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Zusammenfassung: „Target-controlled infusion“ (TCI) ist seit der kommerziellen Einführung im Jahr 1996 zu einer etablierten Applikationsform intravenöser Anästhetika geworden. Zusätzliche Optionen der modernen TCI-Systeme wie die Wahl zwischen unterschiedlichen Modellen und Applikationsmodi verkomplizieren allerdings den Gebrauch für den wenig erfahrenen Benutzer. Die vorliegende Übersicht beschreibt die Unterschiede der pharmakokinetischen Modelle, der Applikationsmodi und den Einfluss von Kovariaten sowie die Konsequenzen für die Dosierung mit dem Ziel, dem Benutzer von modernen TCI-Systemen die zugrunde liegenden wissenschaftlichen Konzepte und deren Bedeutung für die klinische Praxis zu vermitteln.

Propofol ist heute in diversen Formulierungen erhältlich. Wir haben die Pharmakodynamik zweier Propofolformulierungen anhand des Elektroenzephalogramms (EEG) und klinischer Zeichen vergleichend untersucht.Zehn Probanden erhielten Disoprivan®1%, und Propofol 1% MCT Fresenius®computergesteuert mit ansteigenden Propofolzielkonzentrationen. Aus den gemessenen arteriellen Propofolplasmakonzentrationen wurde für die Medianfrequenz des EEG-Powerspektrums ein sigmoides Emax-Modell mit Effektkompartiment bestimmt. Zusätzlich wurden die Reaktion auf akustische Reize sowie Lidrand- und Kornealreflex als klinische Zeichen der Pharmakodynamik registriert.Die beiden Propofolformulierungen zeigten keine Unterschiede sowohl bezogen auf das EEG (EC502,1±0,6 bzw. 2,1±0,5 µg/ml für Disoprivan bzw. Propofol Fresenius) als auch auf die klinischen Zeichen. Die Pharmakodynamik war durch eine steile Konzentrations-Wirkungs-Beziehung und eine deutliche Hysterese zwischen Propofolplasmakonzentration und Effekt (ke00,12±0,04 bzw. 0,12±0,5 min−1) gekennzeichnet.Die untersuchten Lipidformulierungen haben keinen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Propofol.Propofol is nowadays available in various lipid formulations. We compared two different propofol formulations with respect to pharmacodynamics, using the EEG and clinical signs.Ten volunteers received Diprivan®1% and Propofol 1% MCT Fresenius®as a computer controlled infusion with increasing propofol target concentrations. A sigmoid Emaxmodel with effect compartment was estimated for the median frequency of the EEG power spectrum, based on measured arterial propofol plasma concentrations. Clinical pharmacodynamics were assessed by reaction on acoustic stimuli, eyelid reflex and corneal reflex.The drugs did not differ in pharmacodynamics with respect to EEG (EC502.1±0.6 for Diprivan and 2.1±0.5 µg/ml for Propofol Fresenius) and clinical signs. The pharmacodynamic model was characterized by a steep concentration effect relationship and a distinct hysteresis between propofol plasma concentration and effect (ke00.12±0.04 and 0.12±0.5 min−1).The investigated lipid formulations have no influence on the pharmacodynamics of propofol.

ZusammenfassungHintergrund„Target controlled infusion“ (TCI) von Propofol war zunächst nur mit kodierten Fertigspritzen für das System Disoprifusor ® möglich. Neuere TCI-Systeme erlauben den Einsatz beliebiger Propofolformulierungen. Wir haben die Präzision einer TCI sowie die Pharmakokinetik für zwei unterschiedliche Propofolformulierungen untersucht.Material und MethodenZehn Probanden erhielten Disoprivan ®1% und Propofol 1% MCT Fresenius ® als TCI unter Verwendung des Disoprifusor ®-Modells. Der Vorhersagefehler der TCI wurde aus gemessenen arteriellen Konzentrationen bestimmt und die Pharmakokinetik mit einem Drei-Kompartiment-Modell analysiert.ErgebnisseDer mittlere Fehler und der mittlere absolute Fehler waren -1,4% und 23,3% für Disoprivan ®1% sowie -5,9% und 17,8% für Propofol 1% MCT Fresenius ®. Die beiden Propofolformulierungen zeigten gleiche Pharmakokinetik mit einem kleineren Verteilungsvolumen als zur TCI-Steuerung verwendet.SchlussfolgerungenDas Disoprifusor ®-Modell kann auch mit Propofol 1% MCT Fresenius ® verwendet werden. Das große Verteilungsvolumen dieses Modells kann zu einem Überschießen der Konzentration führen.

Fragestellung:Bei 16 beatmungspflichtigen Intensivpatienten wurde die Praktikabilität einer EEG-gesteuerten closed-loop Sedierung mit Propofol über 72 h untersucht, die 1%- und 2%ige Emulsion hinsichtlich Sedierungsqualität, Fettbelastung und Toleranzentwicklung verglichen sowie die Pharmakokinetik von Propofol und Alfentanil bestimmt. Methodik:Die EEG-Medianfrequenz diente zur closed-loop Steuerung von Propofol, die Zielfrequenz richtete sich nach der klinisch (modifizierte Ramsayskala) beurteilten Sedierungstiefe. Alfentanil wurde als TCI appliziert. Arterielle Blutproben wurden zur Konzentrationsbestimmung entnommen. Ergebnisse:Alle Patienten waren mit einer Zielfrequenz von 1,5±0,2 Hz ausreichend sediert. Der Propofol- und Alfentanilverbrauch betrug 2,5 bzw. 0,030 mg/kg/h. Der Sedierungsscore stieg von 1 während der ersten 12 h auf 2 bis 3, die Propofolkonzentration von 0,7±0,3 µg/ml auf 1,8±1,3 µg/ml an. Propofol 2% zeigte größere Verteilungsvolumina als Propofol 1%. Vier Patienten hatten eine extrem kleine Alfentanilclearance. Die Triglyceridwerte waren für Propofol 1% erhöht. Schlußfolgerungen:EEG-closed-loop-Steuerung erlaubt eine adäquate Langzeitsedierung bei ähnlich tiefen Medianfrequenzen wie unter Narkose. Toleranzentwicklung auf Propofol scheint möglich. Die Fettbelastung ist unter Propofol 2% geringer. Objective:The primary aim of this study was to find out whether adequate long-term sedation (≥72 h) can be achieved in critically ill patients with an EEG median frequency controlled closed-loop system for the application of propofol 1% and 2%. Moreover, we investigated the pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofol with respect to possible tolerance and compared the quality of sedation of both propofol formulations and their lipid load. Patients and methods:After institutional approval and written consent, 16 ASA II-IV patients were included in this study. Main inclusion criterion was the necessity for prolonged sedation/analgesia for at least 72 h. Sedation was induced and maintained using continuous infusion of propofol 1% (n=7) or 2% (n=9). Analgesia was maintained with continuous infusion of alfentanil. The EEG was recorded from four leads (Fp1,2and C3,4) and the EEG median frequency was obtained from the power spectrum (0.5–32 Hz). Propofol was administered computer-controlled with a median frequency setpoint depending on the depth of sedation which was assessed clinically using a modified Ramsay score. Alfentanil was applied as TCI. Arterial plasma concentrations were measured by HPLC (propofol) and RIA (alfentanil). Pharmacokinetics of propofol and alfentanil were derived using a three compartment model. Results:All patients were successfully sedated for 77±9 h. The median EEG frequency during sedation was stable at 1.5±0.2 Hz. The sedation score increased from 1 in the first 12 h to values between 2 and 3 for the remaining sedation period. At the same time, propofol plasma concentrations increased from 0.7±0.3 µg/ml to 1.8±1.3 µg/ml. The patients required an average of 2.5 mg/kg/h propofol and 0.030 mg/kg/h alfentanil. Pharmacokinetics of propofol 2% showed an increased volume of distribution when compared to propofol 1%. Alfentanil clearance was found to be reduced with four patients having extremely small clearance values (33±3 ml/min). Triglyceride values increased up to 4.5±1.2 mmol/l for patients receiving propofol 1% and remained within normal range for propofol 2%. Conclusions:The EEG median frequency can be used for closed-loop control of propofol even for long-term sedation in critically ill patients. EEG median frequencies were similarly low as in deeply anaesthetised patients. No differences in quality of sedation were seen between the two propofol formulations, but propofol 2% seems to be advantageous due to lower lipid load and triglyceride values. Increasing concentrations of propofol at unchanged sedation scores and EEG median frequencies may indicate development of tolerance.

Objective: Population pharmacokinetic analysis and pharmacodynamic profile of propofol/alfentanil infusions for sedation and analgesia of intensive care unit patients for up to 24 h. Design: Institutional Review Board-approved prospective clinical trial. Setting: The ten-bed intensive care unit of an university hospital. Patients: 18 consecutive patients (ten men/eight women; age: 17–73 years, mean 51.6±16.7 years, SD; body weight: 60–110 kg, meand 82.9±11.2 kg. SD) requiring mechanical ventilation and prolonged sedation/analgesia after major surgery or trauma. Interventions: Plasma propofol and alfentanil concentrations were measured at regular intervals during the long-term drug infusion using a high-performance liquid chromatography (propofol) and radioimmunoassay (alfentanil) analysis. The depth of sedation was controlled by monitoring a two-lead online EEG. Thus, drug application was computer controlled via a closed-loop EEG median-frequency feedback system. Results: ICU long-term infusion population pharmacokinetics (open three-compartment model) revealed for propofol: central compartment distribution volume (V1): 31.2±5.3 l; steady-state distribution volume (Vdss): 499±173 l; total clearance (Cltot): 1001−±150 ml/min; redistribution half-life (t1/2γ): 90±23 min; elimination half-life (t1/2β): 558±218 minutes. For alfentanil: V1: 31.9±10.1 l; Vdss: 124±41 l; Cltot: 345±70 ml/min; t1/2γ: 36±15 min; t1/2β: 275±94 min, respectively. Conclusions: The population pharmacokinetic analysis of propofol/alfentanil for ICU sedation therapy revealed increased volumes of drug distribution and decreased elimination characteristics as compared to pharmacokinetic data from short-term infusions in surgical patients. This can be attributed in part to altered distribution/redistribution processes and/or drug elimination under the condition of ICU therapy. No significant drug accumulation was observed. For future long-term sedation and analgesia of ICU patients with propofol/alfentanil, this altered pharmacokinetic behaviour should be taken into consideration to allow a more individualized and safer dosing of this drug combination.

Zusammenfassung: In der vorliegenden Untersuchung wurden bei 12 jungen gesunden m�nnlichen Probanden langsam linear ansteigende Blutspiegel mit Hilfe computergesteuerter Perfusorpumpen in jeweils zwei aufeinanderfolgenden Infusionszyklen generiert. Der Endpunkt der Infusion war durch das Auftreten von Burst-Suppression-Mustern im EEG festgelegt. Zur Beurteilung des hypnotischen Effekts wurden die Zeitpunkte erfa�t, zu denen die Probanden einschliefen resp. wieder aufwachten und zu denen die Reaktion auf Ansprache sowie der Kornealreflex ausfiel resp. wiederkam. Parallel wurden regelm��ig arterielle Serumkonzentrationen von Eltanolon bestimmt, der Blutdruck kontinuierlich arteriell gemessen und die Herzfrequenz durchgehend aufgezeichnet. Die Spontanatmung wurde pulsoximetrisch, kapnometrisch als auch klinisch beurteilt. Im Vergleich zur Bolusgabe und ven�ser Analytik zeigte sich eine h�here Clearance, ein niedrigeres zentrales Verteilungsvolumen, und ein niedrigeres Verteilungsvolumen im Flie�gleichgewicht. Klinisch zeigte sich eine gute hypnotische Wirkung, die bei der langsamen Infusionsgeschwindigkeit nach ca. 19 min im ersten und 15 min im zweiten Zyklus zu Burst-Suppression-Mustern im EEG f�hrte. Die Serumkonzentrationen bei Verlust einer Reaktion waren deutlich h�her als bei der Wiederkehr. Hierin dr�ckte sich eine Effekthysterese aus, die st�rker ausgepr�gt zu sein schien als bei anderen bekannten Hypnotika. Die h�modynamischen und respiratorischen Ver�nderungen fielen vergleichsweise moderat aus. Es kam zu einem dokumentierten Krampfanfall, der zusammen mit anderen Berichten �ber Krampfanf�lle und geh�ufte Meldungen von Urtikaria zur Einstellung der klinischen Pr�fung von Eltanolon gef�hrt hat.

Zusammenfassung: Die vorliegende Untersuchung hatte zum Ziel, bereits in der frühen Phase I die Konzentrationswirkungsbeziehung für das therapeutische Ziel eines tiefen hypnotischen Effekts für Ro 48-6791 und Midazolam mittels einer pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modellbildung im direkten Vergleich zu quantifizieren und zwar unter Einbeziehung altersspezifischer Unterschiede. Hierzu wurden die beiden Substanzen 9 jungen und 9 älteren Probanden mit Hilfe computergesteuerter Infusionspumpen in einer doppelblinden randomisierten crossover-Studie zur Generierung langsam linear ansteigender Plasmaspiegel infundiert. Neben klinischen Zeichen diente die Medianfrequenz des EEG Powerspektrums als kontinuierliches Maß für den hypnotischen Effekt. Endpunkt der Infusion war der Verlust der Reaktion auf laute akustische Signale bei einer gleichzeitigen Medianfrequenz unter 4 Hz. Die Gesamtclearance von Ro 48-6791 betrug 1410±380 gegenüber 399±91 ml/min für Midazolam (MW±SD; p<0,005) und das zentrale Verteilungsvolumen 20,5±7,1 gegenüber 7,9±3,0 l (p<0,005). Der Vergleich zwischen jungen und älteren Probanden zeigte lediglich eine statistisch nicht signifikante, altersbedingte Reduktion der Clearance um 16% für Ro 48-6791 und eine um 47% verlangsamte Umverteilung für Midazolam (p<0,05). Die Aufwachzeiten bis zur vollen Orientierung waren für Ro 48-6791 bei den Jungen um 66% (p<0,005) und bei den Älteren um 45% (p<0,01) kürzer als nach Gabe von Midazolam. Bezüglich der erforderlichen Gesamtmengen erwies sich Ro 48-6791 als etwa 2,5-fach potenter als Midazolam. Der Vergleich der beiden Altersgruppen zeigte, daß für beide Verbindungen vergleichbare Effekte mit der halben Dosis erzielt wurden, wobei die entsprechenden Plasmakonzentrationen für Midazolam um 50%, für Ro 48-6791 um 30% niedriger lagen als bei den Jungen.

PIXE analyses with α-particles of an energy of 30 MeV have been performed with the Bonn cyclotron for more than a decade. In this paper we summarize recent improvements of our experimental setup and the data evaluation system. The ion beam is collimated by a remotely controlled diaphragm and exits the vacuum system. This facilitates sample handling and reduces limitations of the requirements for the samples. To obtain quantitative results the fundamental parameter method is applied which gives precise results for minor and main elements of thick samples particularly at higher ion energies. As an archaeometric application we analysed alloys used for the manufacture of Bronze and Iron Age weapons from Bactria.

Zusammenfassung: Seit April 1997 ist in Deutschland ein TCI-System für Propofol (Disoprifusor-TCI®) kommerziell erhältlich. Wir haben Prädiktivität und Präzision dieses Systems untersucht und mit dem Bias, der Präzision, dem Propofolverbrauch und dem Blutspiegelverlauf einer manuell gesteuerten Infusion verglichen. Methode: 21 Patienten erhielten randomisiert eine intravenöse Anästhesie mit Propofol entweder als manuell gesteuerte Infusion oder als TCI. Blutplasmaspiegel wurden mittels HPLC bestimmt. Ergebnisse: Für das untersuchte TCI-System ergab sich eine Präzision von 27,5% und ein Bias von 6,7%. In der manuellen Gruppe betrug der Bias 44,2% und die Präzision 50%. Die durchschnittlich infundierte Propofolmenge (9,0 ± 1,2 vs. 6,6 ± 1,2 mg/kg/h, p < 0,005) und die mittlere Propofolplasmakonzentration (3,7 ± 0,5 vs. 3,0 ± 0,5 µg/ml, p < 0,05) waren in der TCI-Gruppe signifikant höher. Schlußfolgerung: Die in dieser Studie ermittelte Präzision und der Bias des untersuchten TCI-Systems ist nur unwesentlich größer als die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter selbst, und kann somit als akzeptabel angesehen werden.

Background. A previous study in rats with propofol suggested the development of acute tolerance to the EEG effect. The aim of this study was to evaluate acute tolerance by means of EEG-controlled closed-loop anaesthesia as this approach allows precise determination of drug requirement to maintain a defined drug effect. Methods. Ten male Sprague–Dawley rats [weight 402 (40) g, mean (sd)] were included in the study. The EEG was recorded with occipito-occipital needle electrodes and a modified median frequency (mMEF) of the EEG power spectrum was used as a pharmacodynamic control parameter. The propofol infusion rate was controlled by a model-based adaptive algorithm to maintain a set point of mMEF=3 (0.5) Hz for 90 min. The performance of the closed-loop system was characterized by the prediction error PE=(mMEF–set point)/set point. Plasma propofol concentrations were determined from arterial samples by HPLC. Results. The chosen set point was successfully maintained in all rats. The median (se) and absolute median values of PE were −5.0 (0.3) and 11.3 (0.2)% respectively. Propofol concentration increased significantly from 2.9 (2.2) µg ml−1 at the beginning to 5.8 (3.8) µg ml−1 at 90 min [mean (sd), P<0.05]. The cumulative dose increased linearly, with a mean infusion rate of 0.60 (0.16) mg kg−1 min−1. The minimum value of the mean arterial pressure during closed-loop administration of propofol was 130 (24) mm Hg, compared with a baseline value of 141 (12) mm Hg. Conclusions. The increase in propofol concentration at constant EEG effect indicates development of acute tolerance to the hypnotic effect of propofol.

Background. Based on previous pharmacokinetic and pharmacodynamic studies, we have developed an EEG‐controlled closed‐loop system for the i.v. hypnotic agent propofol in rats. Methods. Seven adult male Sprague–Dawley rats (weight 423–584 g) were included in the study. EEG was recorded with occipito–occipital needle electrodes and the EEG power spectrum was estimated. The median frequency (MEF) was extracted from the power spectrum and was modified MEF (mMEF) to account for the occurrence of spikes and burst suppression patterns in the EEG. Propofol infusion was controlled by a model‐based adaptive control algorithm to maintain a set point of mMEF=3.0 (sd 0.5) Hz. The performance of the feedback system was characterized by the median performance error MDPE=median{(mMEF–set point)/set point} and the median absolute performance error (MDAPE). The effective therapeutic infusion (ETI) to maintain the set point was determined from the resulting infusion rates. Results. In all rats a feedback period of 90 min could be performed. Mean MDPE was 1.2 (se 0.4)% and MDAPE was 13.9 (0.3)%. The ETI was 0.73 (sd 0.20) mg kg–1 min–1. Mean arterial pressure before propofol infusion was 148 (14) mm Hg, with the lowest value during closed‐loop infusion being 110 (20) mm Hg. Conclusions. The feedback system presented here may be a useful tool not only for automatic drug control to maintain a defined hypnotic effect but may also be a powerful device in pharmacological studies such as the determination of dose requirements or the assessment of drug–drug interactions. Br J Anaesth 2004; 92: 564–9