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History and clinical findingsA 48-year-old patient with dilated cardiomyopathy complained of dyspnea at rest, severe sleeplessness and a slight pain in the stomach. The clinical examination was normal except for a murmur at the apex of the heart. There was no evidence of edema or congestion of the jugular veins. InvestigationThe echocardiography demonstrated a dilated left ventricle with severely compromised function. No ventricular thrombi were present at this time. Coronary artery disease was excluded by coronary angiography. Endomyocardial biopsies were obtained from the right ventricular septum. The immunohistological analysis of the endomyocardial biopsy specimens revealed pathologically increased lymphocytic infiltrates and increased expression of interstitial and endothelial MHC I and II antigens. Flow cytometric analysis of platelets surface antigens (P-selectin, GP53, thrombospondin) was performed as a measure for intravasal platelet activation. Our patient compared to a healthy control group (>4 SD) and to other patients with dilated cardiomyopathy (>2 SD). A high grade increase of platelet activation was found. Treatment and courseACE inhibitor, diuretics, spironolactone and digitalis were used to treat the heart insufficiency. Due to the severe left ventricular dysfunction phenprocoumone and aspirin were also prescribed. A?follow-up echocardiography was performed 6 months later. Comparable to the first examination left ventricular contractility was found to be severely reduced. In addition, a marginal thrombus was now present in the left ventricle despite antithrombotic therapy. DiscussionAn increased platelet activation was found in the peripheral circulation of our patient with dilated cardiomyopathy. After 6 months, ventricular thrombi were found in the dilated ventricle, although aspirin and phenprocoumone had been administred. We speculate that an additional thrombotic treatment with clopidogrel is necessary in patients with dilated cardiomyopathy and increased platelet activation. Ein 48-jähriger Patient mit dilatativer Kardiomyopathie bemerkte erstmals Ruhe- und Belastungsdyspnoe sowie eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Bis auf ein leises Systolikum über der Herzspitze war die klinische Untersuchung unauffällig. ??In der Echokardiographie stellte sich ein global schwer eingeschränkt kontrahierender und dilatierter linker Ventrikel ohne Ventrikelthromben dar. In der Herzkatheteruntersuchung wurden nach Ausschluss einer koronaren Herzerkrankung mehrere Endomyokardbiopsien entnommen. Die immunhistologische Auswertung der Biopsien zeigte als Ausdruck einer myokardialen Entzündungreaktion in das Myokardgewebe infiltrierende Lymphozyten sowie eine verstärkte interstitielle und endotheliale HLA-Expression. Als ein Maß der intravasalen Thrombozytenaktivierung wurden Thrombozytenoberflächenproteine am Durchflusszytometer quantitativ analysiert. Bei unserem Patienten zeigte sich eine signifikante Erhöhung der Thrombozytenaktivierung sowohl im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe als auch zu 20 Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie. ??Die Herzinsuffizienz des Patienten wurde medikamentös mit einem ACE-Hemmer, einem Schleifendiuretikum, einem Spironolacton sowie einem Digitalispräparat behandelt. Bei hochgradig eingeschränkter Pumpfunktion des linken Ventrikels erfolgte zeitgleich eine antikoagulatorische Therapie mit Phenprocoumon und mit Acetylsalicylsäure (ASS). Nach einem halben Jahr stellte sich in der erneut durchgeführten Echokardiographie bei weiterhin hochgradig eingeschränkter Kontraktilität trotz adäquater Antikoagulation ein wandständiger Ventrikelthrombus dar. ??Trotz antithrombotischer Therapie mit ASS und Phenprocoumon konnte die Entstehung eines Ventrikelthrombus nicht verhindert werden. Bei unserem Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie lag eine erhöhte Thrombozytenaktivierung (>4fache SD) vor. Es ist zu diskutieren, ob eine zusätzliche antiaggregatorische Therapie mit Clopidogrel bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie und erhöhter Plättchenaktivierung angezeigt ist. ??Thromboembolische Ereignisse sind bedeutende Komplikationen bei dilatativer Kardiomyopathie. Bei ca. 10–40% der Patienten treten im Verlauf der Erkrankung Embolien auf (5, 7). Oftmals kann dabei ein in der Echokardiographie sichtbarer Ventrikelthrombus nachgewiesen werden (6). Eine orale antikoagulatorische Therapie mit Marcumar wird deshalb bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie empfohlen (9). ??Wir berichten über einen Patienten mit inflammatorischer Kardiomyopathie und global hochgradig eingeschränkter Pumpfunktion, der in der durchflusszytometrischen Analyse von Thrombozytenoberflächenproteinen eine überdurchschnittliche hohe Plättchenaktivierung zeigte und trotz adäquater Marcumarisierung und Therapie mit Acetylsalicylsäure innerhalb von einem halben Jahr einen Ventrikelthrombus entwickelte.

The histopathological features of heart involvement in systemic sclerosis (SSc) are not widely known. In internal and transplantation medicine, myocardial biopsies are increasingly used to diagnose cardiomyopathies including myocarditis. In two SSc patients presenting with dyspnoea with no evidence of pulmonary involvement, the cause of the compromised heart function was sought by myocardial biopsy. Immunohistological analysis revealed an increased number of CD3+ + T cells indicating myocarditis in one, and increased amounts of fibroblasts in both SSc patients. The authors think that myocardial involvement in SSc should be differentially evaluated and they propose the use of myocardial biopsies as a tool to distinguish between inflammatory and fibrotic forms of heart involvement in SSc patients.

The histopathological features of heart involvement in systemic sclerosis (SSc) are not widely known. In internal and transplantation medicine, myocardial biopsies are increasingly used to diagnose cardiomyopathies including myocarditis. In two SSc patients presenting with dyspnoea with no evidence of pulmonary involvement, the cause of the compromised heart function was sought by myocardial biopsy. Immunohistological analysis revealed an increased number of CD3+ + T cells indicating myocarditis in one, and increased amounts of fibroblasts in both SSc patients. The authors think that myocardial involvement in SSc should be differentially evaluated and they propose the use of myocardial biopsies as a tool to distinguish between inflammatory and fibrotic forms of heart involvement in SSc patients.

Die Bedeutung einer enteroviralen Infektion des Myokards bei dilatativer Kardiomyopathie konnte erst durch die Einführung molekularbiologischer Techniken (Polymerase-Kettenreaktion, In-situ-Hybridisierung) in die virologische Diagnostik objektiviert werden. Die Einführung histologischer und vor allem immunhistologischer Techniken für den Nachweis entzündlicher Veränderungen im Myokard, bei Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose dilatative Kardiomyopathie, ermöglicht eine Unterteilung in inflammatorische Kardiomyopathie und idiopathische dilatative Kardiomyopathie (kein Nachweis entzündlicher Veränderungen im Myokard) entsprechend der WHO-Klassifikation von 1995 (31). Die inflammatorische Kardiomyopathie ist definiert als eine myokardiale Dysfunktion in Kombination mit einer myokardialen Entzündungsreaktion, welche mit histologischen und vor allem immunhistologischen Techniken erfaßt werden kann. Erst durch die Kombination von histologischen, immunhistologischen und molekularbiologischen Techniken gelang es, eine Subgruppenanalyse hinsichtlich der Häufigkeit des Nachweises enteroviraler RNA im Myokard von Patienten mit inflammatorischer Kardiomyopathie im Vergleich zu Patienten mit idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie durchzuführen. In die hier vorgestellte Studie wurden insgesamt 75 Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (EF <50%) und der klinischen Verdachtsdiagnose einer dilatativen Kardiomyopathie eingeschlossen. Alle rechtsventrikulär entnommenen endomyokardialen Biopsien wurden mittels histologischer und immunhistologischer Techniken auf akute und chronische entzündliche myokardiale Veränderungen untersucht. Zusätzlich wurden die jeweiligen Biopsien mittels der reversen Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) in Kombination mit der Southern-Blot-Hybridisierung auf das Vorhandensein enteroviraler RNA hin analysiert. Mittels histologischer Untersuchungen entsprechend der “Dallas”-Kriterien (2) konnte bei allen Patienten eine aktive Myokarditis ausgeschlossen werden. Bei 26 von 75 Patienten (35%) konnten in den endomyokardialen Biopsien, mittels immunhistologischer Techniken, chronisch entzündliche Veränderungen im Sinne von lymphozytären Infiltraten (=2 CD3-Zellen/Gesichtsfeld (GF) bei 400×-Vergrößerung) nachgewiesen werden. Zur schärferen Differenzierung von Patienten mit und ohne myokardiale Entzündungsreaktion wurden im Gegensatz zu Kühl et al. (19) Fälle mit fokaler Zellinfiltration und einer mittleren Zellzahl zwischen 1,5 und 2,0 CD3-T-Lymphozyten/GF, kombiniert mit einer verstärkten Expression von zusätzlichen Immunmarkern wie der HLA-Klasse I und II Antigenexpression, für die Einteilung in die Gruppe der Patienten mit inflammatorischer Kardiomyopathie nicht berücksichtigt. Diese Patienten wurden also in die Gruppe der idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie eingeteilt. Die verwendeten Kriterien beruhen auf publizierten Daten (20, 23, 26, 27, 40) sowie den Daten unserer eigenen Kontrollgruppe (n=85) (19), in der eine mittlere CD3-T-Lymphozyten-Zahl/GF im gesunden Myokard von 0,7 (Streuung 0,0 bis 1,4) nachweisbar war. Zusätzlich wurde noch eine Subgruppenanalyse von Patienten mit einer Zellinfiltration von =3 CD3-T-Lymphozyten/GF (=11 CD3-T-Lymphozyten/mm2) durchgeführt. 49 der 75 Patienten ohne entzündliche Veränderungen im Myokard wurden in die Gruppe der idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie eingeordnet. Bei 27/75 aller in diese Studie eingeschlossenen Patienten (36%) gelang mittels RT-PCR in Kombination mit der Southern-Blot-Hybridisierung der Nachweis enteroviraler RNA in den endomyokardialen Biopsien. Die Inzidenz des Nachweises enteroviraler RNA war in den Patientengruppen der inflammatorischen Kardiomyopathie 8/26 (31%) und der idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie 19/49 (39%) nicht signifikant unterschiedlich. In der Subgruppe von Patienten (n=10) mit höherer CD3-T-Lymphozyten-Zellinfiltration (im Mittel 4,4±2,1 CD3-T-Lymphozyten/GF) ließ sich bei 3/10 Patienten enterovirale RNA nachweisen (30%). Zusammenfassend konnte in dieser Studie erstmalig auf Grund von histologischen, immunhistologischen und molekularbiologischen Analysen der endomykardialen Biopsien die Inzidenz des Nachweises enteroviraler RNA bei inflammatorischer Kardiomyopathie und idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie vergleichend untersucht werden. Es konnte mit dieser erweiterten Diagnostik gezeigt werden, daß enterovirale RNA im Myokard bei Patienten mit inflammatorischer Kardiomyopathie (8/26; 31%) sowie bei Patienten mit idiopathischer Kardiomyopathie (19/49; 39%) in ähnlicher Häufigkeit nachgewiesen wird. Auch in der Subgruppe von Patienten mit einer Zellzahl =3 CD3-T-Lymphozyten/GF ließ sich bei drei von zehn Patienten enterovirale RNA nachweisen (30%). Interessanterweise konnte somit die höchste Frequenz des Nachweises enteroviraler RNA in der Gruppe von Patienten mit idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie detektiert werden (39%). Inwieweit die bei dieser Erkrankung nicht vorhandenen entzündlichen myokardialen Veränderungen eine Bedeutung für die Persistenz der enteroviralen Infektion haben, müssen Verlaufsuntersuchungen zeigen. Die Bedeutung dieser Befunde für eine eventuelle Risikostratifizierung oder für mögliche neue Therapieoptionen müssen weitere klinische prospektive Verlaufsuntersuchungen zeigen. The role of enteroviral myocardial infection in the development of dilated cardiomyopathy could only be substantiated after the introduction of molecular biological techniques (polymerase chain reaction, in-situ hybridization) in virological diagnostics of dilated cardiomyopathy. By using histological and especially immunohistological techniques for the detection of myocardial inflammation in patients with the tentative clinical diagnosis of dilated cardiomyopathy, a differentiation between inflammatory cardiomyopathy and idiopathic dilated cardiomyopathy on the basis of the WHO classification 1995 (31) was made. Inflammatory cardiomyopathy is defined by myocarditis in association with cardiac dysfunction and is diagnosed by established histological and especially immunohistological techniques. The combination of histological, immunohistological, and molecularbiological techniques enabled a subgroup analysis of the incidence of enteroviral myocardial RNA in patients with inflammatory cardiomyopathy in comparison to patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. The study involved a total of 75 patients with impaired left ventricular function (EF <50%) and the tentative clinical diagnosis of dilated cardiomyopathy. Right ventricular endomyocardial biopsies were obtained from all patients for further clarification of the cause of left ventricular functional disorder. All biopsies were analyzed for the presence of acute and chronic inflammatory myocardial alterations by histological (“Dallas” criteria) and immunohistological techniques (lymphocytic infiltrates, MHC antigen expression). Furthermore, each biopsy was examined by reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) in combination with Southern blot hybridization for the presence of enteroviral RNA. Active myocarditis was excluded in all patients by histological examination according to the “Dallas” criteria. Using immunohistological techniques, 26/75 patients (35%) had evidence for chronic inflammatory myocardial alterations in the sense of lymphocytic infiltrates (=2.0 CD3 T-lymphocytes/visual field at 400 magnification (HPF); =7 CD3 T-lymphocytes/mm2). These patients were diagnosed as having inflammatory cardiomyopathy. To differentiate between patients with and without myocardial inflammation, cases with focal cellular infiltration and an average cell number between 1.5 and 2.5 CD3 T-lymphocytes/HPF and an increased expression of additional immune markers, i. e., MHC antigens, were not addressed in the group of patients with inflammatory cardiomyopathy. This is in contrast to Kühl et al. (19). Consequently these patients were classified as patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. These criteria of diagnosing myocardial inflammation were based on published results (20, 23, 26, 27, 49) and on our own control group (n=85) (19) in which mean CD3 T-lymphocyte count/HPF in normal myocardial tissue were 0.7 (range 0.0–1.4). In addition, a subgroup analysis was performed of patients with a CD3 T-lymphocyte count =3 CD3 T-lymphocytes/HPF (=11 CD3 T-lymphocytes/mm2). The other 49/75 patients without myocardial inflammation (<2.0 CD3 T-lymphocytes/HPF) were diagnosed as having idiopathic dilated cardiomyopathy. In 27/75 patients (36%), RT-PCR in combination with Southern blot hybridization revealed enteroviral RNA in the endomyocardial biopsies. The detection rate of enteroviral RNA did not differ between inflammatory cardiomyopathy 8/26 (31%) and idiopathic dilated cardiomyopathy 19/49 (39%). In the subgroups of patients with a CD3 T-lymphocyte cell count =3 CD3 T-lymphocytes/HPF (=11 CD3 T-lymphocytes/mm2) (mean 4.4±2.1 CD3 T-lymphocytes/HPF), three of the ten patients were enteroviral RNA positive (30%). In summary, the introduction of histological and immunohistological techniques in the extended diagnostics of dilated cardiomyopathy enables a subgroup analysis of the incidence of enteroviral myocardial RNA in inflammatory and idiopathic cardiomyopathy. This advanced diagnostic approach revealed a comparable incidence of enteroviral RNA in patients with inflammatory cardiomyopathy (8/26) and idiopathic dilated cardiomyopathy (19/49). In the subgroup of patients with =3 CD3 T-lymphocytes/HPF (n=10) 3/10 patients (30%) were also enterovirus positive. Interestingly, the highest incidence of enteroviral RNA detection (39%) could be documented in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy, i. e., without any evidence of myocardial inflammation. However, to what extent inflammation-induced myocardial alterations not observed in this disease have an impact on viral persistence has to be investigated in further studies. It is the task of future clinical trials to show whether these findings will have an impact on further risk stratifications and the development of future therapeutic options.

Three adenine nucleotide translocase isoforms (ANT1, ANT2 and ANT3) are coded by different genes. The relative amounts of the three ANT isoform mRNAs were determined in detail in various human tissues. ANT isoforms were co-expressed in all tested tissues revealing tissue-specific transcription patterns. The highest ANT1 mRNA proportions were found in terminally differentiated tissues like skeletal muscle, heart and brain, whereas ANT2 was mainly expressed in tissues capable of proliferation and regeneration as in the kidneys, spleen, liver, fibroblasts and lymphocytes. The ANT3 mRNA proportion was not prominently expressed in any of the tissues tested. In conclusion, tissue-specific expression of ANT isoforms is strongly related to the state of cellular differentiation.

Zusammenfassung: Die Bedeutung einer enteroviralen Infektion des Myokards bei dilatativer Kardiomyopathie konnte erst durch die Einführung molekularbiologischer Techniken (Polymerase-Kettenreaktion, In-situ-Hybridisierung) in die virologische Diagnostik objektiviert werden. Die Einführung histologischer und vor allem immunhistologischer Techniken für den Nachweis entzündlicher Veränderungen im Myokard, bei Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose dilatative Kardiomyopathie, ermöglicht eine Unterteilung in inflammatorische Kardiomyopathie und idiopathische dilatative Kardiomyopathie (kein Nachweis entzündlicher Veränderungen im Myokard) entsprechend der WHO-Klassifikation von 1995 (31). Die inflammatorische Kardiomyopathie ist definiert als eine myokardiale Dysfunktion in Kombination mit einer myokardialen Entzündungsreaktion, welche mit histologischen und vor allem immunhistologischen Techniken erfaßt werden kann. Erst durch die Kombination von histologischen, immunhistologischen und molekularbiologischen Techniken gelang es, eine Subgruppenanalyse hinsichtlich der Häufigkeit des Nachweises enteroviraler RNA im Myokard von Patienten mit inflammatorischer Kardiomyopathie im Vergleich zu Patienten mit idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie durchzuführen. In die hier vorgestellte Studie wurden insgesamt 75 Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (EF <50%) und der klinischen Verdachtsdiagnose einer dilatativen Kardiomyopathie eingeschlossen. Alle rechtsventrikulär entnommenen endomyokardialen Biopsien wurden mittels histologischer und immunhistologischer Techniken auf akute und chronische entzündliche myokardiale Veränderungen untersucht. Zusätzlich wurden die jeweiligen Biopsien mittels der reversen Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) in Kombination mit der Southern-Blot-Hybridisierung auf das Vorhandensein enteroviraler RNA hin analysiert. Mittels histologischer Untersuchungen entsprechend der “Dallas”-Kriterien (2) konnte bei allen Patienten eine aktive Myokarditis ausgeschlossen werden. Bei 26 von 75 Patienten (35%) konnten in den endomyokardialen Biopsien, mittels immunhistologischer Techniken, chronisch entzündliche Veränderungen im Sinne von lymphozytären Infiltraten (≥2 CD3-Zellen/Gesichtsfeld (GF) bei 400×-Vergrößerung) nachgewiesen werden. Zur schärferen Differenzierung von Patienten mit und ohne myokardiale Entzündungsreaktion wurden im Gegensatz zu Kühl et al. (19) Fälle mit fokaler Zellinfiltration und einer mittleren Zellzahl zwischen 1,5 und 2,0 CD3-T-Lymphozyten/GF, kombiniert mit einer verstärkten Expression von zusätzlichen Immunmarkern wie der HLA-Klasse I und II Antigenexpression, für die Einteilung in die Gruppe der Patienten mit inflammatorischer Kardiomyopathie nicht berücksichtigt. Diese Patienten wurden also in die Gruppe der idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie eingeteilt. Die verwendeten Kriterien beruhen auf publizierten Daten (20, 23, 26, 27, 40) sowie den Daten unserer eigenen Kontrollgruppe (n=85) (19), in der eine mittlere CD3-T-Lymphozyten-Zahl/GF im gesunden Myokard von 0,7 (Streuung 0,0 bis 1,4) nachweisbar war. Zusätzlich wurde noch eine Subgruppenanalyse von Patienten mit einer Zellinfiltration von ≥3 CD3-T-Lymphozyten/GF (≥11 CD3-T-Lymphozyten/mm2) durchgeführt. 49 der 75 Patienten ohne entzündliche Veränderungen im Myokard wurden in die Gruppe der idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie eingeordnet. Bei 27/75 aller in diese Studie eingeschlossenen Patienten (36%) gelang mittels RT-PCR in Kombination mit der Southern-Blot-Hybridisierung der Nachweis enteroviraler RNA in den endomyokardialen Biopsien. Die Inzidenz des Nachweises enteroviraler RNA war in den Patientengruppen der inflammatorischen Kardiomyopathie 8/26 (31%) und der idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie 19/49 (39%) nicht signifikant unterschiedlich. In der Subgruppe von Patienten (n=10) mit höherer CD3-T-Lymphozyten-Zellinfiltration (im Mittel 4,4±2,1 CD3-T-Lymphozyten/GF) ließ sich bei 3/10 Patienten enterovirale RNA nachweisen (30%). Zusammenfassend konnte in dieser Studie erstmalig auf Grund von histologischen, immunhistologischen und molekularbiologischen Analysen der endomykardialen Biopsien die Inzidenz des Nachweises enteroviraler RNA bei inflammatorischer Kardiomyopathie und idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie vergleichend untersucht werden. Es konnte mit dieser erweiterten Diagnostik gezeigt werden, daß enterovirale RNA im Myokard bei Patienten mit inflammatorischer Kardiomyopathie (8/26; 31%) sowie bei Patienten mit idiopathischer Kardiomyopathie (19/49; 39%) in ähnlicher Häufigkeit nachgewiesen wird. Auch in der Subgruppe von Patienten mit einer Zellzahl ≥3 CD3-T-Lymphozyten/GF ließ sich bei drei von zehn Patienten enterovirale RNA nachweisen (30%). Interessanterweise konnte somit die höchste Frequenz des Nachweises enteroviraler RNA in der Gruppe von Patienten mit idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie detektiert werden (39%). Inwieweit die bei dieser Erkrankung nicht vorhandenen entzündlichen myokardialen Veränderungen eine Bedeutung für die Persistenz der enteroviralen Infektion haben, müssen Verlaufsuntersuchungen zeigen. Die Bedeutung dieser Befunde für eine eventuelle Risikostratifizierung oder für mögliche neue Therapieoptionen müssen weitere klinische prospektive Verlaufsuntersuchungen zeigen.

Common manifestations of Wilson's disease are disorders of the liver and brain. A rare complication of this inherited disease is acute intravascular haemolytic anaemia. We report the case of a 33-year old female patient who was admitted to the hospital with acute haemolysis as the initial symptom of Wilson's disease. The haemolysis preceded the definitive diagnosis by 20 months. It is concluded that in any case of unclear haemolytic anaemia, especially in adolescents or in young adults, Wilson's disease should be considered.