéutica, considerándose equivalentes si los valores de f2 se encontraban entre 50 y 100. Para doxiciclina los cuatro medicamentos fueron equivalentes in vitro al PR, para amoxicilina sólo dos medicamentos fueron equivalentes in vitro al PR y para fluconazol ninguno fue equivalente in vitro al PR. Se concluye que algunos medicamentos de amoxicilina y fluconazol que circulan en el mercado nacional no cumplen con la equivalencia terapéutica evaluada mediante estudios in vitro; es decir, no son intercambiables. The objective of the study was to determine the therapeutic equivalence evaluated through in vitro studies of four brands of drugs containing amoxicillin, doxycycline, and fluconazole purchased at pharmaceutical facilities in Metropolitan Lima, and to establish their interchangeability with a reference product (RP). A validated method of visible ultraviolet spectrophotometry was used to determine the dissolution profile. The similarity factor (f2) was used to establish the therapeutic equivalence, being considered equivalent if the values of f2 were between 50 and 100. For doxycycline, the four drugs were equivalent in vitro to the RP; for amoxicillin, only two drugs were equivalent in vitro to the RP; and for fluconazole, none was equivalent in vitro to the RP. It is concluded that some amoxicillin and fluconazole drugs circulating in the national market do not meet the therapeutic equivalence assessed by in vitro studies; in other words, they are not interchangeable.

Los establecimientos farmacéuticos, a través del tiempo, son los que prestan servicios a la población en sus necesidades sanitarias, permitiendo la solución de sus problemas de salud, por medio de la orientación adecuada ofrecida por un profesional de la salud calificado, como es el farmacéutico, de esta forma el usuario puede tomar la mejor decisión. En estos establecimientos de salud, una de las actividades más importantes desarrolladas por el profesional farmacéutico es la dispensación de medie.amentos y productos sanitarios, como servicio esencial en la práctica profesional diaria de cualquier farmacéutico comunitario. Mediante este servicio se garaotizó a la población, el acceso a medicamentos y productos sanitarios, asociado a la información necesaria para que los pacientes conozcan el correcto proceso de uso, así como se detecten y corrijan posibles problemas que pudieran aparecer derivados de suutilización.

El amplio desarrollo de los medicamentos genéricos, y la demostración de fallas en la biodisponibilidad a partir de la década de los 70 condujo a la introducción de requerimientos de Bioequivalencia en países del hemisferio norte,los que se han incorporado progresivamente en las regulaciones propuestas por la Organización Mundial de la Salud, la FDA y la EMEA, y luego entre la legislación de diferentes países a diferente velocidad.Dos medicamentos son terapéuticamente equivalentes si ellos son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas y después de la administración en la misma dosis molar, sus efectos, con respecto a eficacia y seguridad, serán esencialmente los mismos cuando sean admistrados a pacientes por la misma vía de administración bajo las condiciones especificadas en el inserto. La decisión de intercambiabilidad es una inferencia luego de la demostración de equivalencia terapéutica, que supone que un meditamento puede ser reemplazado por otro que contenga la misma dosis molar del meditamento en la misma forma farmacéutica y administrado en la misma vía e intervalo, esperándose que los efectos farmacodinámicos sean los mismos. En este trabajo se revisan los tipos de estudios utilizados para evaluar la equivalencia terapéutica, su requisitos principales así como los criterios de aceptabilidad y rechazo de los estudios. Se revisa la exigencia de estudios de equivalencia e intercambialidad señalados en la Ley de medicamentos peruana aprobada en 2009.

Orientador: Gilberto De Nucci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O objetivo foi o desenvolvimento de um método rápido, sensível e específico para quantificar clonazepam em plasma humano. Posteriormente esse método foi utilizado em um estudo de bioequivalência para comparar a biodisponibilidade entre duas formulações de clonazepam comprimidos de 2 mg em 40 voluntários saudáveis de ambos os sexos. Materiais e métodos: O estudo foi conduzido em dois períodos de confinamento dos voluntários, com 18 dias de intervalo entre o primeiro período e o segundo. Os plasmas dos voluntários, após a administração dos medicamentos, foram obtidos em diversos pontos de coleta dentro de um intervalo de 72 horas. As concentrações de clonazepam foram analisadas por cromatografia de fase reversa combinada e espectrometria de massas (LC-MS-MS) com eletrospray de ionização positiva usando o método de monitoramento de ion selecionado. Das curvas de concentração plasmática de Clonazepam vs tempo foram obtidos os seguintes parâmetros farmacocinéticos: Cmax e ASC0-72. Resultados: A média geométrica da relação Clonazepam/ Rivotril? 2 mg foi de 100.30% (90% CI=91.59-109.85%) para Cmax e 101.1% (90% CI=97.60-104.72%) para ASC0-72. Conclusão: Considerando que o CI de 90% (intervalo de confiança) para ambos Cmax e ASC0-72 obedeceram ao intervalo proposto pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) de 80-125%, foi concluído que Clonazepam 2 mg comprimido é bioequivalente ao Rivotril? 2 mg Abstract: The objective was a development of a rapid, sensitive and specific method for clonazepam quantification in human plasma. This method was used in a bioequivalence study to compare the bioavailability of two clonazepam tablet 2 mg formulations in 40 health volunteers of both sexes. Material and methods: The study was conducted in two-period crossover design and an 18 days washout period. The volunteers plasma samples were obtained, after dose, over several times until 72-hour interval. Clonazepam concentrations were analysed by combined reversed phase liquid chromatography and tandem mass spectrometry (LC-MS-MS) with positive ion electrospray ionisation using selected ion-monitoring method. From the Clonazepam plasma concentration vs time curves the following pharmacokinetic parameters were obtained: Cmax and ASClast. Results: Geometric mean of Clonazepam/ Rivotril? 2 mg individual percent ratio was 100.30% (90% CI=91.59-109.84%) for Cmax and 101.1% (90% CI=97.61-104.72%) for ASC0-72. Conclusion: Since the 90% CI (confidence interval) for both Cmax and ASClast were within the 80-125% interval proposed by the Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), it was concluded that Clonazepam 2 mg tablets was bioequivalent to Rivotril? 2 mg, according to both the rate and extent of absorption Mestrado Farmacologia Mestre em Farmacologia

Orientador: Gilberto De Nucci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O valproato de sódio possui indicações para tratamento de epilepsia, de episódios maníacos em Transtorno Bipolar, de profilaxia de migrânea. Mais recentemente, sua habilidade em inibir a enzima histona deacetilase, traz interesse para outras possíveis indicações da droga, como, por exemplo, câncer. Esse trabalho teve como objetivo avaliar, de forma comparativa, a farmacocinética após a administração oral de duas formulações de Valproato de Sódio (comprimidos contendo 500 mg) a 24 indivíduos sadios de ambos os sexos (12 homens e 12 mulheres). Todos os voluntários foram avaliados clinicamente e através de exames laboratoriais antes do início e ao final do estudo para confirmar higidez. O estudo foi realizado de forma cruzada e com intervalo de uma semana entre cada administração. Amostras de sangue foram coletadas após a administração de cada medicamento para determinação dos níveis plasmáticos. O método analítico foi desenvolvido e validado por Cromatografia Líquida acoplada a Espectrometria de Massas (LC-MS-MS), que se mostrou rápido, robusto e sensível. O limite de quantificação foi de 2.0 ng/mL e a linearidade foi obtida até 80.0 ng/mL. Os parâmetros farmacocinéticos foram comparados e os seguintes resultados obtidos para razão das médias T/R e intervalo de confiança (IC905) de Cmax, ASC (0-último) e ASC (0-'infinito'), respectivamente: 100.42-108.60, 94.66-101.69 e 92.96-100.60. Não foram relatados eventos adversos graves. A partir dos dados obtidos pudemos concluir que 1 - administração de valproato de sódio, de acordo com o protocolo, mostrou-se segura; 2 - O método analítico foi adequado para o desenho proposto; 3 - Os intervalos de confiança dos parâmetros farmacocinéticos encontram-se dentro dos limites estabelecidos pela ANVISA, podendo ser considerados bioequivalentes Abstract: Sodium valproate has indications for the treatment of epilepsy, manic episodes in Bipolar Disorder, and migraine prophylaxis. More recently, its ability to inhibit an enzyme histone deacetylase, brings interest to other possible indications of the drug, such as cancer. This study aimed to evaluate, in a comparative way, the pharmacokinetics after the oral administration of two formulations of Sodium Valproate (tablets containing 500 mg) to 24 healthy individuals of both gender (12 men and 12 women). All volunteers were evaluated clinically and through laboratory tests before the beginning and at the end of the study to confirm health. The study was carried out crosswise and with an interval of one week between each administration. Blood samples were collected after the administration of each drug to determine plasma levels. The analytical method was developed and validated by Liquid Chromatography coupled to Mass Spectrometry (LC-MS-MS), which proved to be fast, robust and sensitive. The limit of quantification was 2.0 ng / mL and linearity was obtained up to 80.0 ng / mL. The pharmacokinetic parameters were compared and the following results obtained for the ratio of the mean T / R and confidence interval (IC905) of Cmax, ASC (0-last) and ASC (0-?), respectively: 100.42-108.60, 94.66-101.69 and 92.96-100.60. No serious adverse events have been reported. From the data obtained we could conclude that 1 - administration of sodium valproate, according to the protocol, proved to be safe; 2 - The analytical method was adequate for the proposed design; 3 - The confidence intervals of the pharmacokinetic parameters are within the limits established by ANVISA, and can be considered bioequivalent Mestrado Farmacologia Mestre em Farmacologia CNPQ 130553/2018-2

Orientador: Ronilson Agnaldo Moreno Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O objetivo deste estudo foi avaliar a bioequivalência de Fenoximetilpenicilina comprimido (500.000 UI) da Aché Laboratórios S/A, Meracilina formulação teste e Pen-Ve-Oral®, produzido por Eurofarma Laboratórios Ltda., Brasil, em voluntários sadios de ambos os sexos. O estudo foi do tipo aberto, randomizado, cruzado, com 2 tratamentos, 2 seqüências, 2 períodos, com uma semana de intervalo entre as doses, nos quais os voluntários receberam em cada período a formulação teste e a formulação de referência. Uma única dose de cada formulação foi administrada a 26 voluntários sadios. A seqüência de tratamento foi determinada por uma lista de randomização gerada automaticamente pelo sistema SCPCM (Sistema de Controle de Pesquisas Cínicas de Medicamentos). As amostras de plasma foram coletadas num intervalo de 36 horas. As concentrações de Fenoximetilpenicilina foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a um detector UV-visível. A partir da curva da concentração de Fenoximetilpenicilina no plasma vs tempo foram obtidos os parâmetros farmacocinéticos: ASC0-t,, ASC0-inf, e Cmax. As médias geométricas da Meracilina e Pen-Ve-Oral® foram: 99.89% (90% CI = 94,62%; 105,46%) para ASC0-t 99.76 (90% CI = 94,09%; 105,78%) para ASC0-inf 101.11% (98.61% - 103.37% ) para Cmax,. Diante dos resultados encontrados de Cmax e ASC0-t e estando dentro do intervalo de confiança entre 80% e 125% proposto pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e pelo Food and Drug Administration (FDA), conclui-se que a Meracilina - comprimidos (500.000 UI) é bioequivalente ao Pen-Ve-Oral®, de acordo com sua taxa de extensão e biodisponibilidade Abstract: This study aimed to compare the bioequivalence between Phenoxymethylpenicillin tablets (500.000 UI), a test formulation Meracilina by Aché Laboratórios S/A, and the Pen-Ve-Oral® tablet formulation elaborated by Eurofarma Laboratórios Ltda., Brazil, in healthy human volunteers of both sexes. The study was carried out by using an open, randomized-crossover design, consisting of a two-period treatment, in which the volunteers received, in each period, the test formulation or the reference formulation, with a seven-day washout interval. A single dose of each formulation was administered to 26 healthy volunteers. The treatment sequence was determined by a randomization list, automatically produced by the Clinical Trial Medicine Control System. Plasma samples were obtained over a 36-hour period. Phenoxymethylpenicillin concentrations were analyzed by high pressure liquid chromatography and UV-visible detection (HPLC-UV). From the Phenoxymethylpenicillin plasma concentration vs. time curves, the following pharmacokinetic parameters were obtained: ASC0-t, ASC0-inf, and Cmax. The mean of Meracilina/Pen-Ve-Oral® 500.000 UI percent geometric mean was 99.89% for AUC0-t, 100.86% for AUC0-? and 101.11% for Cmax. The 90% confidence intervals were 94.62 - 105.46%, 95.22 - 106.83% and 98.61 - 103.87%, respectively. Considering the results of Cmax. and AUC0-t within the confidence interval between 80% and 125% proposed by the Brazilian National Agency for Sanitary Surveillance (Anvisa) and for the US Food and Drug Administration (FDA), it was concluded that Meracilina tablet (500.000UI) by Eurofarma Laboratórios Ltda. is bioequivalent to Pen-Ve-Oral® tablet for both rate and extent of bioavailability Mestrado Farmacologia Mestre em Farmacologia

Objetivo: Avaliar comparativamente o perfil farmacocinético do bromidrato de galantamina presente no medicamento teste (8 mg de bromidrato de galantamina em cápsula gelatinosa dura de liberação prolongada, Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.) e do medicamento de referência (8 mg de bromidrato de galantamina em cápsula gelatinosa dura de liberação prolongada, Janssen Ortho LLC). Métodos: Foram realizados dois estudos de bioequivalência, um em estado de jejum e outro pós-prandial. Ambos os estudos foram realizados em desenho cruzado, randomizado, aberto, dois períodos, com participantes de pesquisa saudáveis (n = 74 participantes idade: 18-50 anos) após administração de dose única dos medicamentos teste e referência. Para concluir pela equivalência farmacocinética entre os tratamentos, a razão das médias geométricas dos parâmetros farmacocinéticos deveria estar compreendida entre 80% e 125%, assim como o intervalo de confiança de 90%. Resultados: Os valores médios obtidos para os parâmetros farmacocinéticos Cmáx e ASC0-t, tanto para o estudo em jejum quanto para o estudo conduzido sob alimentação padronizada, estavam dentro da faixa determinada para conclusão de bioequivalência (Cmáx 106,65% - 120,14% para o estudo em jejum e 101,41% - 112,40% para o estudo pós-prandial e ASC0-t 91,96% - 99,23% no estudo em jejum e 93,88% - 101,31% no estudo alimentado). O poder do teste foi de 100% em todos os casos e os intervalos de confiança estão dentro dos limites de aceitação de bioequivalência. Conclusões: Considerando os resultados obtidos, foi possível observar que os medicamentos avaliados são bioequivalentes tanto em jejum quanto em condição pós-prandial e, portanto, intercambiáveis na prática médica.

Eventually, there are reports of inadequacies in relation to the quality of medicines, and there are still doubts regarding the quality and effectiveness of similar and generic medicines compared to reference medicines. Therefore, this study aimed to investigate in the literature, studies that deal with the quality of similar, generic and reference drugs sold in Brazil. To carry out the present study, a bibliographic survey was carried out in the Medline, Lilacs, Scielo and VHL databases, of articles published in the period from 2015 to 2020, in English and Portuguese that fit the inclusion and exclusion criteria, 10 were selected articles. In all studies, the authors unanimously concluded that most generic and similar drugs sold in Brazil have the same quality profile and can be safely inserted by patients. Therefore, this review demonstrates that generic drugs have the same therapeutic quality and efficacy as reference drugs. However, some authors have shown that similar drugs, despite undergoing quality tests to be released on the market, do not meet the criteria of quality and efficacy when compared to generic or reference drugs. Finalmente, hay informes de deficiencias en relación con la calidad de los medicamentos, y todavía hay dudas con respecto a la calidad y la eficacia de medicamentos similares y genéricos en comparación con los medicamentos de referencia. Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo investigar en la literatura estudios relacionados con la calidad de medicamentos similares, genéricos y de referencia vendidos en Brasil. Para llevar a cabo el presente estudio, se realizó una encuesta bibliográfica en las bases de datos Medline, Lilacs, Scielo y BVS, de artículos publicados en el período de 2015 a 2020, en inglés y portugués que se ajustaban a los criterios de inclusión y exclusión, se seleccionaron 10 artículos En todos los estudios, los autores concluyeron por unanimidad que la mayoría de los medicamentos genéricos y similares vendidos en Brasil tienen el mismo perfil de calidad y los pacientes pueden insertarlos de manera segura. Por lo tanto, esta revisión demuestra que los medicamentos genéricos tienen la misma calidad terapéutica y eficacia que los medicamentos de referencia. Sin embargo, algunos autores han demostrado que medicamentos similares, a pesar de someterse a pruebas de calidad para ser lanzados al mercado, no cumplen con los criterios de calidad y eficacia en comparación con los medicamentos genéricos o de referencia. Eventualmente existem relatos de inadequações em relação a qualidade de medicamentos, havendo ainda dúvidas em relação a qualidade e a eficácia de medicamentos similares e genéricos em comparação com medicamentos de referência. Diante disso, este estudo teve como objetivo investigar na literatura, estudos que tratem da qualidade de medicamentos similares, genérico e de referência vendidos no Brasil. Para realização do presente estudo foi realizado um levantamento bibliográfico nas bases de dados Medline, Lilacs, Scielo e BVS, de artigos publicados no período de 2015 a 2020, nos idiomas inglês e português que se adequassem aos critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados 10 artigos. Em todos os estudos, os autores concluem de forma unanime que a maioria dos medicamentos genéricos e similares vendidos no brasil, possuem o mesmo perfil de qualidade e podem ser intercalados de forma segura pelos pacientes. Portanto, esta revisão demonstra que os medicamentos genéricos possuem a mesma qualidade e eficácia terapêutica que os medicamentos de referência. Entretanto, alguns autores demonstraram que os medicamentos similares, apesar de passarem por testes de qualidade para serem liberados no mercado, não cumprem os critérios de qualidade e eficácia se comparados com medicamentos genéricos ou de referência.

RESUMO Objetivo criar uma versão consenso de roteiro de observação fonoaudiológica da expressividade. Método o processo foi dividido em três etapas sendo a primeira levantamento e classificação das variáveis encontradas nos instrumentos apresentados na literatura; e nas etapas 2 e 3, na direção de trabalho coletivo, juízes especialistas (grupo focal I e II) criaram e adequaram, junto com a pesquisadora, a versão consenso do roteiro de avaliação da expressividade. Resultados a lista inicial apresentada aos juízes continha 48 variáveis presentes na literatura, sendo 11 relacionados a aspectos emocionais e de interpretação, 20 à expressividade oral, três a aspectos relacionados à expressividade verbal e, finalmente, 14 à expressividade não verbal. Na etapa 2, a versão inicial do roteiro do grupo focal I resultou num documento com 28 parâmetros distribuídos em três grupos temáticos de avaliação: aspectos gerais de comunicação, com três parâmetros; aspectos relacionados à expressividade oral, com 16; e aspectos relacionados à expressividade corporal, com nove parâmetros. Na etapa 3, a versão consenso, após a adequação do grupo focal II, também foi finalizada com 28 parâmetros, distribuídos em dois eixos temáticos. Conclusão a versão consenso do Roteiro Fonoaudiológico de Observação da Expressividade foi finalizada com 28 parâmetros, distribuídos em dois eixos temáticos sendo: de impacto inicial da comunicação, com seis parâmetros; e expressividade, com 22. ABSTRACT Purpose To create a consensus version of a speech-language pathology (SLP) script to assess the expressiveness of voice professionals. Methods The process was divided into three stages: stage 1 included a survey of the literature and classification of the variables found in the instruments used; in steps 2 and 3, through teamwork, expert judges (focus groups I and II) created and adapted, along with the researcher, a consensus version of the expressiveness assessment script. Results The initial list presented to the judges contained 48 variables found in the literature: 11 related to emotional and interpretation aspects, 20 associated with oral expressiveness, three related to issues of verbal expressiveness, and 14 related to nonverbal expressiveness. In stage 2, the initial version of the script of the focus group I resulted in a document with 28 parameters, distributed in three thematic assessment groups: general aspects of communication, with three parameters; aspects related to oral expressiveness, with 16 parameters; aspects associated with body expressiveness, with nine parameters. In stage 3, after adequacy by focus group II, the consensus version also resulted in 28 parameters, distributed in two thematic groups. Conclusion The consensus version of the SLP expressiveness assessment script for voice professionals was finalized with 28 parameters, distributed in two thematic axes: initial impact of communication, with six parameters; expressiveness, with 22 parameters.

Purpose To create a consensus version of a speech-language pathology (SLP) script to assess the expressiveness of voice professionals. Methods The process was divided into three stages: stage 1 included a survey of the literature and classification of the variables found in the instruments used; in steps 2 and 3, through teamwork, expert judges (focus groups I and II) created and adapted, along with the researcher, a consensus version of the expressiveness assessment script. Results The initial list presented to the judges contained 48 variables found in the literature: 11 related to emotional and interpretation aspects, 20 associated with oral expressiveness, three related to issues of verbal expressiveness, and 14 related to nonverbal expressiveness. In stage 2, the initial version of the script of the focus group I resulted in a document with 28 parameters, distributed in three thematic assessment groups: general aspects of communication, with three parameters; aspects related to oral expressiveness, with 16 parameters; aspects associated with body expressiveness, with nine parameters. In stage 3, after adequacy by focus group II, the consensus version also resulted in 28 parameters, distributed in two thematic groups. Conclusion The consensus version of the SLP expressiveness assessment script for voice professionals was finalized with 28 parameters, distributed in two thematic axes: initial impact of communication, with six parameters; expressiveness, with 22 parameters.

RESUMEN El siguiente trabajo tiene como objetivos clasificar los ingredientes farmacéuticos activos (IFAs) de los sólidos orales de liberación inmediata del Cuadro Básico de Medicamentos de Cuba (CBM) que son producidos nacionalmente, según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB), y proponer aquellos que podrían demostrar su intercambiabilidad terapéutica a través de ensayos de disolución in vitro. Para ello se utilizó el listado de medicamentos del CBM de Cuba del 2019 y se realiza una clasificación biofarmacéutica provisional consenso, a partir de diferentes clasificaciones biofarmacéuticas publicadas y de una extensiva revisión de la literatura. Se identificó que aproximadamente el 48% de los IFAs del CBM presentan polimorfismo y que el 12,3% de las formas sólidas orales del CBM de Cuba tienen un estrecho margen terapéutico, por lo que no pueden ser bioexonerados mediante estudios de bioequivalencia in vitro basados en el SCB. Se constató que un 50,8% de los IFAs de formas sólidas orales de liberación inmediata del CBM de Cuba han sido clasificados según el SCB por la OMS. La aplicación conjunta de diversas metodologías de clasificación biofarmacéutica permitió clasificar provisionalmente todos los IFAs de las formas sólidas orales del CBM, demostrando que el 66,1% pertenece a las clases I, III y I/III del SCB, por lo que podrían ser bioexonerados de ensayos de bioequivalencia in vivo en humanos.

Since the enforcement of Generics Act (1999), three types of pharmaceutically equivalent products are marketed in Brazil: innovative reference (REF), “similar” (S) and generic (G) drugs. The S (brand name) and G (generic name) borrow from REF (brand name) clinical data on safety and efficacy and dosage regimen. G (but not S) is bioequivalent to and interchangeable with REF. Starting in 2003, Brazilian Sanitary Surveillance Agency (Anvisa) has required data on relative bioavailability tests (with REF) to approve (or renew registration of) S drugs. In 2014, Anvisa extended interchangeability notion to similar drugs with a “comparable” bioavailability, i.e., an “equivalent” similar drug (EQ). Drugs for chronic diseases and “critical dose medicines” are listed among the EQ drugs approved. Interchangeability of nonbioequivalent medicines raises deep concerns regarding therapeutic failures and adverse events. Concerns are even more worrisome if patients switch from one drug to another during an ongoing treatment for illnesses such as epilepsy, congestive heart failure, hypertension, diabetes and/or substitutable drugs have a narrow therapeutic index. Resumo A partir da vigência da lei dos genéricos (1999), três tipos de produtos farmaceuticamente equivalentes são comercializados no Brasil: o medicamento inovador de refência (REF), o produto “similar” (S), e o genérico (G). O similar (nome de fantasia) e o genérico (nome genérico) tomam de empréstimo do REF (nome de fantasia) os dados clínicos de segurança e eficácia e a posologia. G (mas não S) é bioequivalente ao, e intercambiável com REF. Desde 2003, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) exige dados de testes de biodisponibilidade relativa para registrar (ou renovar o registro de) medicamentos S. Em 2014, a Anvisa estendeu o conceito de intercambialidade aos medicamentos similares com biodisponibilidade “comparável”, i.e., um medicamento similar “equivalente” (EQ). Medicamentos para doenças crônicas e “fármacos de dose crítica” estão listados entre os produtos EQ aprovados. A intercambialidade de medicamentos não-bioequivalentes suscita grande preocupação quanto a falhas terapêuticas e eventos adversos. Os receios são ainda maiores se os pacientes trocam um medicamento por outro durante o tratamento de doenças como epilepsia, insuficiência cardíaca, hipertensão, diabetes e/ou os produtos farmacêuticos substituídos tem um índice terapêutico estreito.

After the publication of RDC nº133 and nº134 by the National Agency of Sanitary Vigilance in 2003 which determined the obligation to carry out studies of relative bioavailability for similar, it was possible to guarantee the safe and effective interchangeability between such medicines and the reference ones, equating the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of both. The present study aimed to compare the relative bioavailability/ bioequivalence between two formulations of Lansoprazole 30 mg as a hard gelatin capsule in 60 healthy volunteers of both sexes, with a mean age of 24.4 (± 2.45) years. An open, randomized, cross-over study was carried out with two periods in which the volunteers received in each period one capsule of the test drug (T) or the reference medicine (R) followed by blood sampling at regular intervals if the washout of 7 days between one period and another. The determination of the drug in the blood plasma was performed by HPLC-MS/ MS. The statistical step was performed using the Phoenix WinNonlin Professional Network Edition 7.0 software to calculate the 90% confidence interval (IC90) constructed for the ratio of the geometric means of the parameters Cmax, ASC0-t, ASC0-inf which should be within the range of 80-125%. The values obtained for the parameter Cmax, 1094.29 ng/mL (R) and 1176.70 ng/mL (T), ASC0-t, 4081.28 ng.h/mL (R) and 4120.02 ng.h /mL (T) and ASC0-inf, 4208.88 ng.h/mL (R) and 4254.92 ng.h/mL (T) were consistent with previous studies. For the Cmax parameter IC90 was obtained from 100.43% -115.3%, ASC0-t obtained IC90 of 97.64% -104.36% and ASC0-inf, IC90 of 97.29% - 105.04%, considering the test formulation x reference respectively. By analyzing the results of IC90 for Cmax, ASC0-t, ASC0-inf it can be inferred that the test formulation is bioequivalent to the reference formulation for speed and extent of absorption. Após a publicação da RDC nº133 e nº134 pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária, em 2003, que determinavam a obrigatoriedade de realização de estudos de biodisponibilidade relativa para similares, foi possível garantir a intercambialidade segura e eficaz entre tais medicamentos e os de referência, equiparando o perfil farmacocinético e farmacodinâmico de ambos. O presente estudo objetivou avaliar comparativamente a biodisponibilidade relativa/bioequivalência entre duas formulações de Lansoprazol 30 mg sob a forma de cápsula gelatinosa dura em 60 voluntários sadios, de ambos os sexos, com idade média de 24,4 (±2,45) anos. Foi realizado um estudo aberto, aleatorizado, cruzado, com dois períodos em que os voluntários receberam, em cada período, uma cápsula do medicamento teste (T) ou do medicamento referência (R), seguido por coletas de sangue em intervalos regulares, respeitando-se o washout de 7 dias entre um período e outro. A determinação do fármaco no plasma sanguíneo foi realizada por HPLC-MS/MS. A etapa estatística ocorreu com o auxilio do software Phoenix WinNonlin Professional Network Edition 7.0 para o cálculo do intervalo de confiança de 90% (IC90) construído para a razão das médias geométricas dos parâmetros Cmax, ASC0-t, ASC0-inf , que deveriam estar dentro do intervalo de 80-125%. Os valores obtidos para o parâmetro Cmax, 1094,29 ng/mL (R) e 1176,70 ng/mL (T), ASC0-t, 4081,28 ng . h/mL (R) e 4120,02 ng . h/mL (T) e ASC0-inf , 4208,88 ng . h/mL (R) e 4254,92 ng . h/mL (T) foram condizentes com estudos anteriormente realizados. Para o parâmetro Cmax obteve-se o IC90 de 100,43%-115,3%, ASC0-t obteve-se a IC90 de 97,64%-104,36% e ASC0-inf, IC90 de 97,29%-105,04%, considerando-se a formulação teste x referência, respectivamente. Ao analisar os resultados dos IC90 para Cmáx, ASC0-t, ASC0-inf pode-se inferir que a formulação teste é bioequivalente à formulação referência, para velocidade e extensão de absorção.

En el presente trabajo se evalúo la posible intercambiabilidad (equivalencia terapéutica) entre el producto de referencia Akineton y dos formulaciones multifuente (denominados como M y A), comercializadas en el Perú, de tabletas de clorhidrato de biperideno 2 mg de liberación inmediata, mediante un estudio equivalencia in vitro, evaluando sus perfiles de disolución a tres diferentes (ácido clorhídrico pH 1.2, acetato de sodio pH 4.5 y fosfato de potasio pH 6.8). El Clorhidrato de Biperideno corresponde al grupo I (BCS). Los lotes seleccionados cumplieron las especificaciones de control de calidad, según la USP 40. Los perfiles de disolución obtenidos en los tres medios fueron evaluados mediante los métodos estadísticos del modelo independiente (factor de similitud F2 y el factor de diferencia F1) y el modelo dependiente (compara las Kd bajo el modelo matemático del perfil del producto de referencia), como recomienda FDA. Los factores de similitud F2, entre el producto de referencia y la formulación del producto M fueron 23.93, 27.16 y 31.21 y producto A fueron 21.89, 23.72 y 29.79 en los tres medios de disolución a los pH de 1,2 ; 4,5 y 6.8 respectivamente (menores de a 50%) y para F1, factor de diferencia para M fue 35.48, 25.6, 30.49 y A fue 39.70, 28.63, 34.86 (mayores a 15). Se determinó que el perfil de disolución del producto de referencia I, se ajusta mejor al modelo matemático de “Raíz cúbica” en los tres medios de disolución. La Eficiencia de disolución y la velocidad de disolución fue mayor en los productos multifuente M y A en comparación al producto de Referencia en los tres pH evaluados. Se concluye que los productos multifuentes de origen nacional no son equivalentes terapéuticos en el ensayo de equivalencia in-vitro en ninguno de los tres medios de disolución bajo los dos modelos estadísticos.

Therapeutic Equivalence is the terminology applied for proving the efficacy and safety of generic and brand generic medicines, developed for having the same therapeutic purpose of the reference listed medicines. Whilst the latter ones go through the complete development program (pre-clinical assays, phase I, II, III and IV clinical trials) the first ones can be registered by performing comparability assays. The therapeutic equivalence proof generally is based on pharmaceutical equivalence and relative bioavailability / bioequivalence studies and these studies are guided by specific legislation. However, for more complex pharmaceutical dosage forms, among those the liposomes, additional requirements should be verified for ensuring the efficacy and safety of the medicines that use this form of release. In order to supress the regulatory gaps that are in place for the comparability of liposomal medicines a comparability guidance has been written and establishes the in vitro and in vivo assays that should be performed for proving the therapeutic equivalence of these products. For doing so the guidance from the American (FDA) and European (EMA) agencies were studied. Additionally the characterization assays that could indicate the product stability in vivo were also studied, in order to minimize the risks that arise from the medication dosing, when administered to the trial´s subjects that will be included in the comparability studies defined in the guidance Among the characterization assays included in the guidance there are the particle size distribution, the determination of the superficial charge and the temperature of the transition phase. For the determination of the bioequivalence the confidence interval should be built for the free portion of the active ingredient, the encapsulated portion and also the total amount of the pharmaceutical active ingredient (free + encapsulated portion). We conclude that this guide will assist Anvisa in the elaboration of regulatory norms for the comparability of liposomal drugs. A Equivalência Terapêutica é o termo regulatório aplicado à comprovação de eficácia e segurança dos medicamentos genéricos e similares, desenvolvidos com a mesma finalidade terapêutica dos medicamentos de referência. Enquanto estes últimos passam por todo o programa de desenvolvimento (ensaios pré-clínicos, estudos clínicos fase I, II, III e IV) os primeiros conseguem ser registrados realizando ensaios de comparabilidade. A comprovação da equivalência terapêutica geralmente se dá por meio de estudos de equivalência farmacêutica e biodisponibilidade relativa / bioequivalência e tais estudos são orientados por legislações específicas. Contudo, para formas farmacêuticas mais complexas, dentre elas os lipossomas, requisitos adicionais devem ser verificados para garantir a eficácia e segurança dos medicamentos que se utilizam desse sistema de liberação. A fim de suprimir as lacunas regulatórias que hoje existem para a comparabilidade de medicamentos lipossomais foi elaborado um guia de comparabilidade que estabelece os ensaios in vitro e in vivo que devem ser realizados para a comprovação da equivalência terapêutica desses produtos. Para tanto, foram estudados os guias já disponíveis nas agências reguladoras americana (FDA) e europeia (EMA). Adicionalmente foram estudados os ensaios de caracterização que poderiam já indicar a estabilidade do produto in vivo, para minimizar os riscos advindos da administração dos medicamentos aos participantes de pesquisa que serão incluídos nos estudos de comparabilidade definidos. Entre os ensaios de caracterização previstos no guia constam a distribuição do tamanho de partícula, a determinação da carga superficial e a temperatura de transição de fase. Para a determinação da bioequivalência deve ser construído o intervalo de confiança a partir da porção livre do fármaco, a porção encapsulada e o fármaco total (porção livre + porção encapsulada). Concluímos que o guia ora elaborado auxiliará a Anvisa na elaboração de normas regulatórias para a comparabilidade de medicamentos lipossomais.

Since 1999, the National generic policy has brought great benefit to the population because of increased competition and hence, decreased average price of drugs. Considering the entire legal framework of non-innovator drugs set out in the guidelines of international regulatory agencies and the fragility of narrow therapeutic index drugs regarding their potential for ineffectiveness or adverse events, it’s of the utmost importance that Brazil revise the guidelines on the requirements for registration of generic and similar drugs of this category. Thus, the general objective of this work was to propose the limits alteration of relative bioavailability / bioequivalence studies of these drugs, following the limits already established by other regulatory agencies. To do this, a survey of the criteria adopted by the FDA, EMA, NIHS (Japan), Health Canada and WHO was carried out, and it was also evaluated which drugs are considered of narrow therapeutic index. As a result of this study, it was proposed narrowing the limits of bioequivalence of drugs with narrow therapeutic index to 90.00 to 111.11%. The drugs valproic acid, carbamazepine, cyclosporine, digoxin, phenytoin, lithium, sirolimus, tacrolimus, theophylline and warfarin were chosen as a narrow therapeutic index drug. After analyzing the scaled bioequivalence technique followed by the FDA, it was decided not to use this model. It was proposed to change the mandatory limits for the AUC parameter of the chosen drugs, and change the limits for Cmax for the drugs cyclosporine, digoxin, phenytoin and lithium carbonate. It was suggested that these changes be included in the revision of the legislation dealing with the relative bioavailability / bioequivalence tests. A política nacional de genéricos, iniciada em 1999, trouxe grande benefício à população ao aumentar a concorrência e consequentemente, uma queda no preço médio de medicamentos. Considerando todo o arcabouço legal de medicamentos não inovadores disposto nos guias de agências reguladoras internacionais, e a fragilidade dos medicamentos de índice terapêutico estreito com relação ao seu potencial de ineficácia ou eventos adversos, é de extrema importância que o Brasil revise os guias sobre os requisitos necessários para registro de medicamentos genéricos e similares desta categoria. Dessa forma, o objetivo geral desse trabalho foi propor a alteração dos limites de estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência desses medicamentos, seguindo os limites já estabelecidos por outras agências reguladoras. Para isso, um levantamento dos critérios adotados pelo FDA, EMA, NIHS (Japão), Health Canada e OMS foi realizado, avaliando-se também quais fármacos são considerados de índice terapêutico estreito. Como resultado deste estudo, foi proposto o estreitamento dos limites de bioequivalência de medicamentos de índice terapêutico estreito para 90,00 a 111,11%. Foram escolhidos os fármacos ácidos valpróico, carbamazepina, ciclosporina, digoxina, fenitoína, lítio, sirolimo, tacrolimo, teofilina e varfarina como de índice terapêutico estreito. Após análise da técnica de escalonamento dos limites de bioequivalência seguido pelo FDA, decidiu-se pela não utilização desse modelo. Foi proposto a alteração dos limites obrigatória para o parâmetro ASC dos fármacos escolhidos, e alteração dos limites para Cmax para os fármacos ciclosporina, digoxina, fenitoína e carbonato de lítio. Sugeriu-se que essas alterações sejam inseridas na revisão da normativa que trata sobre as provas de biodisponibilidade relativa / bioequivalência.

De acordo com a Agência Europeia de Medicamentos, EMA, um biossimilar é aquele que é obtido pela biotecnologia contendo uma versão da substância ativa da medicina biológica original previamente autorizada no Espaço Económico Europeu. A semelhança entre o medicamento de referência e biossimilar em termos de qualidade, atividade biológica, segurança e eficácia deve ser estabelecida de acordo com critérios de comparabilidade abrangentes.

Fungal infections, especially systemic, are progressively increasing in Brazil. Paracoccidioidomycosis, an example of systemic fungal disease, has presented between 1 and 3 cases per 100,000 inhabitants in endemic areas. Its main therapeutic regimen is the use of itraconazole associated with antibiotics. However, due to a shortage of effective antifungal drugs on the market and the high cost of available medicines, access to medicines is not viable for the poor. With a view to promoting health, RDC 134/2003 was approved, which requires that bioequivalence tests be carried out between similar medicines and their respective reference in order to ensure the efficacy and safety of the like. The objectives of this study were: to evaluate comparatively the bioavailability of two pharmaceutical formulations of itraconazole in order to determine its bioequivalence; draw a profile between the anthropometric parameters and investigate comparatively factors that may influence the bioavailability of itraconazole in the formulations evaluated. The study was carried out with 59 healthy male volunteers and consisted of an open, randomized, cross-over study with 2 treatments, 2 periods (two sequences) with a minimum interval of seven days between hospitalizations. Blood samples were collected at regular intervals to construct the plasma concentration versus time curves. Itraconazole concentrations were analyzed by High Efficiency Liquid Chromatography coupled to Mass Spectrometry (LC-MS / MS). The geometric mean Itraconazole test / Itraconazole reference and the 90% confidence interval (CI) for Cmax and ASC0-last were 82.79% (76.27-89.88%) and 59.73% (54.40-65 , 60%). Considering that the formulations studied were not within the ratio between C max and ASC0-last between 80% and 125%, and considering a 90% confidence interval, as proposed by the Food and Drug Administration and National Surveillance Agency It is concluded that the two formulations of itraconazole did not present similar bioavailabilities both in rate and extent of absorption and therefore are not bioequivalent. Infecções fúngicas, especialmente sistêmicas, estão aumentando progressivamente no Brasil. A paracoccidioidomicose, um exemplo de doença fúngica sistêmica, tem apresentado entre 1 a 3 casos por 100 mil habitantes em áreas endêmicas.Seu principal esquema terapêutico é o uso de itraconazol associado a antibióticos. No entanto, devido a escassez de medicamentos antifúngicos similares eficazes no mercado e ao alto custo dos medicamentos disponíveis, o acesso medicamentoso torna-se inviável por parte da população carente. Visando a promoção da saúde, foi aprovada a RDC 134/2003 que exige a realização de testes de bioequivalência entre medicamentos similares e seu respectivo referência a fim de assegurar a eficácia e segurança dos similares. Os objetivos deste trabalho foram: avaliar comparativamente a biodisponibilidade de duas apresentações farmacêuticas de itraconazol a fim de determinar sua bioequivalência; traçar um perfil entre os parâmetros antropométricos e investigar comparativamente fatores que possam influenciar na biodisponibilidade do itraconazol nas formulações avaliadas. A pesquisa foi realizada com 59 voluntários sadios do sexo masculino e consistiu de um estudo aberto, randomizado, cruzado, com 2 tratamentos, 2 períodos (duas sequências) com intervalo mínimo de sete dias entre os internamentos. Amostras de sangue foram coletadas em intervalos regulares para construção das curvas de concentração plasmática versus tempo. As concentrações de itraconazol foram analisadas por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência acoplada à Espectrometria de Massa (LC-MS/MS). A média geométrica do Itraconazol teste/ Itraconazol referência e o intervalo de confiança (IC) de 90% para Cmax e ASC0-túltimo foram 82,79% (76.27-89,88%) e 59,73% (54,40-65,60%). Considerando que as formulações estudadas não apresentaram-se dentro da razão entre as médias de Cmax e ASC0-túltimo entre 80% e 125%, e considerando um intervalo de confiança de 90%, como proposto pelo Food and Drug Administration e Agência Nacional de Vigilância Sanitária, conclui-se que as duas formulações de itraconazol não apresentaram biodisponibilidades semelhantes tanto na taxa quanto na extensão de absorção e, portanto, não são bioequivalentes.

Generic drug substitution may constitute a core instrument of countries’ National Pharmaceutical Policies, a way to reduce the price of drugs while expanding access to health care. Despite the potential importance of policy in this area and observed differences in national practices, scholars embarking on comparative analysis lack a roadmap of which dimensions of generic drug policy to assess and compare. We consider countries’ rules and regulations across four dimensions: (1) the demonstration of therapeutic equivalence, (2) pharmaceutical packaging and labelling, (3) drug prescription, and (4) drug substitution. We maintain that to be able to understand and compare national approaches toward generic drug promotion, it is crucial to carefully distinguish among these four dimensions. Furthermore, we suggest that analysis must also consider how the diverse interests of actors in public and private sectors shape the design and implementation of generic drugs policies. To illustrate both the dimensions of policy and the conflicts around generics policies, we focus on the case of Brazil.

Objective: To assess the bioavailability of a formulation of metformin hydrochloride 850 mg coated tablets as test, compared to a reference product with the same dosage form, in healthy volunteers of both genders. Method: This clinical trial was designed as randomised, comparative, single-dose, open-label, two-period, two-sequence, crossover study under fasting conditions. 28 healthy volunteers (fourteen men and fourteen women) took part in the study. The 850 mg coated tablets formulations were administered in a single dose orally. Blood samples were obtained prior to dosing and at 30 min, 1, 1:20; 1:40, 2, 2:20, 2:40; 3, 3:20, 3:40 4, 4:30, 5, 6, 8, 12, 16, 24 and 36 hours after drug administration with an one week washout period. Plasmatic concentrations of metformin were measured by specific and validated analytical methods based on high-performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry (HPLC/MS). The pharmacokinetics parameter AUC0-36h, AUC0-∞ and Cmax were tested for bioequivalence after log transformation of data and ratios of Tmax were evaluated non parametrically. Findings: Data from this study showed that the test and the reference formulation presented similar results, within the acceptance range (80-125%) for AUC0-∞ (area under curve) and Cmax (maximum serum concentration of the drug) parameters, satisfying the bioequivalence criteria of the Brazilian Health Surveillance Agency and FDA. Conclusion: These results indicate that the two formulations of metformin hydrochloride 850 mg coated tablets are bioequivalent, thus, it will be possible to ensure interchangeability between them, which can generate market competition and better access to this treatment.

Orientador: Gilberto De Nucci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A hipertensão arterial sistêmica é um importante fator de risco para as doenças cerebrovasculares. Portanto, um controle adequado da pressão arterial é de enorme importância. Um dos medicamentos anti-hipertensivos disponíveis no mercado em formulações de dose fixa em um único comprimido é a combinação de nebivolol e hidroclorotiazida. O objetivo deste estudo foi comparar e avaliar a farmacocinética das formulações em Estudo através da cromatografia líquida de alto desempenho acoplada à espectrometria de massa em tandem, para quantificar simultaneamente nebivolol e hidroclorotiazida em plasma humano. Os métodos desenvolvidos foram aplicados em um estudo de bioequivalência, os ensaios envolveram como teste as formulações em dose fixa Nebilet Hct (nebivolol 5 mg + hidroclorotiazida 12,5 mg comprimido e nebivolol 5 mg + hidroclorotiazida 25 mg comprimido, fabricado por Menarini). As formulações de referência foram Nebilet® (nebivolol 5 mg comprimido, fabricado pela Menarini) e Clorana® (hidroclorotiazida 25 mg comprimido, fabricado pela Sanofi). Para ambos os analitos, foi utilizada a extração líquido-líquido para a preparação das amostras, o tempo de corrida cromatográfica foi de 3,5 min. Os limites de quantificação foram validados 0,02 ng / mL para o nebivolol e 1 ng / mL para a hidroclorotiazida. Uma vez que o Intervalo de Confiança de 90% para Cmax, ASC0-túltimo e a ASC0-inf da razão teste/referência individuais estavam dentro do intervalo indicativo de bioequivalência que é de 80 - 125%, concluiu-se que Nebilet Hct é bioequivalente ao Nebilet® e a Clorana® Abstract: Systemic arterial hypertension is a major risk factor for cerebrovascular disease. Therefore, an adequate control of blood pressure is of enormous importance. One of the many fixed-dose single-pill antihypertensive formulations available on the market is the combination of nebivolol and hydrochlorothiazide. The objective of this study was to compare and evaluate the pharmacokinetics of formulations in study by high performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry methods to simultaneously quantify nebivolol and hydrochlorothiazide in human plasma. The developed methods were employed in a bioequivalence study, the assay involving a nebivolol fixed-dose single-pill formulation based on healthy Brazilian volunteers. Nebilet Hct (nebivolol 5 mg + hydrochlorothiazide 12.5 mg tablet, and nebivolol 5 mg + hydrochlorothiazide 25 mg, manufactured by Menarini), was the tests formulations. The reference formulations were Nebilet¿ (nebivolol 5 mg tablet, manufactured by Menarini) and Clorana¿ (hydrochlorothiazide 25 mg tablet, manufactured by Sanofi). For both analytes, liquidliquid extraction was employed for sample preparation and the chromatographic run time was 3.5 min. The limits of quantification validated were 0.02 ng/mL for nebivolol and 1 ng/mL for hydrochlorothiazide. Since the 90% CI for Cmax, AUC0-last and AUC0-inf individual test / reference ratios were within the 80 ¿ 125% interval indicative of bioequivalence, it was concluded that Nebilet Hct is bioequivalent to Nebilet¿ and Clorana¿ Mestrado Farmacologia Mestre em Farmacologia

Objetivo: Evaluar el impacto de un programa de intercambio terapéutico a omeprazol de los inhibidores de la bomba de protones (IBP). Método: Ensayo comunitario que compara el impacto de un programa de intercambio terapéutico en los equipos de atención primaria de una comarca respecto a la no aplicación en una comarca control. Se incluyó a los pacientes con prescripción de un IBP entre mayo de 2008 y junio de 2009. La intervención consistió en sesiones educativas y facilitar a cada médico (n=68) los pacientes con un IBP que pudiera cambiarse a omeprazol. Se obtuvo información de la historia clínica (IBP prescrito, equipo de atención primaria) y de la aplicación de farmacia (coste de la dosis diaria definida de los IBP). A partir del riesgo relativo (RR) se comparó el porcentaje de intercambio terapéutico en cada comarca antes y después de la intervención. También se calculó el porcentaje de omeprazol al final de cada periodo de estudio y los cambios en los costes en IBP. Resultados: Hubo más intercambios terapéuticos en el grupo de intervención (RR: 4,2; intervalo de confianza del 95% [IC95%]:3,1-5,8) respecto al control (RR: 1,8; IC95%:1,2-2,6). En el grupo de intervención, el porcentaje de pacientes con omeprazol pasó del 86,2% al 89,3%, y en el control del 84,3% al 84,7%. El coste del grupo IBP disminuyó un 7,6% en el grupo de intervención y aumentó un 2,0% en el control. Conclusiones: El programa de intercambio terapéutico se ha mostrado efectivo. Se trata de una intervención sencilla, capaz de modificar las prescripciones y reducir sus costes.Objective: To assess the impact of substituting proton pump inhibitors (PPI) for omeprazole. Method: We performed a community trial of the impact of a therapeutic exchange program in the primary care teams of a region compared with non-implementation in a control region. The study included patients prescribed a PPI between May 2008 and June 2009. The intervention consisted of providing educational sessions to physicians (n=68), as well as a list of patients receiving a PPI who were suitable for therapeutic exchange. Information was gathered from medical records (PPI prescribed, primary care team) and the pharmacy database (cost of defined daily doses of the PPI). The percentage of therapeutic exchange in each region before and after the intervention was compared through relative risk (RR). The percentage of omeprazole at the end of each study period and changes in PPI costs were also calculated. Results: Therapeutic exchange was higher in the intervention group (RR: 4.2; 95%CI: 3.1-5.8) than in the control group (RR: 1.8; 95%CI: 1.2-2.6). The percentage of patients prescribed omeprazole increased from 86.2% to 89.3% in the intervention region and from 84.3% to 84.7% in the control region. The total cost of the PPI group decreased by 7.6% in the intervention region and increased by 2.0% in the control group. Conclusions: This study demonstrates the effectiveness of the therapeutic exchange program. This is a simple intervention that is able to modify prescription and reduce its costs.

ResumenObjetivoEvaluar el impacto de un programa de intercambio terapéutico a omeprazol de los inhibidores de la bomba de protones (IBP).MétodoEnsayo comunitario que compara el impacto de un programa de intercambio terapéutico en los equipos de atención primaria de una comarca respecto a la no aplicación en una comarca control. Se incluyó a los pacientes con prescripción de un IBP entre mayo de 2008 y junio de 2009. La intervención consistió en sesiones educativas y facilitar a cada médico (n=68) los pacientes con un IBP que pudiera cambiarse a omeprazol. Se obtuvo información de la historia clínica (IBP prescrito, equipo de atención primaria) y de la aplicación de farmacia (coste de la dosis diaria definida de los IBP). A partir del riesgo relativo (RR) se comparó el porcentaje de intercambio terapéutico en cada comarca antes y después de la intervención. También se calculó el porcentaje de omeprazol al final de cada periodo de estudio y los cambios en los costes en IBP.ResultadosHubo más intercambios terapéuticos en el grupo de intervención (RR: 4,2; intervalo de confianza del 95% [IC95%]:3,1-5,8) respecto al control (RR: 1,8; IC95%:1,2-2,6). En el grupo de intervención, el porcentaje de pacientes con omeprazol pasó del 86,2% al 89,3%, y en el control del 84,3% al 84,7%. El coste del grupo IBP disminuyó un 7,6% en el grupo de intervención y aumentó un 2,0% en el control.ConclusionesEl programa de intercambio terapéutico se ha mostrado efectivo. Se trata de una intervención sencilla, capaz de modificar las prescripciones y reducir sus costes.AbstractObjectiveTo assess the impact of substituting proton pump inhibitors (PPI) for omeprazole.MethodWe performed a community trial of the impact of a therapeutic exchange program in the primary care teams of a region compared with non-implementation in a control region. The study included patients prescribed a PPI between May 2008 and June 2009. The intervention consisted of providing educational sessions to physicians (n=68), as well as a list of patients receiving a PPI who were suitable for therapeutic exchange. Information was gathered from medical records (PPI prescribed, primary care team) and the pharmacy database (cost of defined daily doses of the PPI). The percentage of therapeutic exchange in each region before and after the intervention was compared through relative risk (RR). The percentage of omeprazole at the end of each study period and changes in PPI costs were also calculated.ResultsTherapeutic exchange was higher in the intervention group (RR: 4.2; 95%CI: 3.1-5.8) than in the control group (RR: 1.8; 95%CI: 1.2-2.6). The percentage of patients prescribed omeprazole increased from 86.2% to 89.3% in the intervention region and from 84.3% to 84.7% in the control region. The total cost of the PPI group decreased by 7.6% in the intervention region and increased by 2.0% in the control group.ConclusionsThis study demonstrates the effectiveness of the therapeutic exchange program. This is a simple intervention that is able to modify prescription and reduce its costs.

OBJETIVO: Analisar o impacto financeiro da aquisição de medicamentos com a exigência da apresentação de testes de biodisponibilidade e/ou bioequivalência para o componente da Assistência Farmacêutica Básica. MÉTODOS: Estudo retrospectivo, documental, em atas dos processos licitatórios para aquisição de medicamentos em município de médio porte de Santa Catarina. Foram analisadas licitações sem (2007) e com (2008) a exigência de testes de bioequivalência e/ou de biodisponibilidade. Avaliaram-se o número de recursos apresentados pelos fornecedores, o número de processos licitatórios anuais necessários para a aquisição de todos os medicamentos padronizados, o tempo para a finalização do processo licitatório, o número de itens fracassados, o custo unitário dos medicamentos e o valor total da aquisição. RESULTADOS: Foram observados 2,6% de itens fracassados em 2007 e 56,9% em 2008. Entre os medicamentos, 60,0% tiveram acréscimo e 29,3,0% decréscimo em 2008 em relação a 2007. Os custos totais de aquisição para 150 medicamentos, considerando valores unitários praticados e o consumo médio anual, foram de R$ 2.288.120,00 para 2007 e de R$ 4.270.425,00 para 2008. CONCLUSÕES: A exigência dos testes de bioequivalência e/ou de biodisponibilidade elevou em mais de 100% os custos com o financiamento do Componente da Assistência Farmacêutica Básica, indicando necessidade de discussão de uma Política de Medicamento Genérico em consonância com a Política de Assistência Farmacêutica e com a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais.OBJETIVO: Analizar el impacto financiero de la adquisición de medicamentos con la exigencia de la presentación de pruebas de biodisponibilidad y o bioequivalencia para el componente de la Asistencia Farmacéutica Básica. MÉTODOS: Estudio retrospectivo, documental, en actas de los procesos licitatorios para adquisición de medicamentos en municipio de medio porte de Santa Catarina, Sur de Brasil. Se analizaron licitaciones sin (2007) y con la exigencia de pruebas de bioequivalencia y/o biodisponibilidad (2008). Se evaluaron el número de recursos presentados por los proveedores, el número de procesos licitatorios anuales necesarios para la adquisición de todos los medicamentos estandarizados, el tiempo para la finalización del proceso licitatorio, el número de ítems fracasados, el costo unitario de los medicamentos y el valor total de la adquisición. RESULTADOS: Se observaron 2,6% de ítems fracasados en 2007 y 56,9% en 2008. Entre los medicamentos, 60,0% tuvieron incremento y 29,3%, disminución en 2008 con relación a 2007. Los costos totales de adquisición para 150 medicamentos, considerando valores unitarios practicados y el consumo promedio anual, fueron de R$ 2.288.120,00 para 2007 y de R$ 4.270.425,00 para 2008. CONCLUSIONES: La exigencia de las pruebas de bioequivalencia y/o biodisponibilidad elevó en más de 100% los costos con el financiamiento de la Asistencia Farmacéutica Básica, indicando necesidad de discusión de una Política de Medicamento Genérico en consonancia con la Política de Asistencia Farmacéutica y con la Relación Nacional de Medicamentos Esenciales.OBJECTIVE: To analyze the financial impact of medicine procurement with the required bioavailability and or bioequivalence tests for the basic pharmaceutical services component. METHODS: A retrospective study, based on document research of competitive bidding for medicine procurement in a medium size municipality of Santa Catarina state, Southern Brazil. Bids that occurred with (2007) and without (2008) the requirement of bioequivalence and/or bioavailability tests were analyzed. The number of resources presented by providers, the number of annual bidding processes necessary to acquire all the standard medicines, the time to finalize the bidding process, the number of failing items, the per unit cost of medicines and the total value of procurement were evaluated. RESULTS: In 2007 and 2008 respectively, 2.6% and 56.9% of items failed. Among medicine purchases, 60.0% were increased and 29.3% decreased from 2008 to 2007.The total procurement costs for 150 medicines, considering per unit costs and average annual consumption was R$ 2,288,120.00 (2007) and R$ 4,270,425.00 (2008). CONCLUSIONS: The requirement for bioequivalence and/or bioavailability tests increased costs by more than 100% for the basic pharmaceutical services component. There is a need to discuss Generic Medicine Policies to agree with Pharmaceutical Assistance Policies and the National Essential Medicines Report.

No Brasil, o registro de novos medicamentos é feito apenas quando a agência reguladora - Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) - se satisfaz plenamente com as evidências de sua qualidade, eficácia e segurança, apresentadas por uma indústria farmacêutica que pleiteie esse registro. Com o vencimento de patentes, empresas farmacêuticas se sentem atraídas pela produção medicamentos biológicos chamados de biosimilares ou biogenéricos ou simplesmente genéricos, cuja aprovação pode resultar em redução de custos de tratamento. Mas é preciso que o biosimilar seja, pelo menos, igualmente eficaz e seguro e sem contaminantes em relação ao original. Consensos recentes apontam diretrizes para estabelecer critérios de eficácia e segurança desses medicamentos. Estudos pré-clínicos in vitro e in vivo, procedência da matéria-prima e estudos clínicos fase I, II e III são preconizados para registro do produto biosimilar no mercado internacional. As heparinas de baixo peso molecular encontram-se nessa situação. Nesta revisão, abordamos especificamente esse tipo de medicamento, o que pode servir de parâmetro para outros biosimilares.In Brazil, the registration of new drugs is carried out only when the regulatory agency (Anvisa, acronym in Portuguese) is fully satisfied with the evidence of their quality, efficacy and safety, presented by a pharmaceutical industry that strive for this registration. With the patent expiration, pharmaceutical companies are attracted to produce biological medicines called biosimilar or biogenerics or simply generics, whose approval may result in reduced treatment costs. But it is necessary that the biosimilar be, at least, equally effective and safe and without contaminants in relation to the original. Recent consensus guidelines aim to establish criteria for efficacy and safety of these medicines. Preclinical studies in vitro and in vivo, the origin of raw materials and clinical studies phase I, II and III are recommended for biosimilar medicine registration in the international market. Low molecular weight heparins are found in this situation. In this review we specifically addressed this type of medicine, which could serve as a benchmark for other biosimilar medicines.

INTRODUÇÃO: O programa de genéricos no Brasil propiciou maior acesso da população a medicamentos. Para garantir a intercambiabilidade entre medicamentos referência e genérico ou similar, é necessário que eles sejam bioequivalentes. Com o crescimento do número de medicamentos genéricos, é comum que pacientes o substituam por outro genérico ou similar. Contudo, essa troca pode não garantir a manutenção da bioequivalência. Para avaliar a segurança na intercambiabilidade entre diferentes genéricos e similares com Hidroclorotiazida e Maleato de Enalapril, foi realizada metanálise de vários estudos de bioequivalência que utilizaram esses medicamentos. MÉTODOS: Foram utilizados dados provenientes de estudos de bioequivalência de genéricos e similares registrados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). A compatibilidade dos dados de cada um dos estudos foi analisada, e a determinação de um intervalo de confiança para as diferenças entre as médias dos parâmetros farmacocinéticos, área sob a curva (ASC) e concentração plasmática máxima (Cmáx ), foi feita para cada estudo por meio da metanálise. RESULTADOS: A intercambiabilidade entre as combinações dos três produtos com Hidroclorotiazida foi confirmada com base nos intervalos de confiança obtidos. Para os medicamentos com Maleato de Enalapril, a intercambiabilidade não foi confirmada em 50% das comparações estudadas dos produtos. CONCLUSÃO: A intercambiabilidade foi comprovada entre os três produtos com Hidroclorotiazida. No entanto, para o Maleato de Enalapril, metade dos produtos estudados não é intercambiável, uma vez que não contempla os intervalos preconizados pelos testes de bioequivalência; portanto, a resposta farmacocinética e, por conseguinte, a efetividade do medicamento podem ser alteradas.INTRODUCTION: The generic drugs program provided a better population's access to medicines. To ensure interchangeability between a brand-name and generic or similar drugs is necessary that they are bioequivalent. With the growing number of generic drugs, it is common for patients to replace a generic to another or one similar. However, this exchange can not guarantee the maintenance of bioequivalence. To evaluate the safety interchangeability between different generic and similar drugs with Hydrochlorothiazide and Enalapril Maleate, a meta-analysis was carried out with several bioequivalence studies with these drugs. METHODS: Data from bioequivalence of generic and similar drugs approved by the National Health Surveillance Agency (Anvisa) (drug regulatory agency in Brazil) were used. The compatibility of data from each study was analyzed and the determination of a confidence interval for the differences between the means of pharmacokinetic parameters, area under the curve (ASC0-t) and maximum plasma concentration (Cmax), was made for each study by meta-analysis. RESULTS: The interchangeability between the combinations of the three products with Hydrochlorothiazide was confirmed based on the obtained confidence intervals. For the drugs studied with Enalapril Maleate interchangeability has not been confirmed for 50% of the product comparisons. CONCLUSION: The exchange was established between the three products with hydrochlorothiazide. However, for the Enalapril Maleate half of the products studied are not interchangeable, considering they do not match the established intervals for bioequivalence tests, so the pharmacokinetics behavior and thus the effectiveness of the product may be changed.

Objetivo. Establecer la equivalencia clínica de un rociador nasal de propionato de fluticasona (RNF) genérico comparado con dos formulas farmacéuticas comerciales del mismo producto (Flonase® y Flixonase®) durante la estación de polinización del cedro de montaña (Juniperus ashei) en Texas, EEUU. Materiales y métodos. Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos diseñado para investigar la seguridad y eficacia de RNF (200 mcg una vez al día), Flonase® (200 mcg una vez al día) y Flixonase® (200 mcg una vez al día), comparados con placebo, administrados por 13 a 15 días. Los pacientes registraron diariamente, en la mañana y en la tarde, sus síntomas nasales totales (SNT). La variable de desenlace primaria fue la suma de SNT en la mañana y tarde + 1. Las variables de desenlace secundarias fueron los SNT AM + 1 y SNT PM + 1, y la evaluación de seguridad. Resultados. No se observó diferencia estadísticamente significativa en ningún día de estudio, ni en todo el periodo de tratamiento, ni al punto de final entre SNT promedio tanto de Flonase® como Flixonase® y RNF. La equivalencia clínica entre RNF y Flonase® (cociente= 0,98; intervalo de confianza [IC] al 90%, 0,91 a 1,06), y entre RNF y Flixonase® (cociente= 1,02; IC 90%, 0,94 a 1,10) fue demostrada tanto para la variable de desenlace primaria como para las otras variables de eficacia. Conclusiones. Estos resultados respaldan la equivalencia clínica entre RNF 200 mcg una vez al día tanto con Flonase® como Flixonase® en el tratamiento de rinitis alérgica estacional. Objective. The primary objective of this study was to establish the clinic equivalence of a new Fluticasone Propionate Aqueous Nasal Spray (FANS) compared to two commercially available active treatments of fluticasone propionate nasal spray (Flonase® and Flixonase®) during the mountain cedar (Juniperus ashei) pollen season in Texas. Material and methods. This was a multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, active-controlled and placebo-controlled, parallel group study designed to investigate the safety and efficacy of FANS (200 mcg QD), Flonase® and Flixonase® (200 mcg QD) compared to placebo administered for 13 to 15 days. Patients recorded the total nasal symptoms dcores (TNSS) in a diary in the morning and evening every day. The primary endpoint was the patient-rated am and pm TNSS +1. Other key efficacy endpoints were patient-rated AM TNSS+1, patient-rated PM TNSS+1, and safety. Results. Mean TNSS values for Flonase® and Flixonase® were not statistically significantly different from FANS during any study day, over the entire treatment period, or at endpoint. Bioequivalence between FANS and Flonase® (ratio= 0.98, 90% CI 0.91 to 1.06) as well as FANS and Flixonase® (ratio=1.02, 90% CI 0.94 to 1.10) was demonstrated for the primary endpoint [Patient-Rated am and pm TNSS +1] as well as for the other key efficacy endpoints. Conclusions. The findings from this study support that FANS 200 mcg QD is therapeutically bioequivalent to both Flonase® and Flixonase® in the control of the symptoms of seasonal allergic rhinitis.

INTRODUCTION: High blood pressure is a systemic disease which has major clinical and psycho-social repercussions, involves a high morbidity-mortality rate and generates high costs for the health system. Its treatment involves the use of antihypertensive drugs, which are commercialized as trademark, generic or similar drugs. PURPOSE: To verify the antihypertensive effect produced by a similar dose of different trademarks of enalapril maleate in spontaneously hypertensive rats (SHR). METHODS: Fifteen mg/kg of enalapril maleate were administered by gavage in 50 SHR rats and their blood pressure was verified through tail plethysmography every three days in a period of 16 days. RESULTS: The group treated with reference drug has shown a significant reduction on blood pressure levels when compared to the control group. Thus, treatments with enalapril maleate of generic, similar-A and similar-B brands have also shown significant reduction on animals' blood pressure. CONCLUSION: The use of generic drug and similars (A and B) drugs in the same doses and for the same period of time has not shown significant difference regarding the reference drug, which suggests that the brands tested are bioequivalent.INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial é uma doença sistêmica que traz grandes repercussões clínicas e psico-sociais, cursa com uma elevada morbi-mortalidade e gera elevados gastos para o sistema de saúde. Seu tratamento envolve a utilização de fármacos anti-hipertensivos, os quais são comercializados como remédios de marca, genéricos ou similares. PURPOSE: Verificar o efeito anti-hipertensivo produzido por dose igualitária de diferentes marcas de maleato de enalapril, em ratos naturalmente hipertensos. MÉTODOS: Foram administrados, por meio de gavagem, 15 mg/kg de maleato de enalapril em 50 ratos naturalmente hipertensos e verificada a pressão arterial, através de pletismografia de cauda, a cada três dias, em um período de 16 dias. RESULTADOS: O grupo testado com o fármaco de referência mostrou uma redução significativa dos níveis pressóricos quando comparado ao grupo controle. Da mesma forma, o tratamento com Maleato de Enalapril da marca genérica e das marcas similar-A e similar-B também produziu redução significativa da pressão arterial dos animais. CONCLUSÃO: A utilização do medicamento genérico e os similares A e B nas doses utilizadas e no tempo de experimentação adotado, não indicou diferença significativa em relação ao fármaco de referência, sugerindo que as marcas testadas são bioequivalentes.

Type 2 diabetes mellitus (DM2 is a syndrome which may be defined as a condition of heterogeneous metabolic disorder characterized by hyperglycemia resulting from defects in insulin secretion and action, or both. Metformin is the drug of choice for the treatment of type 2 diabetes, and it is the oral antihyperglyciemic most widely prescribed, due to their favorable toxicity profile and efficacy. Bioavailability studies have several functions including assessment of drugs bioequivalence, evaluation of drugs with new active principles and evaluating new formulations. This study aimed to assess the bioavailability of a formulation of metformin hydrochloride 850 mg film coated tablets, called test formulation, versus a reference formulation in the national market with the same dose of the drug in healthy volunteers of both genders. This is a clinical trial open-type, randomized, crossed, two-period, two-sequence, in which the volunteers received in each distinct period of 01 film coated tablet formulation of 01 test or reference formulation. The formulations were administered in a single oral dose, followed by blood sampling, at least four half-lives of study drug. The treatment periods obeyed an interval of seven half-lives, between them (washout). The metformin plasma concentrations were measured by a specific and validated analytical method based on high efficiency liquid chromatography coupled to mass spectrometry (HELC / MS). The data from this study reveal that the test formulation and the reference formulation showed similar results within the variation limits provided in the regulator norms (80-125%) for AUCinf (area under the curve) and Cmax (maximum serum concentration of drug). Thus, it will be possible ensure interchangeability between the formulations, which could lead to market competition and therefore more competitive prices and easy access to the drug. O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma síndrome que pode ser definida como uma condição de distúrbios metabólicos heterogêneos caracterizados por hiperglicemia resultante de defeitos na secreção e ação da insulina, ou ambos. A metformina é o fármaco de primeira escolha para tratamento de DM2, sendo o anti-hiperglicemiante oral mais amplamente prescrito, devido ao seu perfil de toxicidade reduzida e eficácia clínica. Os estudos de biodisponibilidade apresentam diversas funções, entres elas podem-se listar: avaliação da bioequivalência de medicamentos, avaliação de medicamentos com princípios ativos novos e avaliação de novas formulações. Este estudo teve o objetivo de avaliar a biodisponibilidade entre uma formulação de cloridrato de metformina 850 mg em comprimidos revestidos, chamada formulação teste, versus uma formulação de referência no mercado nacional com a mesma dose do fármaco e mesma forma farmacêutica, em voluntários sadios de ambos os sexos. Trata-se de um ensaio clínico do tipo aberto, randomizado, cruzado, com dois períodos, duas sequências, nos quais os voluntários receberam em cada período distinto, 01 comprimido revestido da formulação teste ou 01 da formulação de referência. As formulações foram administradas em dose única, via oral, seguida de coletas de sangue, de pelo menos quatro meias-vidas do fármaco em estudo. Os períodos de tratamento obedeceram a um intervalo de sete meias-vidas, entre eles (washout). As concentrações plasmáticas de metformina foram dosadas por método analítico específico e validado, baseado em cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massa (CLAE/EM). Os dados deste estudo revelaram que a formulação teste e a formulação referência apresentaram resultados equivalentes, dentro dos limites de variação previstos nas normativas reguladoras (80-125%) para os parâmetros ASCinf (área sob a curva) e Cmax (concentração sérica máxima do fármaco). Desse modo, será possível garantir uma intercambialidade entre as formulações, que poderá gerar competição no mercado e consequentemente preços mais competitivos e facilidade de acesso ao medicamento.

Background: Acceptance of generic medicines by patients is an essential factor given that they are the end users of these medicines. In fact, adequate knowledge and positive perceptions are prerequisite to patients´ acceptance and use of generic medicines. Objective: To assess the current belief and views of patients about generic medicines in Malaysia. Method: This was a self-administered questionnaire-based study. The study was conducted with patients visiting outpatient pharmacy department at a tertiary care hospital in Malaysia. The Malaysian version of Generic Medicines Scale (GMS) was used. The GMS consists of two subscales: efficacy and similarity of generic medicines to original brand medicines. The efficacy subscale consists of 10 items while the similarity subscale consists of 6 items. The responses to the items were framed as a five-point Likert scale (1=strongly disagree to 5=strongly agree). Results: A total of 202 out of 300 patients participated in the study, giving a response rate of 67.3%. In this study, only 49% of them (n=99) knew the term "generic medicine". Moreover, only 53.5% of the respondents (n=108) believed that the efficacy of generic medicines was the same as original brand medicines. In terms of quality, only 44% of the respondents (n=89) disagreed that generic medicines were of a lower quality. About one third (n=65, 32.2%) believed that generic medicines were cheaper because they were less efficacious. In terms of side effects, 44.5% of the respondents (n=90) believed that generic medicines had the same side effect profile as original brand medicines. Conclusions: The study finding showed that almost half of the respondents had negative belief in generic medicines. Similarly, many patients were not aware of the similarities and differences between generic and original brand medicines. Therefore, there is a need to provide patients with adequate information about generic medicines. Antecedentes: La aceptación de los genéricos por los pacientes es un factor esencial dado que son los utilizadores finales de estos medicamentos. De hecho, el conocimiento adecuado y las percepciones positivas son requisitos para la aceptación y el uso de genéricos por los pacientes. Objetivo: Evaluar las creencias y la visión actuales de los pacientes sobre medicamentos genéricos en Malasia. Método: Este fue un estudio basado en un cuestionario auto-administrado. El estudio se realizó con pacientes que visitaron un departamento de farmacia ambulatoria de un hospital terciario en Malasia. Se usó la versión malaya del Generic Medicines Scale (GMS). El GMS consiste en dos escalas: eficacia y semejanza del genérico con el original de marca. La sub-escala de eficacia consiste en 10 ítems, mientras que la de semejanza consiste en 6 ítems. Las respuestas de los ítems se estipularon en una escala de Likert de 5 puntos: (1=desacuerdo fuerte a 5=acuerdo fuerte). Resultados: Un total de 202 de los 300 pacientes participaron en el estudio, lo que da una tasa de respuesta del 67,3%. En este estudio, solo el 49% de ellos (n=99) conocían el término "medicamento genérico". Sólo el 53,5% de los respondentes (n=108) creían que la eficacia de los genéricos era la misma que la de los originales de marca. En términos de calidad, solo el 44% de los respondentes (n=89) estaba en desacuerdo que los genéricos eran de menor calidad. Cerca de un tercio (n=65, 32,2%) creía que los genéricos eran más baratos porque eran menos eficaces. En términos de efectos adversos, el 44,5% de los respondentes (n=90) creía que los genéricos tenían el mismo perfil de efectos adversos que los medicamentos de marca. Conclusiones: Los hallazgos del estudio demostraron que casi la mitad de los respondentes tenían creencias negativas sobre los genéricos. Del mismo modo, muchos pacientes no conocían las semejanzas y similitudes de los genéricos y los de marca. Por tanto, se necesita proporcionar a los pacientes información adecuada sobre medicamentos genéricos.

A sinvastatina, pertencente à classe das estatinas, é um importante fármaco redutor do colesterol e é encontrada comercialmente como medicamentos referência, genéricos e similares em diferentes dosagens, sendo a de 10 mg a mais comum. Este trabalho tem como objetivo avaliar a qualidade e a equivalência entre comprimidos de sinvastatina 10 mg comercializados no mercado brasileiro. Foram selecionados dois medicamentos similares, um genérico e referência. Os ensaios de controle de qualidade aplicados foram: determinação do peso médio, dureza, friabilidade, desintegração, teor de princípio ativo, uniformidade de conteúdo e dissolução in vitro. Para tanto, foi necessário desenvolvimento e validação de metodologia por espectrofotometria na região do ultravioleta (UV). As formulações apresentaram-se dentro dos limites preconizados para todas as análises. No entanto, quando analisou-se estatisticamente os perfis de dissolução, verificou-se a não equivalência entre os medicamentos similares e o de referência. Porém, através dos resultados obtidos, podemos evidenciar a equivalência entre o genérico e o de referência, sugerindo sua intercambialidade.

Tesis (Ingeniero en Computación e Informática) Según las políticas nacionales de salud es prioridad el uso de medicamentos genéricos y la promoción de la intercambiabilidad de éstos para reducir los gastos en tratamientos farmacológicos y facilitar su acceso a la población general. Con el fin de asegurar la calidad de todo medicamento genérico que ingrese a Chile, se debe presentar documentación acreditando su equivalencia terapéutica, o en su ausencia, se deben realizar los estudios clínicos correspondientes en Chile acreditando su intercambiabilidad, siguiendo los estándares, normas internacionales y nacionales decretadas por el Instituto de Salud Pública (ISP). Estos estudios llevan consigo una gestión de datos muy importante, de mediano a alto grado de complejidad, como datos de gestión administrativa y clínica de los estudios, fichas médicas de voluntarios, datos analíticos y estadísticos comparativos. Todos estos datos deben permanecer accesibles a los diversos profesionales del Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT) con herramientas de restricción debido a la información que se maneja es de carácter estrictamente confidencial. Por lo tanto, el proyecto que se presenta es altamente beneficioso para el IFT debido a que apoya y facilita la gestión de estos datos, junto con optimizar los procesos de negocio que se llevan a cabo a partir del área definida en los estudios de Biodisponibilidad para la Bioequivalencia (BD/BE), de esta manera se entrega ventajas competitivas, junto con la generación de informes en tiempo prudente, organización y mantención de la información histórica, mejorando su gestión global. Para el desarrollo del proyecto se realizaron un conjunto de reuniones con el cliente, con el fin de reconocer y analizar los procesos de negocio involucrados en los estudios BD/BE, además de analizar las restricciones, personal involucrado y el impacto del proyecto dentro de la empresa. Para ello se utilizaron distintas metodologías, dependiendo de la etapa del plan de trabajo. Estas metodologías cuentan con fases y disciplinas que permiten al informante controlar, administrar y desarrollar el proyecto. La manera en que se enfrenta y entrega la solución a la problemática existente, el proceso de análisis, diseño y construcción es revelada en los capítulos relacionados a estas actividades.

Tesis (Químico Farmacéutico) Se reconocen internacionalmente diversos métodos para establecer Equivalencia Terapéutica entre productos farmacéuticos, siendo actualmente utilizados los Estudios de Biodisponibilidad Comparativa (Bioequivalencia) y los estudios in vitro en caso de bioexenciones. Así, los estudios in vivo poseen mayor costo económico y limitaciones bioéticas, mientras que los estudios in vitro tienen un costo menor y se realizan en menor tiempo. El desarrollo de estudios in vitro para demostrar equivalencia terapéutica se denomina bioexención y está basada en el SCB (Sistema de Clasificación Biofarmacéutico). Los resultados deben ser reportados como perfiles de disolución en diferentes condiciones y expresados como porcentaje de la dosis disuelta en función del tiempo para ambos, producto innovador y producto en estudio, y así comparar dichos perfiles de disolución utilizando el factor de similitud f2• La hipótesis que subyace en las bioexenciones, indica que la disolución no es el factor limitante para la absorción y por tanto, basta con comprobar que ambas formulaciones, problema y referencia, se disuelven de manera rápida y semejante en el ámbito de pH's fisiológicos para garantizar que su absorción in vivo será igualmente similar. Por otro lado, las correlaciones in vivo - in vitro (CIVIV) describen la relación entre fracciones disueltas in vitro y fracciones absorbidas in vivo, y son generalmente posibles cuando la disolución es el factor limitante para la absorción. En este caso una CIVIV validada tiene como objetivo utilizar los estudios in vitro como sustituto de los estudios de bioequivalencia in vivo, por tanto, es necesario documentar durante el proceso de aprobación inicial o debido a ciertos cambios anteriores o posteriores a la aprobación. Es decir pueden solicitarse bioexenciones basadas en el SCB o en una CIVIV. Las CIVIV pueden utilizar a la disolución como un sustituto sensible, confiable y reproducible de los estudios de bioequivalencia in vivo. Esto reduciría el número de estudios de bioequivalencia necesarios para la aprobación de una nueva formulación frente a la referencia original. La hipótesis que se plantea en el presente trabajo establece que, siendo Candesartán Cilexetilo una molécula de baja solubilidad en la que previsiblemente la disolución es el factor Iimitante de la absorción, sería posible encontrar un medio de disolución que predijera las diferencias observadas in vivo entre dos formulaciones problema de la sustancia frente a la referencia (Atacand®). Para contrastar esta hipótesis se realizaron ensayos de disolución a tres formulaciones de candesartan cilexetilo, siendo una de ellas el producto innovador (referencia) Atacand®, en medios de disolución estándar (soluciones acuosas tamponadas en el margen de pH's fisiológicos y adicionadas de tensioactivos sintéticos), evaluando la capacidad predictiva del rendimiento in vivo de cada uno de estos medios. Se ha explorado la posibilidad de obtener una CIVIV comprobándose que estos medios no resultan adecuados y que serán necesarios ensayar otros medios biorrelevante Various methods to establish therapeutic equivalence between internationally recognized pharmaceuticals, currently used Comparative Bioavailability Studies (Bioequivalence) and in vitro studies should biowaivers. Thus, in vivo studies have a greater economic cost and bioethical limitations, while in vitro studies have a lower cost and less time to perform. The development of in vitro studies to demonstrate therapeutic equivalence is called biowaiver and is based on the BCS (Biopharmaceutical Classification System). Results should be reported as dissolution profiles under different conditions and expressed as a percentage of the dissolved versus time for both doses, innovative product and new product, and thus compare these dissolution profiles using the similarity factor f2• The hypothesis underlying biowaivers indicates that the solution is not the limiting factor for the absorption factor and therefore sufficient to check that both formulations, problem and reference, dissolve quickly and such in the area of pH's physiological to ensure its absorption in vivo is also similar. Furthermore, the correlation in vivo - in vitro (IVIVC) describe the relationship between in vitro and dissolved fractions absorbed fractions in vivo, and are usually possible when dissolution is the limiting factor for absorption. In this case a validated IVIVC aims to use the in vitro studies as a substitute for in vivo bioequivalence studies, therefore, should be documented during the initial approval process or due to sorne prior or post approval changes. That is, they may be ordered based biowaivers a SCB or IVIVC. The CIVIV dissolution can be used as a sensitive, reliable and reproducible substitute in vivo bioequivalence. This in turn would reduce the number of bioequivalence studies necessary for approval of a new formulation compared to the original reference. The hypothesis proposed in this paper is that candesartan cilexetil being a molecule of low solubility in which the solution is likely the limiting factor of absorption, it would be possible to find a means of solution to predict the differences observed in vivo between two problem formulations compared to the reference substance (Atacand ®). To test this hypothesis, dissolution tests were conducted at three formulations of candesartan cilexetil, one being the innovative product (reference) Atacand ® , by means of standard solution (buffered aqueous solutions at a range of pH's physiological and spiked synthetic surfactant) evaluating the predictive ability of in vivo performance of each of these media. We have explored the possibility of obtaining a IVIVC verifying that these means are not suitable and it will be necessary biorrelevants other media tested.

Se realizó un estudio comparativo entre los perfiles de disolución de 3 lotes de Aldomet® (Merck Sharp & Dohme), medicamento líder del principio activo metildopa (DCI) y de 3 lotes de metildopa 250 mg de producción nacional. Se utilizó un método espectrofotométrico para la cuantificación del principio activo en los diferentes lotes, los cuales cumplieron con los criterios de la Food and Drug Administration (FDA) para los estudios de equivalencia in vitro, y a los datos obtenidos se les determinó el mejor ajuste a modelos comunes para perfiles de disolución mediante el programa CurveExpert.A comparative study was made between the dissolution profiles of 3 lots of Aldometâ(Merck, Sharp & Dohme), a leading drug of the methyldopa active principle (DCI), and of 3 batches of methyldopa 250 mg of national production. The spectrophotometric method was used for the quantification of the active principle in the different batches, which fulfilled the criteria of the Food and Drug Administration (FDA) for the in vitro equivalency studies. The best adjustment to common models for dissolution profiles was determined among the data obtained by using the CurveExpert program.

This descriptive and analytical work, aims to evaluate the need to implement a Technical Directive for studies that ensure interchangeability of multisource drugs in Peru, based on quality, efficacy and safety. It is suggested the interchangeability through compliance with Good Manufacturing Practices, quality specifications and therapeutic equivalence, as well as, a list of active ingredients that had proven to be interchangeable in vivo and in vitro studies. We conclude that regulation is needed to ensure the interchangeability of multisource drug, that permit update regulation systems according to international harmonization programs, ensure quality, efficacy and safety of this drug, reduce public health spending providing medicines universal access and generate greater confidence regarding the quality of our products., El presente trabajo, de diseño analítico descriptivo, tiene como objetivo evaluar la necesidad de implementar una Directiva Técnica para estudios que garanticen intercambiabilidad de medicamentos multifuente en el Perú, basados en calidad, eficacia y seguridad. Se propone la intercambiabilidad a través del cumplimiento de Buenas Prácticas de Manufactura, especificaciones de calidad y equivalencia terapéutica, así como, un listado de principios activos que requieren demostrar intercambiabilidad a través de estudios in vivo e in vitro. Se concluye que existe la necesidad de una reglamentación que asegure la intercambiabilidad de los medicamentos multifuente, que permita actualizar los sistemas de regulación conforme a los programas de armonización internacional, reduzca el gasto en salud pública proporcionando medicamentos de acceso universal, garantice la calidad, eficacia y seguridad de los mismos y genere mayor confiabilidad respecto a la calidad de nuestros productos.

El control de calidad sugerido por la farmacopea, para formas de dosificación oral, no asegura en muchos casos la bioequivalencia de todos los lotes que salen al mercado, por lo que se discutieron las causas que provocan esta deficiencia, entre las que se encuentran: la selección inadecuada de las especificaciones y condiciones de disolución y subestimar la influencia de las variables de manufactura críticas en el comportamiento de las formulaciones. Además, se estimuló el establecimiento de las correlaciones in vivo-in vitro, como la solución más aceptada internacionalmente para garantizar la calidad lote a lote. Se expusieron también las definiciones de correlación in vivo-in vitro y niveles de correlación propuestos. En las conclusiones se enfatizó la importancia que tiene el establecimiento, ajuste y control de las variables críticas y la obtención de una correlación in vivo-in vitro para determinar las especificaciones de disolución in vitro adecuadas.The quality control suggested by Pharmacopeta for oral donage forms does not assure in many cases the bioequivalence of products going to the market, therefore, causes of this defficiency such as poor selection of dissolution specifications and conditions, and underestimation of the influence of critical manufacturing variable over the performance of formulations were discussed. In vivo - in vitro correlations were encouraged to be set since this is the most acceptable solution worldwide for guaranteeing batch per batch quality. Also, the definitions of in vivo in vitro correlations and proposed correlation levels were presents. The importance of setting, adjustment and control of critical variables together with the obtained in vivo - in vitro correlation to determine adequate in - vitro dissolution specifications were underlined in the conclusions.

Introdução: A trombose de prótese valvar (TPV) é uma complicação que ameaça a vida de pacientes com prótese valvar cardíaca. O tratamento da doença na sua forma obstrutiva pode ser feito com trombólise (TR) ou cirurgia (CI), não estando definida qual a melhor conduta inicial. Método: Realizamos revisão sistemática nas bases PubMed, ISI Web of Knowledge, HINARI, LILACS e EMBASE, selecionando artigos com pelo menos 10 pacientes, publicados até 22 de agosto de 2012. A qualidade metodológica dos estudos foi avaliada com a Newcastle-Ottawa Scale. As análises foram feitas com o programa Comprehensive Meta-Analysis Software. Os resultados foram avaliados pelo modelo de efeitos aleatórios para os desfechos: morte, acidente vascular encefálico (AVE), sangramento, embolia e taxa de sucesso. Foi avaliado viés de publicação e realizada análise de sensibilidade, heterogeneidade (I2), meta-regressão e de subgrupos. Resultados: Foram incluídos 47 estudos (2055 pacientes). A mortalidade do grupo CI foi de 18,1% (14,7-22,0; I2 62%), enquanto a mortalidade do grupo TR foi de 6,9% (6,0-9,6; I2 0%) (p

Background: The potency of intravenous bumetanide to furosemide using a ratio of 1:40 has been suggested; however, there are little data supporting this ratio. Recent drug shortages required the use of bumetanide in a large patient population, enabling further characterization of the efficacy of IV bumetanide. Objective: The primary objective of this study was to estimate a dose-response effect of IV bumetanide on urine output (UOP) in all patients that received 48 hours of therapy as well as in a subgroup of patients with heart failure (HF). This subgroup was used to compare the potency of bumetanide with furosemide. A secondary safety objective described electrolyte replacement required during therapy. Methods: This was a single-center retrospective study examining the dose-response effect of IV bumetanide in patients receiving at least 48 hours of intermittent (iIV) or continuous (cIV) dosing, measured by UOP per mg of drug received (mL/mg). The potency of IV bumetanide was compared with furosemide in a subset of patients with HF using pre-existing data. The safety of IV bumetanide was analyzed by quantifying electrolyte replacement received during the study period. Results: The primary outcome was higher in the iIV group (n=93) at 1273 ± 844 mL/mg compared with the cIV group (n=16) at 749 ± 370 mL/mg (P=0.002). Among patients with HF who received furosemide (iIV n=30, cIV n=26) or bumetanide (iIV n=30, cIV n=3), a potency ratio of 41:1 was found for the iIV group and 34:1 for all patients with HF. There was no significant difference in electrolyte replacement between groups. Conclusion: A greater response was seen with intermittent bumetanide compared with continuous infusion bumetanide. This study supports the 40:1 dose equivalence ratio (furosemide:bumetanide) in patients with HF receiving at least 48 hours of intravenous intermittent bumetanide. Antecedentes: Se ha sugerido que existe un ratio de potencia de la bumetanida con la furosemida de 1:40; sin embargo, hay pocos estudios que soporten este ratio. Recientes desabastecimientos requirieron el uso de bumetanida en una población grande de pacientes, lo que permitió una caracterización extensiva de la eficacia de la bumetanida IV. Objetivo: El objetivo primario de este estudio fue estimar la respuesta dosis-efecto de la bumetanida IV en la diuresis en todos los pacientes que recibieron 48 horas de tratamiento, así como en el subgrupo de pacientes con fallo cardiaco. Este subgrupo fue utilizado para comparar la potencia de la bumetanida con la furosemida. Un objetivo secundario de seguridad describió el reemplazo de electrolitos necesario durante el tratamiento. Métodos: Este fue un estudio unicéntrico retrospectivo que examinó el la respuesta dos-efecto de la bumetanida IV en pacientes que la recibieron al menos 48 horas intermitentemente (iIV) o continua (cIV), medida por la diuresis por mg de medicamento recibido (mL/mg). La potencia de la bumetanida IV se comparó en la furosemida en un subgrupo de pacientes con fallo cardiaco utilizando datos pre-existentes. La seguridad de la bumetanida IV se analizó cuantificando el reemplazo electrolítico recibido durante el periodo de estudio. Resultados: El resultado primario fue mayor en el grupo iIV (n=93) con 1273 (SD=844) mL/mg, que en el grupo cIV (n=16) con 749 (SD=370) mL/mg (p=0,002). Entre los pacientes con fallo cardiaco que recibieron furosemida (iIV n=30, cIV n=26) o bumetanida (iIV n=30, cIV n=3) se encontró un ratio de potencia de 41:1 para el grupo iIV y de 34:1 para todos los pacientes con fallo cardiaco. No hubo diferencia significativa en el reemplazo electrolítico entre ambos grupos. Conclusión: Se encontró una respuesta mayor con la bumetanida intermitente que con la bumetanida en perfusión continua. Este estudio apoya el ratio de dosis equivalente de 40:1 (furosemida:bumetanida) en pacientes con fallo cardiaco que reciben al menos 48 horas de bumetanida intravenosa intermitente.

Diclofenac sodium is a non-steroidal anti- inflammatory drug that exerts its effects through inhibition of cyclooxygenase and modulation of arachidonic acid; it has analgesic properties and is used for symptomatic treatment of pain, mainly related to inflammation. It is a drug widely used and easily accessible to the user. A bioequivalence study refers to the statistical comparison of the main pharmacokinetic measures observed in the experiment concerning to the products to be tested. This study aimed to evaluate the bioequivalence between a formulation of diclofenac sodium extended-release 100 mg capsules, called test formulation, versus a formulation of diclofenac sodium extended-release 100 mg capsules reference product, in healthy volunteers of both sex, fasted and fed, as recommended by ANVISA. Open-type Clinical trial, randomized , crossover, with four periods, two sequences, in which participants received in each distinct period in fasting or fed, 01 extended-release capsule of the test formulation or 01 extended release 100 mg capsule of diclofenac sodium of the reference formulation. In each hospitalization, the volunteers received the test or reference formulation with or without a specific diet pattern. The formulations were administered in a single oral dose, followed by blood sampling, at least four half-lives of study drug. Treatment periods obey an interval of seven half-lives, between then (washout). The diclofenac concentrations in plasma were dosed by a specific and validated analytical method based on liquid chromatography high efficiency coupled to mass spectrometry (LC-MS/MS). The results showed that with regard to AUCinf (area under the curve), the drugs were not bioequivalent to the extent of absorption. The peak plasma concentration (maximum concentration), which indicates the rate of absorption of the drug, was not bioequivalent between the test formulation and reference formulation, being outside the confidence interval of 80-125%. Considering the wide open use of diclofenac, it emphazises the importance of evaluate cost-efficiency versus cost-effectiveness when it guides the use of certain formulation of the market. The non therapeutic equivalence can compromise the treatment of a particular symptom, or even a disease, which may lead to discrediting the drug chosen. It is important to note that each individual responds to a drug in different ways, according to biological variations thereof, both formulations tested may be effective, although not bioequivalent. O diclofenaco sódico é um fármaco anti-inflamatório não esteroidal, que exerce seus efeitos por meio da inibição da cicloxigenase e modulação do ácido araquidônico; apresenta propriedades analgésicas, sendo utilizado para tratamento sintomático de dores, principalmente relacionadas à inflamação. É um fármaco de amplo uso e de fácil acesso para o usuário. Um estudo de bioequivalência refere-se à comparação estatística das principais medidas farmacocinéticas observadas no experimento, relativas aos produtos a serem testados. Este estudo teve o objetivo de avaliar a bioequivalência entre uma formulação de diclofenaco sódico cápsulas de liberação prolongada de 100 mg, chamada formulação teste, versus uma formulação de diclofenaco sódico cápsulas de liberação prolongada de 100 mg, produto de referência, em voluntários sadios de ambos os sexos, em jejum e alimentados, conforme recomendação da Anvisa. Ensaio clínico do tipo aberto, randomizado, cruzado, com quatro períodos, duas sequências, nos quais os voluntários receberam em cada período distinto em jejum ou alimentados, 01 cápsula de liberação prolongada da formulação teste ou 01 cápsula de liberação prolongada de diclofenaco sódico 100 mg da formulação de referência. Em cada internação, os voluntários receberam a formulação teste ou referência acompanhada ou não de uma dieta padrão específica. As formulações foram administradas em dose única, via oral, seguida de coletas de sangue, de pelo menos quatro meias-vidas do fármaco em estudo. Os períodos de tratamento obedeceram a um intervalo de sete meias-vidas, entre eles (washout). As concentrações em plasma do Diclofenaco foram dosadas por método analítico específico e validado, baseados em cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massa (LC-MS/MS). Os resultados mostraram que em relação à ASCinf (área sobre a curva), os fármacos não foram bioequivalentes para a extensão da absorção. O pico de concentração plasmática (concentração máxima), que indica velocidade de absorção do fármaco, não foi bioequivalente entre a formulação teste e a formulação referência, estando fora do intervalo de confiança de 80-125%. Considerando o uso amplamente aberto do diclofenaco, ressalta-se a importância em avaliar custo-eficiência versus custo-efetividade quando se orienta o uso de determinada formulação do mercado. A não equivalência terapêutica pode comprometer o tratamento de um determinado sintoma, ou mesmo de uma doença, podendo levar ao descrédito o fármaco escolhido. É relevante observar que cada fármaco responde a um indivíduo de maneiras distintas, de acordo com as variações biológicas do mesmo, podendo ambas as formulações testadas ser eficaz, mesmo não sendo bioequivalentes.