Search

Disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1) is a mental illness gene first identified in a Scottish pedigree. So far, DISC1-dependent phenotypes in animal models have been confined to expressing mutant DISC1. Here we investigated how pathology of full-length DISC1 protein could be a major mechanism in sporadic mental illness. We demonstrate that a novel transgenic rat model, modestly overexpressing the full-length DISC1 transgene, showed phenotypes consistent with a significant role of DISC1 misassembly in mental illness. The tgDISC1 rat displayed mainly perinuclear DISC1 aggregates in neurons. Furthermore, the tgDISC1 rat showed a robust signature of behavioral phenotypes that includes amphetamine supersensitivity, hyperexploratory behavior and rotarod deficits, all pointing to changes in dopamine (DA) neurotransmission. To understand the etiology of the behavioral deficits, we undertook a series of molecular studies in the dorsal striatum of tgDISC1 rats. We observed an 80% increase in high-affinity DA D2 receptors, an increased translocation of the dopamine transporter to the plasma membrane and a corresponding increase in DA inflow as observed by cyclic voltammetry. A reciprocal relationship between DISC1 protein assembly and DA homeostasis was corroborated by in vitro studies. Elevated cytosolic dopamine caused an increase in DISC1 multimerization, insolubility and complexing with the dopamine transporter, suggesting a physiological mechanism linking DISC1 assembly and dopamine homeostasis. DISC1 protein pathology and its interaction with dopamine homeostasis is a novel cellular mechanism that is relevant for behavioral control and may have a role in mental illness.

Prion diseases are transmissible, neurodegenerative disorders associated with as yet incompletely defined isoforms of a cellular protein termed prion protein (PrP). We have now identified in PrP structural information compatible with nucleotide- and nucleic acid-binding. As such, PrP contains a putative nicotinamide adenine dinucleotide (NADH)-binding site. Moreover, the PrP octarepeats reveal homology to the nucleic acid-binding and strand-annealing octarepeats of mammalian heterogeneous ribonucleoprotein (RNP) A1. Therefore, PrP may have NADH-dependent oxidoreductase activity as well as Al-like functions such as nucleic acid annealing and splicing. Moreover, we propose that infectious prions are propagated through a dynamic molecular symbiosis between a ribozyme-like nucleic acid and a conformational isomer of the RNP-like prion protein. Thus, our model has important implications for the understanding and treatment of prion diseases.

We investigated the effects of granulocyte colony-stimulating factor (G- CSF) on cytokine and cytokine receptor plasma levels and on the in vivo host response to Salmonella abortus equi endotoxin in healthy males. Twenty volunteers received 0.8 ng/kg endotoxin and saline intravenously 1 week apart in randomized order. Twelve hours before both experiments, 10 of these subjects were pretreated with 300 micrograms G-CSF subcutaneously. G-CSF itself increased granulocyte and monocyte counts and the plasma levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), soluble TNF receptors (sTNF-R) p55, and p75 and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra). G-CSF did not influence plasma IL-1 beta and IL-6 levels. In the G-CSF-pretreated subjects endotoxin-induced surges in rectal temperature and in the plasma levels of TNF-alpha plasma levels were about 50% increased, and surges in the plasma levels of both sTNF- Rs and IL-1ra were about twice as high as in the control group. Endotoxin-induced increases in IL-6, cortisol, and heart rate were not modified by G-CSF pretreatment. Endotoxin administration induced a transient 50% reduction in leukocyte counts in the G-CSF-pretreated subjects that was not seen in the control group. We conclude that a single stand dose of G-CSF increases the plasma levels of cytokines and cytokine receptors and considerably modifies the host response of healthy humans to a low dose of endotoxin.

Administration of endotoxin in the evening has been shown to transiently suppress rapid eye movement (REM) and to promote non-REM sleep in humans. In a single-blind placebo-controlled crossover design, we assessed the effects of Salmonella abortus equi endotoxin administered intravenously in the morning on the primary host response and on daytime sleep by use of a multiple napping protocol in healthy volunteers. The extent of the host response achieved by 0.8 ng of endotoxin per kg of body weight given at 0900 h was comparable to that previously reported to result from the administration of 0.4 ng/kg at 1900 h. However, sleep was only slightly influenced. Endotoxin reduced the amount of REM sleep and increased REM latency. Non-REM sleep amount in the first nap, although not significantly changed, correlated negatively with the individual peak levels of interleukin-6 (r = -0.73, P < 0.05). Subjective tiredness, sleep onset latency, total sleep time, and the amounts of slow-wave and non-REM sleep were not affected by endotoxin throughout the entire experiment. Spectral analysis of the electroencephalogram obtained during non-REM sleep yielded no condition differences. We conclude that endotoxin administration in the morning to healthy volunteers, while activating the host defense to the same extent as a lower dose that has been reported to promote non-REM sleep when given in the evening, does not affect non-REM sleep. REM sleep suppression is, to date, the most consistently reported effect of endotoxin on human sleep.

Administration of endotoxin in the evening has been shown to transiently suppress rapid eye movement (REM) and to promote non-REM sleep in humans. In a single-blind placebo-controlled crossover design, we assessed the effects of Salmonella abortus equi endotoxin administered intravenously in the morning on the primary host response and on daytime sleep by use of a multiple napping protocol in healthy volunteers. The extent of the host response achieved by 0.8 ng of endotoxin per kg of body weight given at 0900 h was comparable to that previously reported to result from the administration of 0.4 ng/kg at 1900 h. However, sleep was only slightly influenced. Endotoxin reduced the amount of REM sleep and increased REM latency. Non-REM sleep amount in the first nap, although not significantly changed, correlated negatively with the individual peak levels of interleukin-6 (r = -0.73, P < 0.05). Subjective tiredness, sleep onset latency, total sleep time, and the amounts of slow-wave and non-REM sleep were not affected by endotoxin throughout the entire experiment. Spectral analysis of the electroencephalogram obtained during non-REM sleep yielded no condition differences. We conclude that endotoxin administration in the morning to healthy volunteers, while activating the host defense to the same extent as a lower dose that has been reported to promote non-REM sleep when given in the evening, does not affect non-REM sleep. REM sleep suppression is, to date, the most consistently reported effect of endotoxin on human sleep.

Zusammenfassung 52jährige Frau, die in den letzten Jahren zunehmend schwerfälliger und stumpfer geworden ist, wird im hypoglykämischen Koma (17 mg-% Blutzucker) in die Klinik aufgenommen. Nebenher besteht ein vollentwickeltes Myxödem. Durch reichliche intravenöse Traubenzucker-infusionen wird die Kranke vorübergehend, durch Thyroxin + Traubenzucker endgültig aus dem hypoglykämischen Koma geweckt. 14 Tage später Tod im urämischen Koma.

In recent years there have been numerous studies dealing with the effect of exercise on patients with heart disease. These studies have dealt almost exclusively with single acute experiments. While it is generally assumed that training increases one's capacity for work through the development of skeletal muscles, heart and lungs and better coordination of movements, so little is known about the effect of repeated exercises on patients with heart disease that there is a pronounced difference of opinion among cardiologists as to how harmful or beneficial such exercises are. The facts are few. The results of experiments with single exercises are not applicable. It was thought that by repeating a certain form of exercise over a period of several weeks, differences between people with normal hearts and those with diseased hearts, which were obscured in single exercises, might make themselves manifest. This refers only to patients with no evidence of

Zusammenfassung Es wird über eine elektrokardiographische Beobachtung rückläufiger Erregungen zum Vorhof bei totalem Block berichtet. Die verschiedenen zur Erklärung dieses Phänomens aufgestellten Theorien werden kritisch besprochen. Als sicher kann lediglich angenommen werden, daß die Rückleitung zum Vorhof eine Längsdissoziation der atrioventrikulären Verbindungsbahn zur Voraussetzung hat.

Zusammenfassung 1.Wir berichten über Versuche, neben den klassischen Einthovenschen Ableitungen des Elektrokardiogramms Brustwandableitungen zur Beurteilung von Herzkranken heranzuziehen. Wir schlagen vor, den 3 üblichen Ableitungen zwei weitere als 4. und 5. Ableitung hinzuzufügen. Die neuen Ableitungen werden nach der Methode vonWilson mit einer indifferenten (durch Zusammenschluß der 3 Einthovenschen Ableitungsstellen wird eine Elektrode vom Potential Null geschaffen) und einer Suchelektrode ausgeführt: Als Ableitungsstellen an der Brustwand werden empfohlen:a)Der Sternalansatz der 3. Rippe rechts (4. Ableitung).b)Der 6. Intercostalraum in der linken vorderen Axillarlinie (5. Ableitung).2.Bei 50 Herzgesunden ist in der 5. Ableitung T gut ausgebildet. Das Verhältnis der Ausschlagshöhe von T:R beträgt im Mittel 1,0: 4,5.3.Bei 25 Patienten mit arteriellem Hochdruck oder Aortenvitien wird eine Abflachung oder ein Negativwerden von T in der 5. Ableitung beobachtet. Das Verhältnis von T:R=1,0: 7,0 wird als Grenzwert gegen die Norm angenommen. In der 4. Ableitung findet man ein tiefes S und häufig ein positives, dem QRS entgegengerichtetes T.4.Bei 18 Patienten mit unklaren elektrokardiographischen Befunden, die zum Teil in Widerspruch mit den klinischen Befunden stehen, gelingt es mit Hilfe der Brustwandableitungen, ein eindeutiges, den klinischen Befunden ausnahmslos entsprechendes Ergebnis zu erhalten.

Zusammenfassung Strophanthin übt bei der Injektion in den Hirnventrikel des nichtnarkotisierten Tieres eine intensive Reizwirkung aus, die besonders durch eine starke Beeinflussung des Herznervensystems gekennzeichnet ist.

Zusammenfassung 1.Katzen, die toxische Digitoxindosen erhalten hatten, wurden fortlaufend über einen Zeitraum von mehreren Tagen bis zu 3 Wochen elektrokardiographisch untersucht. Nach dem Tode der Tiere erfolgte eine histologische Untersuchung verschiedener Herzmuskelabschnitte.2.Im E. K. G. der vergifteten Tiere konnten zwei typische Formen eines pathologisch veränderten Zwischenstückes festgestellt werden: Senkung vonST und Infarkttyp vonST. Die histologische Untersuchung ergab Herzmuskelnekrosen in wechselnder Zahl.3.Den Herzmuskelnekrosen entsprach im Elektrokardiogramm die Veränderung desST-Stückes vom Infarkttyp. Die einfache Senkung desST-Stückes trat unabhängig von Nekrosenbildung im Herzmuskel auf.4.Zwischen der Zahl und Ausdehnung der Herzmuskelnekrosen und der Schwere der elektrokardiographischen Veränderungen im Sinne des Infarkttyps vonST-konnte eine Parallelität nachgewiesen werden.5.Die einfache Senkung desST-Stückes wird als Ausdruck einer Änderung der Erregungsform ohne umschriebene Herzmuskelschädigungen (Schellong) aufgefaßt.6.Die in der Klinik beobachteten Veränderungen desST-Stückes während einer Digitalisbehandlung sind nicht auf morphologisch faßbare Herzmuskelschäden (Nekrosen) zu bezichen.

Zusammenfassung Es wird eine besondere Formänderung der Zwischenstrecke und der Endzacke des Elektrokardiogramms beschrieben, die der Ausdruck einer ungewöhnlichen Digitaliswirkung auf den Herzmuskel ist. Diese “atypische Digitaliszwischenstrecke” ist deutlich von der gewöhnlichen muldenförmig gesenkten Digitaliszwischenstrecke unterschieden. Eine Abgrenzung der atypischen Digitaliszwischenstrecke von anderen Formänderungen der Zwischenstrecke dürfte meist ohne große Schwierigkeit gelingen. Die atypische Digitaliszwischenstrecke wird bei der Digitalisbehandlung von Kranken mit besonderer Digitalisempfindlichkeit gefunden. Das Auftreten der atypischen Digitaliszwischenstrecke mahnt zur Unterbrechung oder wenigstens zu einer sehr vorsichtigen Fortführung der Digitalisbehandlung.

Zusammenfassung 1.Es wird ein Überblick über die in der Literatur vorliegenden Beobachtungen eines elektrischen Alternans des Kammerkomplexes, seiner verschiedenen Formen und Erklärungsweisen gegeben.2.10 eigene Beobachtungen verschiedener Formen eines elektrischen Alternans ermöglichten eine zusammenfassende Besprechung des Wesens und der Bedeutung des elektrischen Alternans.3.Unter dem Begriff des elektrischen Alternans ist nicht nur ein Alternieren von Schlag zu Schlag, sondern auch ein gruppenweises Alternieren (Gruppenalternans) zweier oder mehrerer Formen von Kammerkomplexen zu fassen.4.Ein Gruppenalternans konnte unter anderem beobachtet werden bei einer primären Herzgeschwulst, die in der Nähe des Reizleitungssystems aufgefunden wurde.5.Dem elektrischen Alternans liegen alternierende Veränderungen in der intraventrikulären Reizausbreitung zu Grunde.6.Eine prinzipielle Trennung des elektrisch nachweisbaren vom mechanisch nachweisbaren Alternans ist nicht möglich.

Zusammenfassung Der Wert der unipolaren Extremitätenableitungen wurde zu klären versucht. Die zahlreichen Formbilder in den u. E. A. wurden zunächst bei 100 Herzgesunden ermittelt. Es ergibt sich, daß jede u. E. A. bei Herzgesunden wenigstens vier verschiedene Bilder aufweisen kann. Die Kenntnis dieser Bilder ist erforderlich, wenn pathologische Veränderungen richtig beurteilt werden sollen. Der Wert der u. E. A. liegt vor allem in der Möglichkeit, die elektrokardiographische Herzlage zu bestimmen. Die Formänderungen in den u. E. A. bei Herzkrankheiten werden besprochen. Amerikanische Untersuchungsergebnisse lassen sich im großen und ganzen bestätigen. Der Einfluß von Drehbewegungen des Herzens um die verschiedenen Herzachsen auf die Form der u. E. A. ist noch nicht sicher geklärt und muß deshalb einstweilen zurückhaltend beurteilt werden. Als wichtige Einzelheiten fanden wir: zur Aufdeckung eines Hypertrophie-Ekg sind die u. E. A. manchmal nützlich, insofern sie unter Umständen allein eine Hypertrophieform von S-T und T erkennen lassen (insbesondere bei Vertikallage des Herzens). Weiterhin wird darauf hingewiesen, daß bei einem Vorderwandinfarkt die charakteristischen Veränderungen in aVL deutlicher und anhaltender sein können als in Abl. I; sie können gelegentlich sogar das einzige Kennzeichen bei einem alten Vorderwandinfarkt sein. Die verschiedenen Formen eines “Diskrepanztypus” nach Zwillinger lassen sich durch die u. E. A. erläutern. Für die Erkennung eines Hinterwandinfarktes ist die Abl. aVF von überragender Bedeutung. Alte Hinterwandinfarkte kommen dort am besten zur Darstellung. Was den Rechtsschenkelblock betrifft, so wird auf den Zusammenhang hingewiesen, der zwischen den Bildern in Abl. V1 und Abl. aVR besteht. Für die Feststellung rudimentärer Formen eines Rechtsschenkelblockes ist die Abl. aVR wichtig, die eine “späte” und verbreiterte R-Zacke aufweisen kann. Schließlich wird auf die Bedeutung einer negativen T-Zacke in den u. E. A. hingewiesen. Veränderungen in nur einer u. E. A. müssen mit Zurückhaltung beurteilt werden.

Zusammenfassung Im Experiment an der Katze konnte gezeigt werden, daß die einfache Senkung des Zwischenstücks im EKG nach Digitoxineinwirkung nicht der Ausdruck umschriebener morphologisch faßbarer Herzmuskelschädigungen ist.

Zusammenfassung 1.Für die Ostitis fibrosa cystica generalisata (Recklinghausen) ist pathognomonisch ein verkürztes QT-Intervall im Ekg. Entsprechend dem niederen Calciumspiegel des Tetaniekranken mit langem QT-Intervall ist hier infolge der Hypercalcämie ein besonders kurzes QT-Intervall nachweisbar.2.Nach erfolgreicher Operation (Entfernung eines Neben-schilddrüsenadenoms) sinkt der Calciumspiegel auf normale Werte ab, und das Ekg. zeigt ein normales QT-Intervall. Dieses Verhalten findet sein Gegenstück in den reversiblen Veränderungen des QT-Intervalles nach Calciuminjektionen beim Gesunden und im Tierexperiment.3.Das Ekg. bei der Recklinghausenschen Krankheit ist zunächst nicht als Ausdruck eines „Myokardschadens“ anzusehen. Man wird ferner — ebenso wie beim Tetanie-Ekg. — aus den Veränderungen des QT-Intervalles zunächst nicht auf eine Änderung der mechanischen Systole des Herzens schließen dürfen.