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Introduction L’imatinib mesylate est une alternative a l’exerese chirurgicale large dans le traitement du DFSP-LA ou metastatique, lorsque la chirurgie n’est pas initialement realisable. L’objectif de notre etude etait d’evaluer le statut a long terme des patients traites par inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) en neoadjuvant pour un DFSP-LA. Materiel et methodes Cette etude monocentrique incluait des patients avec un DFSP-LA confirme histologiquement, ayant recu un traitement neoadjuvant par TKI (imatinib, pazopanib) entre 2007 et 2017 a l’hopital Saint-Louis (Paris). Le critere de jugement principal etait l’evaluation du statut a long terme de ces patients (remission complete, rechute locale ou metastastique, deces). Resultats Vingt-sept patients etaient inclus (imatinib n = 24, pazopanib n = 3) dont 9 patients avec une transformation fibrosarcomateuse presente sur la biopsie pre-TKI. La taille mediane des tumeurs etait de 6 cm (Interquartile range (IQR) [5 ;11,25]). La duree mediane de traitement etait de 7 mois (IQR [4,60 ;12,48]). Le gene de fusion COL1A-PDGFB etait present chez tous les patients. La meilleure reponse au TKI avant la chirurgie, evaluee selon les criteres RECIST 1.1 sur l’IRM, etait : reponse complete ou partielle (38 %) ou stabilite (46,15 %). 24 patients (89 %) ont beneficie d’une exerese chirurgicale complete de la tumeur necessitant une ou plusieurs chirurgies. Trois patients (12,5 %) ont recu de la radiotherapie en adjuvant apres la resection chirurgicale. Vingt-trois patients (96 %) etaient en remission complete apres une duree mediane de suivi de 64,8 mois (IC a 95 % : [47,8 ; 109,3]). Une patiente a developpe des metastases a distance 37 mois apres l’exerese chirurgicale complete. Deux patients (7 %) n’ont pas ete operes car ils ont presente une progression metastatique sous TKI (retrospectivement 14 et 11 mois apres le debut du traitement). Une patiente a refuse la chirurgie malgre une reduction de la taille initiale de la tumeur de 30 % et est toujours sous TKI. L’analyse histologique des pieces operatoires trouvait une surface de reponse therapeutique mediane de 65 % (IQR [12,5 ;80]) avec une nette diminution de l’index mitotique. 23 patients (85 %) presentaient des effets secondaires lies aux traitements (principalement asthenie, nausees et œdeme), mais seulement 4 patients (imatinib : n = 3, pazopanib : n = 1) avaient une toxicite de grade ≥ 3 necessitant un arret temporaire des traitements. Discussion L’association des TKI en neoadjuvant suivis d’une chirurgie complete avec analyse micrographique des marges est une strategie efficace pour le traitement des DFSP-LA ou inoperables, avec faible risque de rechute a long terme. Cette etude confirme l’efficacite de cette strategie, avec un suivi superieur a 5 ans, soit la plus longue duree de suivi rapportee a ce jour pour ces patients.

Introduction Les criteres histopronostiques sont determinants pour la prise en charge clinique des carcinomes epidermoides cutanes (CEC). Les criteres histopronostiques pejoratifs sont : – selon l’ANAES 2009 : l’epaisseur de la tumeur > 3 mm, l’invasion de Clark de niveau V, la presence d’engainement nerveux et un faible degre de differenciation ; – selon l’AJCC8 : l’epaisseur de la tumeur > 6 mm et l’invasion au-dela de l’hypoderme. Le manque de donnees publiees sur la reproductibilite de l’evaluation de la differenciation tumorale dans les CEC a fait retirer ce critere entre l’AJCC7 et l’AJCC8. L’objectif de cette etude etait d’analyser la reproductibilite intra et inter-observateurs des criteres histopronostiques dans les CEC. Materiel et methodes L’ensemble des CEC invasifs operes entre janvier et juin 2010, disposant de lames colorees HES ont ete evalues independamment par 3 pathologistes. Un pathologiste a re-evalue l’ensemble des cas 8 mois apres son evaluation initiale. Les criteres histopronostiques, les caracteristiques cliniques et le suivi des patients ont ete analyses. Resultats 174 CEC ont ete analyses. La reproductibilite inter- et intra-observateurs pour la reconnaissance des emboles vasculaires etait excellente (kappa= 0,95 et 0,92 respectivement) et tres bonne pour les engainements nerveux > 0,1 mm de diametre (kappa= 0,89 et 0,91). Lorsque la differenciation tumorale etait analysee en trois classes (bien - moyennement - peu differenciee), la reproductibilite inter- et intra-observateurs etait moyenne (kappa= 0,48 et 0,53). En revanche, la reproductibilite etait bien meilleure pour une evaluation en 2 classes (tumeur peu differenciee vs bien/moyennement differenciee) (kappa= 0,69 et 0,80). La reproductibilite inter- et intra-observateur pour l’evaluation de l’epaisseur selon Breslow en analysant l’ensemble des CEC etait bonne (kappa= 0,74 et 0,69). En analysant uniquement la mesure des CEC de silhouette crateriforme (n = 37) la reproductibilite etait moyenne a mauvaise (kappa= 0,54 et 0,35 respectivement). Discussion Il n’existe pas de referentiel consensuel pour l’evaluation de la differenciation dans les CEC cutanes. L’evaluation des formes peu differenciees des CEC, connues comme plus agressives, semble cependant bien reproductible en intra et inter-observateurs. La reproductibilite pour l’evaluation de l’epaisseur selon Breslow est bonne sauf pour certains CEC de silhouette crateriforme. La reproductibilite est tres bonne concernant la reconnaissance des emboles vasculaires et des engainements nerveux. Au total, nous decrivons pour la premiere fois la reproductibilite intra et inter-observateur de l’evaluation des criteres histopronostiques dans les CEC. Cette reproductibilite est le plus souvent bonne a excellente, et pourrait justifier la reintegration du critere de differenciation dans une prochaine version de l’AJCC.

Introduction L’association nivolumab et ipilimumab (NIVO + IPI) a considerablement ameliore le pronostic des patients avec melanome metastatique, en particulier en cas de metastases cerebrales. Neanmoins, elle est responsable d’effets indesirables severes dans environ 55 % des cas. L’objectif de cette etude etait d’evaluer en vraie vie une population traitee par NIVO + IPI pour melanome metastatique afin d’identifier les facteurs associes a la survie, la reponse et aux arrets de traitement. Materiel et methodes Les patients etaient identifies via Melbase, une bio-banque multicentrique francaise dediee au suivi prospectif des patients adultes avec melanome avance. Tous les patients traites par NIVO + IPI dans notre centre entre mai 2016 et mars 2020 ont ete inclus. Les caracteristiques des patients et du melanome a l’initiation de NIVO + IPI ont ete recueillies: âge > 65 ans, sexe, stade metastatique (M1c versus M1b-c), presence de metastases cerebrales, taux de LDH (lactate deshydrogenase), type de melanome (muqueux versus autre), statut BRAF et l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Les parametres cliniques et biologiques associes a la survie globale (SG), la survie sans progression (SSP), la reponse et les arrets de traitements ont ete identifies par analyse multivariee de Cox. Resultats Cette etude a inclus 81 patients, avec une mediane de suivi de 10,9 mois. A l’inclusion, 51 % des patients presentait un taux de LDH augmente, 42 % des metastases cerebrales et 19 % un stade M1c. Sur les 81 patients, les medianes de SG et de SSP etaient respectivement de 13,8 mois (9,4-NA) et 2,7 mois (2,0-4,7). La mediane de SG etait de 17,2 mois (12,6-NA) chez les patients en 1re ligne (N = 31) versus 3,8 mois (1,9-NA) en 2me ligne de traitement (N = 50). En analyse univariee, le taux de LDH (p Discussion Le benefice en survie de NIVO + IPI pour melanome avance en conditions de vie reelle semble inferieur aux donnees des essais therapeutiques, probablement en lien avec les caracteristiques plus pejoratives de cette population. Neanmoins, l’interet de NIVO + IPI en cas de metastases cerebrales est confirme en conditions de vie reelle.

Introduction Le melanome a un pronostic redoutable en cas de diagnostic tardif. La HAS et les societes savantes (SFD) recommandent une amelioration du depistage privilegiant celui des sujets a risque (depistage cible). En 2013, nous avons mis au point un algorithme predictif du risque individualise de melanome combinant des facteurs cliniques et genetiques (test MELAPRED, valide sur 5272 individus de 3 populations europeennes : France, Espagne, Italie), plus performant que les facteurs de risques cliniques seuls. En 2014, nous avions evalue l’acceptabilite du test dans le cadre d’une etude pilote chez 264 patients. Dans ce travail, nous rapportons l’incidence des cancers cutanes chez les patients predits a risque par MELAPRED et suivis prospectivement de 2014 a 2020. Materiel et methodes Parmi les patients de l’etude pilote 2014, 168 etaient predits a haut risque par MELAPRED (score ≥ 43). Le suivi des patients a ete evalue en recontactant l’ensemble des medecins ayant participe a l’etude pilote et permettant de recueillir la survenue de melanomes (siege, type histologique, date de survenue, indice de Breslow et niveau de Clark) et de carcinomes cutanes (siege, type histologique, âge de survenue), ainsi que la date de la derniere consultation des patients. Ont ete mesurees l’incidence des melanomes et l’incidence des carcinomes sur la periode de suivi, qui ont ete comparees a l’incidence annuelle des melanomes et carcinomes en France (test exact de Fisher et calcul du risque relatif). Resultats Parmi les 93 patients non perdus de vue, 9 ont developpe un melanome (9,7 %). Il s’agissait de melanomes in situ dans 3 cas et de melanomes SSM de faible epaisseur dans 6 cas (indice de Breslow maximal = 0,4 mm). Dix patients ont egalement developpe des carcinomes cutanes (10,7 %) : CBC dans 7 cas, carcinomes epidermoides ou maladie de Bowen dans 3 cas. La comparaison de l’incidence annualisee du melanome chez les patients predits a risque par MELAPRED avec l’incidence standardisee du melanome en France montre un sur-risque majeur de melanome chez les patients a haut risque (Risque Relatif = 119, [56,9–52,2], Fisher Exact Discussion Dans cette etude prospective, nous demontrons l’incidence importante de melanomes chez les patients identifies a risque par l’algorithme MELAPRED. De plus, l’ensemble des melanomes ont ete detectes a un stade precoce, garantissant un bon pronostic aux malades. Par ailleurs, il existe aussi un sur-risque de carcinomes cutanes chez ces patients. Ces resultats incitent a proposer l’algorithme MELAPRED comme un outil important du depistage cible du melanome. L’amelioration du depistage permet d’esperer a terme une diminution de la mortalite liee au melanome du fait d’un depistage precoce.

Paget's disease (PD) denotes an initially intra-epidermal adenocarcinoma that can later invade the dermis and metastasise. Among the extramammary forms of PD (EMPD), penoscrotal presentations are rarer than the vulvar and perianal forms. Once diagnosis has been confirmed by histopathological examination, a search for associated neoplasia must be conducted, although penoscrotal EMPD is less frequently associated with underlying neoplasia than mammary PD (MPD). The associated cancer most often involves a neighbouring organ, with prostate cancer being the most common, or in some cases consists of underlying cutaneous adnexal tumours. First-line therapy consists of surgical excision. Alternatives to surgery (imiquimod, CO2 laser vaporisation, dynamic phototherapy) may be considered in certain cases.

Introduction Le diagnostic d’atteinte leptomeningee (LM) de melanome est associe a un pronostic sombre avec une mediane de survie historique de 4 a 10 semaines. Bien que le developpement de la therapie ciblee et de l’immunotherapie ait considerablement ameliore le pronostic des patients avec metastases cerebrales de melanome (MCM), peu de donnees existent concernant le benefice en cas de LM. La radiotherapie cerebrale (RTc) combinee a ces nouveaux traitements systemiques a montre un benefice en survie globale en cas de MCM mais l’efficacite de cette strategie combinee n’a pas ete evaluee en cas d’atteinte LM. L’objectif de cette etude etait d’evaluer les caracteristiques et le devenir d’une population presentant une LM de melanome a l’ere de ces nouvelles therapeutiques. Materiel et methodes Les caracteristiques clinico-radiologiques et les sequences therapeutiques (traitements systemiques et RTc concomitante) des patients suivis pour un melanome metastatique avec diagnostic de meningite carcinomateuse entre 2013 et 2020 dans notre centre ont ete recueillies retrospectivement. Une relecture centralisee des dossiers et imageries de chaque cas de LM identifie via Melbase etait effectue par 4 neuro-oncologues et 1 onco-dermatologue. Seuls les LM « confirmee » ou « probable » selon les criteres EANO-ESMO apres relecture etaient inclus. Les facteurs influencant la survie ont ete evalues par modele de Cox. Resultats Parmi les 452 patients suivis dans notre centre pour un melanome metastatique entre 2013 et 2020, une LM a ete diagnostiquee chez 41 patients. Apres relecture centralisee, 29 patients dont le diagnostic de LM etait considere comme « confirme » ou « probable » ont ete inclus. Des MCM concomitantes etaient presentes chez 19 patients au diagnostic de LM. Vingt-sept patients ont recu un traitement systemique apres le diagnostic de LM : immunotherapie (n = 17), therapie ciblee (n = 5), chimiotherapie (n = 1) ou anti-BRAF + anti-PD1 (n = 4). La mediane de survie globale apres le diagnostic de LM etait de 5,1 mois dans la population globale. La mediane de survie globale etait de 7,1 mois chez les 9 patients recevant une RTc combinee a un traitement systemique versus 3,2 mois chez les 20 patients n’ayant pas recu de RTc combinee. Un taux de LDH eleve (HR 1,44, 95 % CI 1,09–1,90, p Discussion Les therapies ciblees et l’immunotherapie, eventuellement combinee a la RTc, sont des options therapeutiques prometteuses en cas de melanome avec LM, pouvant prolonger la survie et induire des remissions persistantes chez certains patients.

Introduction Le sarcome de Kaposi (SK) est une maladie lympho-angioproliferative liee au HHV8, qui se caracterise par 4 sous-types cliniques : post-transplantation, epidemique, endemique et classique. Bien que plusieurs etudes aient decrit l’evolution clinique du SK epidemique et post-transplantation, l’absence de grandes cohortes de SK classique/endemique a empeche une telle caracterisation. Materiel et methodes Notre etude vise a decrire l’evolution clinique du sarcome de Kaposi classique/endemique et a identifier les facteurs de risque d’initiation et de reponse au traitement systemique. Nous avons realise une etude monocentrique retrospective incluant 160 patients atteints de SK classique/endemique diagnostiques entre 1990 et 2013. Resultats L’âge median etait de 62,6 ans [IQR : 54,5 ;72,4] et le sex-ratio etait de 140/20. Au cours d’un suivi median de 4,8 ans, 14 % des patients n’ont eu besoin d’aucun traitement, tandis que 44 % et 41 % ont eu besoin de traitements locaux et systemiques (TS) respectivement. Parmi les 66 patients qui ont eu besoin d’un TS, 53 % ont eu plus d’une ligne de traitement. L’incidence cumulee de l’initiation d’un traitement systemique apres deux ans de suivi etait de 28,4 % [IC95 % : 20,5 ;35,5], et le temps median entre le diagnostic et le TS etait de 8,8 ans [IC95 % : 4,7 ;12,7]. Le risque instantane d’initiation d’un TS diminuait avec le temps. L’analyse multivariee a identifie 5 facteurs de risque de TS : un delai plus long entre les premiers symptomes et le diagnostic (HR : 1,06 IC95 % : 1,01 ;1,1), un sous-type endemique par rapport au sous-type classique (HR : 3,64 [IC65 % : 1,88 ;7,07]), un nombre total de lesions > 10 (HR : 3,19 [IC95 % : 1,57 ;6,48] entre 10 a 100 lesions et HR : 3,86 [IC95 % : 1,64 ;9,06] quand > 100 lesions), une localisation viscerale (HR : 2,00 [IC95 % : 1,04 ;3,83]) et la presence d’un lymphœdeme (HR : 2,18 [IC95 % : 1,18 ; 4,04]). La meilleure reponse globale a la premiere ligne de TS etait une RC chez 14 % des patients, une RP chez 69 %, une MS chez 8 % et une MP chez 9 %. Le type de traitement systemique, le type de SK, l’âge et le delai entre le diagnostic et le TS n’etaient pas associes a la reponse. Etant donne l’evolution chronique du SK et l’impact du TS sur la qualite de vie, nous avons evalue l’intervalle sans traitement. La duree moyenne sans traitement au cours des 5 premieres annees suivant le TS etait de 44 mois pour les patients traites par interferon et de 44,6 mois pour les patients traites par chimiotherapie (difference moyenne : −0,5 mois [IC95 % : −9,5 ;4,9]). Discussion Notre etude revele les principaux facteurs de risque du TS dans le SK classique/endemique. Aucune difference majeure d’efficacite n’a ete observee entre les traitements classiquement utilises dans le SK (interferon et chimiotherapie), ce qui permet de choisir le traitement en fonction des comorbidites du patient.

Introduction Le carcinome epidermoide cutane (CEC) folliculaire est une entite de description recente dont l’individualisation au sein des CEC est discutee. Il est rapporte dans la litterature sous differents noms notamment CEC folliculaire (fCEC) ou CEC infundibulokystique. Il s’agit de tumeur developpee a partir d’un ou plusieurs follicules pileux remplacant l’epithelium folliculaire sur toute sa hauteur par des keratinocytes atypiques infiltrant le derme environnant. L’objectif principal etait d’etudier dans une serie retrospective bicentrique de CEC la frequence des fCEC, leurs caracteristiques anatomo-cliniques et la reproductibilite inter-observateur de ce diagnostic. Materiel et methodes 174 cas de CEC operes entre janvier et juin 2010, disposant de lames colorees HES ont ete relus independamment puis collegialement par 3 pathologistes. Les criteres histopronostiques, et les caracteristiques cliniques, evolutives ont ete analyses et compares entre les CEC habituels (hCEC) et les fCEC. Resultats En analyse independante, les 3 lecteurs s’accordaient dans 7 cas sur le diagnostic de fCEC, la concordance inter-observateur etait mauvaise (kappa = 0,23). Apres une relecture commune, le diagnostic de fCEC a ete retenu dans 26 cas (15 %) et celui de hCEC dans 148 cas. 29 % des hCEC et 38 % des fCEC avaient une silhouette crateriforme (p = 0,360). Les fCEC touchaient plus les femmes (sexe-ratio H/F 0,73 vs 2,2 pour les hCEC ; p = 0,031) avec un âge median de 78 ans (66-87), 69 % etaient localises a la tete et au cou. La taille tumorale etait 6 mm dans 3 cas de fCEC (12 %) et 13 cas de hCEC (9 %). Le suivi median etait de 40 mois (13-65 ; n = 73). Il n’y avait pas de difference entre les fCEC et les hCEC concernant le taux de recidive locale et la survie globale. Les donnees de suivis ont permis d’identifier 2cas de metastases ganglionnaires regionales, les tumeurs etaient des fCEC, peu differenciees avec un Breslow respectivement de 5 et 6 mm. Discussion Le diagnostic de fCEC semble peu reproductible entre pathologistes. La difficulte de classification est due principalement aux CEC de silhouette crateriforme pour lesquels la connexion folliculaire en bordure de cratere est parfois difficile a mettre en evidence et fait rarement consensus. Dans la litterature, la frequence estimee des fCEC n’est pas homogene, certains auteurs faisant l’hypothese qu’ils ne sont pas rares et probablement sous-diagnostiques. Au total, le fCEC est une entite de reconnaissance recente dont les caracteristiques cliniques apparaissent superposables au hCEC, avec un pronostic similaire. Leur diagnostic histopathologique est peu reproductible. Il n’apparait pas justifie de les prendre en charge differemment des autres CEC.

Introduction Le carcinome basocellulaire (CBC) est la tumeur cutanee la plus frequente. Dans le CBC, la voie de signalisation Hedgehog est activee, responsable d’une proliferation cellulaire. L’utilisation d’un inhibiteur de cette voie, le vismodegib, en neo-adjuvant, a ete etudiee dans l’etude VISMONEO conduite par le groupe de cancerologie cutanee de la SFD, dont l’objectif est d’evaluer l’efficacite du traitement. Materiel et methodes VISMONEO etait une etude ouverte, multicentrique (17 centres), prospective de phase 2. Les patients inclus avaient au moins un CBC facial confirme histologiquement. Au cours d’une RCP, il devait etre considere comme non traitable par radiotherapie et inoperable ou operable avec un risque esthetique et/ou fonctionnel important. Le vismodegib etait administre a 150 mg par jour pendant 4 a 10 mois et etait arrete en cas d’effet indesirable majeur, de progression du CBC ou d’atteinte de la meilleure reponse clinique. Le critere de jugement principal etait le pourcentage de patients ayant presente une simplification du geste chirurgical suite au vismodegib. La recurrence du CBC pendant 3 ans de suivi etait un critere secondaire, dont les resultats n’ont pas encore ete rapportes. Resultats Cinquante-cinq patients ont ete inclus dans l’etude et 44 patients (80 %) ont presente une reponse objective, dont 27 reponses completes et 17 reponses partielles. Bien que dans le protocole, une chirurgie d’exerese de la lesion residuelle ou du reliquat cicatriciel etait prevue, 7 patients (16 %) ont refuse cette prise en charge. Chez les 44 patients repondeurs, a 1 an, on notait 29 absences de recidive (66 %), 8 progressions (18 %), 3 deces (7 %), 3 perdus de vus (7 %) et 1 sortie de l’etude. A 2 ans, on notait 18 absences de recidive (41 %), 11 progressions (20 %), 7 deces (16 %), 7 perdus de vus (16 %) et 1 sortie de l’etude. A 3 ans, on notait 10 absences de recidive (23 %), 9 progressions (18 %), 8 deces (18 %), 16 perdus de vus (36 %) et 1 sortie de l’etude. Parmi les 10 patients n’ayant pas presente de recidive a 3 ans, 8 avaient presente initialement une reponse complete (80 %). Discussion Le vismodegib est une strategie efficace pour reduire la masse tumorale des CBC, permettant ainsi de realiser ou de simplifier la chirurgie. Neanmoins, lors du suivi a 3 ans, on note un taux eleve de recidive. Chez les patients ayant presente une reponse complete initiale, le risque de recidive semble moindre. Un suivi rapproche est donc recommande afin de depister precocement d’eventuelles recidives.

Les inhibiteurs de la voie Hedgehog (5Hh) ont transforme le devenir des patients atteints de CBC avances (CBCla). La majorite des patients sont repondeurs, mais une faible proportion sont resistants primaires (RP) et les mecanismes de cette resistance sont inconnus. Nous avons etudie 5 patients RP au vismodegib par exome sequencing, ARNseq, immunohistochimie (IHC) et methylation de l’ADN. L’analyse moleculaire montre que 4/5 ont des mutations sur PTCH1. Deux de ces tumeurs RP ont egalement une mutation de SMO et une amplification de GLI2. 4 tumeurs ont des mutations de WNT et/ou de NOTCH. Par ARNseq et IHC une activation de la voie HIPPO-YAP etait specifiquement et uniquement observee dans les 5 cas. Ainsi deux groupes de CBCla RP se distinguent : un ayant des mutations de la voie Hh en aval de SMO, l’absence de mutation de WNT, une discrete activation des voies WNT et NOTCH, une hypermethylation des ilots CpG segreguant avec les CBC classiques. L’autre groupe de CBC RP a accumule des mutations de la voie WNT et a une hyperactivation des voies WNT et NOTCH et segreguent avec les carcinomes epidermoides montrant la plasticite moleculaire des CBCla au cours de leur evolution.

Introduction Le cemiplimab est le premier anti-programmed cell death 1 (anti-PD1) developpe pour les carcinomes epidermoides cutanes metastatiques (CECm) et localement avances (CECla). Le taux de reponse dans l’etude de phase 2 etait de 47 %. L’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) a ete obtenue en France en juillet 2018. Nous decrivons ici les caracteristiques des premiers patients traites et les reponses obtenues depuis cette date. Materiel et methodes Etude observationnelle prospective monocentrique de l’unite d’oncodermatologie du service de dermatologie de l’hopital Saint-Louis, Paris, entre juillet 2018 et mai 2019. Tous les patients traites par au moins 1 perfusion de cemiplimab pour CECm ou CECla ont ete inclus. L’objectif principal etait le taux de reponse a 3 mois et les objectifs secondaires etaient la description de la population et la tolerance du traitement. Resultats Douze patients etaient traites pendant la periode de l’etude. Les patients avaient un âge median de 73 ans (extremes : 44–86) et etaient majoritairement de sexe masculin (n = 10, 83 %). Cinq patients (42 %) avaient un CECm. Six patients (50 %) avaient recu de la radiotherapie prealable, 7 patients (58 %) de la chimiotherapie (5 fluoro-uracile et sels de platine avec ou sans cetuximab) et 3 (25 %) du cetuximab seul. Le CEC primitif etait majoritairement situe sur la tete ou le cou (n = 9, 75 %). A 3 mois, dans le groupe CECm, 3 (60 %) avaient une reponse objective (RO) dont 1 reponse complete (RC) et 2 reponses partielles (RP) ; 2 patients avaient une progression tumorale. Dans le groupe CECla, 3 (43 %) avaient une RO, dont 1 RC et 2 RP ; 3 patients avaient progresse et 1 n’a pas pu etre evalue car est decede d’une insuffisance cardiaque non liee au traitement avant l’evaluation. Quatre patients (33 %) avaient des effets indesirables (EI) de grade au moins egal a 1. Un patient greffe renal de nouveau en hemodialyse a eu un rejet aigu de greffon necessitant une detransplantation. Deux patients ont eu des symptomes rhumatologiques (pseudo-polyarthrite rhizomelique de grade 2 et polyarthralgie de grade 1) resolutifs apres corticotherapie orale faible dose et 1 patient a eu une augmentation des enzymes musculaires, consideree non liee au traitement. Deux patients sont decedes, suite respectivement a une progression du CECm et a une decompensation cardiaque. Discussion Nous presentons la premiere etude en vie reelle de l’utilisation du cemiplimab pour les patients atteints de CECm et CECla. Les resultats sont en accord avec les donnees publiees, avec un taux de reponse d’environ 50 %, meme en 2e ligne de traitement. La tolerance reste acceptable avec des EI majoritairement de grade 1 ou 2. Une etude de plus grande ampleur avec un suivi prolonge sont necessaires. Conclusion L’interet du cemiplimab pour les patients atteints d’un CECm ou CECla est confirme par les premieres donnees en vie reelle, avec une tolerance acceptable.

Introduction La genetique de predisposition au melanome est complexe et comprend plusieurs genes de susceptibilite hautement penetrants, ainsi que des alleles a penetrance faible et/ou intermediaire. Par ailleurs, il a ete demontre que les variants pathogenes de BRCA2 conferaient un risque relatif de melanome d’environ 2,5 dans les familles predisposees au cancer du sein et/ou de l’ovaire. Pourtant, le role de a ete relativement peu explore dans la predisposition au melanome. Dans cette etude, nous avons analyse le role de variants rares du gene BRCA2 chez des patients atteints d’un melanome multiple et/ou familial. Materiel et methodes Trente-huit patients caucasiens atteints d’un melanome ont ete inclus dans le cadre d’une etude de sequencage exome. Un groupe complementaire de 49 malades a ete selectionne pour une etude de replication. Les patients repondaient aux criteres suivants : melanome familial ou melanomes multiples sporadiques. Dans le deuxieme groupe, BRCA2 a ete etudie par sequencage nouvelle generation en utilisant un panel dedie (Technologie Ion Torrent). Nous avons utilise le test exact de Fisher pour comparer les frequences rares des variants rares de BRCA2 (MAF Resultats Chez les patients de l’exome, la frequence allelique des variants de BRCA2 etait de 11,8 %, ce qui etait significativement plus elevee que chez les controles d’EVS (OR = 2,87, [1,4–5,8]), ou chez les patients d’ExAC (0R = 2,49, [1,24–5]) ou gnomAD (OR = 2,10, [1,05–4,22]). L’exces de variants rares de BRCA2 etait confirme dans la cohorte de replication (FA 10.3 %) et dans l’analyse groupee, les variants de BRCA2 doublait le risque de melanome. De plus, la comparaison avec le groupe de patients predisposes au cancer montrait un resultat encore plus significatif (OR = 8,70 [2,92–26]). Discussion Notre etude suggere fortement que les variants rares du gene BRCA2 predisposent au melanome, confirmant ainsi la frequence plus elevee de melanome dans les familles BRCA2 mutees. Notons que les mutations de ce gene predisposent egalement au cancer du pancreas, dont l’incidence est plus grande dans les familles de melanome. De plus, les melanomes presentent des mutations somatiques de BRCA2, dans au moins 10 % des cas, renforcant le role de ce gene dans l’oncogenese du melanome. Conclusion D’autres etudes sont necessaires, mais nous suggerons que le depistage du gene BRCA2 pourrait etre utile pour identifier les sujets a risque de melanome. Il faut par ailleurs garder en memoire qu’une mutation du gene BRCA2 constitutionnelle ou somatique pourrait offrir de nouvelles possibilites therapeutique (anti-PARP).

Introduction Les therapies ciblees et les anticorps anti-PD1 ont bouleverse la prise en charge du melanome avance. L’association de ces approches s’avere prometteuse mais potentiellement toxique en phase II. Des essais cliniques de phase III sont en cours. Nous presentons les resultats de l’association d’un anti-PD1 a un anti-BRAF chez 9 patients atteints de melanome metastatique et traites en vie reelle. Patients et methodes Etude observationnelle retrospective monocentrique a partir d’une cohorte de patients suivis pour melanome metastatique mute BRAF. Resultats Neuf patients ont recu une association d’anti-PD1 (pembrolizumab n = 8, nivolumab n = 1) et de therapie ciblee (dabrafenib n = 9). Cette association etait instauree chez des patients ayant un melanome agressif (plus de 3 sites metastatiques et/ou metastases cerebrales), apres une ligne anterieure par therapies ciblees (TC), soit pour apparition de metastases cerebrales multiples (n = 6) avec bon controle extracranien sous TC, soit pour effets indesirables (EI) de grades 3–4 attribue a l’anti-MEK ou l’association (n = 5). Les LDH etaient elevees chez 3 patients. La duree mediane de traitement etait de 5 mois (2,5–28 mois), le traitement est en cours chez 4 patients. Le taux de reponse etait de 55 % (3 RC, 2 RP). Trois des 6 patients presentant une progression cerebrale a l’initiation de l’association anti-PD1 et anti-BRAF avaient une stabilisation ou une reponse partielle. Un seul patient presentait un EI de grade 3 (fievre grade 3) ayant motive une diminution de posologie du dabrafenib. Aucun des EI de grade 3/4 survenu sous bitherapie ciblee n’a recidive sous l’association anti-PD1 et anti-BRAF ( Tableau 1 ). Discussion Aucun des patients de l’etude n’avait recu un anti-PD1 seul au prealable. La decision d’associer d’emblee un anti-BRAF a un anti-PD1 reposait sur la progression cerebrale rapide ou d’un EI empechant la poursuite de l’association d’anti-BRAF et MEK, et la bonne reponse initiale a la therapie ciblee. L’objectif des nouvelles associations therapeutiques par immunotherapie et TC est d’obtenir une reponse tumorale rapide et prolongee. La frequence rapportee des EI de grade 3/4 sous anti-PD1 seuls est de 9 a 14 % pour le nivolumab et 10 a 14 % pour le pembrolizumab, et celle sous dabrafenib + trametinib (D + T) de 52 %. Les donnees preliminaires de l’etude Keynote-022 (pembrolizumab + D + T) rapportent des EI de grade 3/4 chez 73 % des patients, les EI immuno-medies etaient tous de grade Conclusion L’association d’un anti-BRAF a un anti-PD1 semble etre une ligne therapeutique efficace et bien toleree chez les patients ayant un melanome mute BRAF avec toxicite severe ou echappement sous bitherapie ciblee.

Introduction Les carcinomes annexiels sont des tumeurs cutanees rares et heterogenes. L’immunotherapie dirigee contre PD1 ou son ligand (PD-L1), dont l’efficacite semble correlee a l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales, pourrait etre une option therapeutique lorsque le stade est localement avance ou metastatique. A notre connaissance, l’expression de PD-L1 n’a jamais ete analysee dans les carcinomes annexiels. Notre objectif etait d’evaluer l’expression de PD-L1 dans les carcinomes annexiels et leur environnement immunitaire et d’etudier l’association entre l’expression de PD-L1, la densite de l’infiltrat lymphocytaire intra-tumoral T CD8+ et l’evolution metastatique. Materiel et methodes Soixante-dix-huit carcinomes annexiels, naifs de tout traitement, operes a l’hopital Saint-Louis entre 2002 et 2015, avec materiel FFPE disponible, ont ete inclus. L’etude immunohistochimique de l’expression de PD-L1 (clones E1L3N et 22C3) et CD8 etait realisee. Le seuil d’expression de PD-L1 etait fixe a 1 % pour les cellules tumorales et les cellules immunitaires. Resultats Cinquante-cinq carcinomes sudoraux, 18 carcinomes sebaces et 5 carcinomes trichoblastiques etaient inclus. 9 % des carcinomes annexiels exprimaient PD-L1 dans les cellules tumorales, plus frequemment les carcinomes sudoraux (11 %, 6/55) notamment les carcinomes apocrines (50 %, 2/4) et les maladies de Paget extra-mammaire (EMPD) invasives (66 %, 2/3). Les cellules immunes exprimaient significativement plus PD-L1 que les cellules tumorales (p Discussion Des TIL CD8+ abondants sont frequents dans les carcinomes annexiels, significativement associes a l’expression de PD-L1 dans les cellules tumorales et les cellules immunes du microenvironnement. Cependant, l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales est heterogene selon le type de carcinome, peu frequente, excepte dans certains carcinomes sudoraux (carcinomes apocrines, EMPD). La densite des TIL et l’expression de PD-L1 sont des biomarqueurs pronostiques et predictifs de reponse aux anti-PD1 dans certains cancers. Ici, l’expression de PD-L1 semblait associee a une evolution clinique metastatique. Conclusion Neuf pour cent des carcinomes annexiels exprimaient PD-L1 (≥ 1 % des cellules tumorales), de maniere variable selon le type histologique, plus frequemment dans les carcinomes sudoraux (notamment les apocrines et les EMPD). Nos donnees renforcent l’interet d’evaluer l’immunotherapie anti-PD1 dans les carcinomes annexiels avances ou metastatiques.

Introduction Les keratoacanthomes (KA) sont des tumeurs cutanees issues des follicules pileux. L’aspect crateriforme, la regression spontanee et la predominance masculine sont typiques. Le KA solitaire est plus frequent mais il existe de rares cas de KA multiples familiaux (type Ferguson–Smith), genetiquement predisposes (xeroderma pigmentosum, syndrome de Muir–Torre) ou sporadiques (type Grzybowski). Le syndrome de Grzybowski (SG), ou syndrome des KA eruptifs generalises (KAEG), est decrit dans une trentaine de cas. Il se caracterise par l’absence d’histoire familiale, survient apres 50 ans sous forme d’eruption generalisee de multiples papules (100–1000) folliculaires (1–2 mm), prurigineuses, a centres crateriformes touchant les zones photo-exposees et pouvant s’associer a une atteinte ORL ou un aspect sclereux du visage. Observation Une femme de 82 ans souffrant d’hypertension arterielle presentait brutalement de multiples papules folliculaires millimetriques a centre keratosique grossissant progressivement et se transformant en de volumineux nodules erythemateux a centre crateriforme sur les zones photo-exposees. Il n’y avait ni atteinte muqueuse, ni aspect sclereux du visage, ni dysphonie, dysphagie ou alteration de l’etat general, mais un prurit feroce. Tomodensitometrie thoraco-abdomino-perlvienne, examen ORL et examens sanguins etaient sans particularite. L’exerese des trois plus volumineuses lesions (1,5 cm) situees sur les jambes, les bras et le thorax montrait un aspect histologique compatible avec un KA. La PCR suivie du sequencage Sanger detectaient le papillomavirus humain (PVH) 39 sur l’une d’elles. La recherche de mutations de genes impliques dans la physiopathologie des carcinomes en next generation sequencing est en cours. Les dermocorticoides, antihistaminiques et 20 seances de phototherapie avaient ete inefficaces mais l’acitretine (20 mg/j puis 30 mg/j) permettait une diminution du prurit et des lesions cutanees ( Fig. 1 et 2 ). Discussion La physiopathologie des KA reste incertaine. Certains facteurs favorisants sont decrits : les radiations, l’immunosuppression, les traumatismes et les traitements par inhibiteurs de BRAF et de la voie Sonic Hedgehog. L’exerese chirurgicale avec marges de 5 mm est la regle pour un KA solitaire tandis qu’elle peut se combiner a l’acitretine (0,5–1 mg/kg) en premiere ligne pour les KAEG. Le methotrexate, le 5-FU topique, le cyclophosphamide, l’erlotinib ont ete proposes. La presence de PVH 39 n’est pas rapportee a notre connaissance dans le SG. Le role favorisant de cet α-papillomavirus potentiellement oncogene et rarement retrouve en peau saine, dans la survenue des KA, est a etudier. Conclusion Nous rapportons un cas exceptionnel de syndrome de Grzybowski associe a la presence lesionnelle de PVH 39 et sensible a l’acitretine. La physiopathologie de ce syndrome reste meconnue. La recherche de mutations de genes impliques dans l’oncogenese des carcinomes permettra peut-etre de mieux comprendre le developpement de ces KA.

Introduction Peu d’options therapeutiques sont disponibles chez les patients (pts) atteints de carcinome epidermoide (CE) evolue. Le cemiplimab, un anti PD-1, apporte des reponses prolongees chez 47 % des pts dans un essai de phases I–II recemment publie. CARSKIN est le 1er essai ouvert de phase II evaluant le pembrolizumab (PBZ) chez des patients atteints de CEC inoperable. Nous presentons les resultats d’efficacite et de tolerance de la 1re etape de CARSKIN. Patients et methodes Les pts ayant un CE inoperable, un PS ECOG Resultats Dix-neuf pts, d’âge median 80 ans (61–88), majoritairement des hommes (79 %) ayant des metastases locales (n = 7), regionales (n = 7) ou a distance (n = 6) etaient inclus entre mars et juillet 2017. Le PS etait de 0 chez 39 % des pts. L’expression de PD-L1 a la baseline etait > 1 % dans 10 cas (53 %). Le nombre median de perfusions de PBZ etait de 9 (0–13). Le suivi median etait de 7 mois. En intention de traiter, le taux de reponse a S15 etait de 42 % (IC a 95 % : 23–63 %) correspondant a 7 RP et 1 RC confirmees. Le taux de controle de la maladie a S15 etait de 58 % (11/19 dont 3 stabilisations). Seul 1 repondeur a progresse pendant le suivi. La mediane de survie sans progression etait de 7 mois et la mediane de survie globale n’est pas encore atteinte. L’expression mediane de PD-L1 (Q1–Q3) etait de 28 % (1–75 %) chez les repondeurs vs 0 % (0–3 %) chez les non-repondeurs a S15 (p = 0,15). Il n’y a pas eu de deces ni d’EIG lie au PBZ. Un patient a arrete le PBZ suite a une colite de grade 2. Des EI lies au PBZ sont survenus chez 63 % des patients dont les plus frequents etaient fatigue (42 %), eruptions cutanees (32 %), prurit (16 %), dysthyroidie (16 %) et diarrhee (10 %). Conclusion Le PBZ en 1re ligne et en monotherapie chez les pts atteints de CE inoperable montre une activite clinique encourageante caracterisee par un taux de reponse eleve et des reponses durables. La tolerance etait bonne chez ces pts âges. Les inclusions de la 2nde etape de CARSKIN sont achevees.

Introduction CARADERM est un reseau national de 39 centres regionaux qui vise a ameliorer le traitement des tumeurs rares dont les CBC avances. Nous dressons un etat des lieux des CBC recevant un traitement systemique en France. Materiel et methodes Chaque centre a envoye au coordonnateur national les compte-rendu des CBC traites par voie systemique diagnostiques apres le 01/01/2014. Les donnees demographiques et caracteristiques de la maladie ont ete saisies de facon anonymisee dans une base de donnees nationale agreee. Resultats Depuis 2014, 248 cas ont ete colliges, 134 hommes et 114 femmes. La moyenne d’âge etait de 74,9 ans (19–96 ans). Parmi ces malades, 21 etaient porteurs d’un syndrome de Gorlin. Dans cette serie, seulement 9 patients etaient metastatiques (3,7 %). Tous les autres avaient un CBC localement avance. Les CBC etaient localises en grande majorite sur l’extremite cephalique (90 %). Les types histologiques precises dans 151 cas montraient une preponderance de CBC nodulaires (44 cas) suivis par les formes infiltrantes (42 cas) puis sclereuses (41 cas) et trabeculaires (10 cas). Les formes superficielles etaient rares (8 cas). La tres grande majorite des patients ont recu en premiere ligne du vismodegib (243/248) mais on note egalement la prescription d’un autre inhibiteur de la voie patched (sonidegib, 1 cas), d’itraconazole (3 cas), d’une autre therapie ciblee (anti-EGFR, erbitux 1 cas). Au cours du suivi, apres echec ou recidive du CBC les malades ont pu avoir une chirurgie dans 42 cas, une radiotherapie dans 15 cas. Cependant, un traitement systemique a ete mis en route par vismodegib (13 cas) ou sonidegib (1 cas). Une chimiotherapie a ete instituee dans 3 cas (5FU et cisplatine 1 cas, carboplatine 1 cas, taxol 1 cas), de l’itraconazole pour 4 malades, de l’everolimus dans 1 cas, ou ont ete inclus dans des essais cliniques d’immunotherapies (AcSe nivolumab 6 cas ou protocole Regeneron 3 cas). Discussion Ces donnees confirment la place preponderante a l’heure actuelle du vismodegib dans le traitement des CBC avances necessitant un traitement systemique en premiere intention. La place de la chimiotherapie devient marginale. En seconde intention, une proportion importante de malades peut beneficier d’un traitement par chirurgie ou radiotherapie. L’emergence de l’immunotherapie correspond a la necessite d’evaluer cette approche dans le traitement des CBC avances. Conclusion La base CARADERM permet d’obtenir un etat des lieux des caracteristiques des malades porteurs de CBC avances et des pratiques therapeutiques actuelles en condition de vie reelle.

Introduction Le pembrolizumab, anticorps anti-PD1, est en cours d’essai dans le traitement des carcinomes epidermoides inoperables ou metastatiques. Des etudes explorant les mecanismes d’echec des anti-PD1 dans le melanome ont montre que les mutations inactivatrices de la voie JAK entrainent une resistance acquise aux anti-PD1 pouvant expliquer l’echappement a l’immunotherapie. On connait par ailleurs le risque de survenue de carcinomes cutanes sous inhibiteurs de JAK. Observations Le cas rapporte est un patient de 76 ans ayant pour antecedent une myelofibrose traitee par ruxolotinib (inhibiteur de JAK2) depuis octobre 2013. Il etait suivi depuis 2015 pour un carcinome epidermoide de la joue droite, traite par chirurgie et radiotherapie puis en raison d’un envahissement des sinus maxillaire et sphenoidal, par chimiotherapie a base de paclitaxel-cetuximab, gemcitabine puis carboplatine, sans efficacite. Il presentait alors une masse bourgeonnante jugale droite hemorragique s’etendant de l’orbite a la commissure labiale droite. Un traitement par pembrolizumab etait debute. L’evolution etait favorable, avec une regression partielle de la tumeur des la premiere perfusion puis complete a l’issue de la quatrieme perfusion, avec disparition de la lesion, sans effet secondaire. Le pembrolizumab et le ruxolotinib sont poursuivis. La reponse se maintient a 10 mois alors que d’autres carcinomes cutanes traites chirurgicalement sont survenus ( Fig. 1 ). Discussion La particularite de ce cas vient de la reponse de la tumeur aux anti-PD1, avec une regression complete et rapide du carcinome epidermoide sous traitement parallele par anticorps anti-JAK. En effet, des etudes recentes dans le melanome ont montre que des mutations inactivatrices de JAK 1 et 2 entrainaient une perte d’expression de PD-L1 dans la tumeur et une absence de reponse a l’interferon gamma. Cela induisait une inefficacite du traitement in vitro. Ces alterations de la voie JAK ont ete revelees par le sequencage du genome de tumeurs de patients repondeurs devenus resistants a l’immunotherapie. Des etudes de sequencage du genome de la tumeur de notre patient sont en cours pour rechercher l’existence de mutations sur la voie JAK afin de mieux comprendre les mecanismes de reponse. De maniere interessante, sous anti-PD1 ce patient a developpe plusieurs carcinomes cutanes de petite taille enleves chirurgicalement qui se sont averes etre des carcinomes basocellulaires et un carcinome annexiel, insensibles a l’immunotherapie. Conclusion Il s’agit d’un cas de reponse spectaculaire aux anti-PD1, du fait de la regression complete et rapide du carcinome epidermoide, en echec de multiples lignes de traitement, et du contexte de traitement sous-jacent par inhibiteurs de JAK, dont l’effet suppose aurait du etre une perte d’efficacite du pembrolizumab.

Introduction Le melanome a un pronostic redoutable en cas de diagnostic tardif, d’ou le role capital du depistage precoce et de la prevention. Nous avons mis au point un algorithme predictif du risque individualise de melanome (test MELAPRED developpe par la societe Genepredict) dont nous avons evalue l’indication chez les patients atteints de maladie de Parkinson, maladie associee a un sur-risque connu de melanome. Materiel et methodes Le test MELAPRED permet le calcul personnalise d’un score de risque de melanome a l’aide d’un algorithme integrant des facteurs de risque (FDR) cliniques (nombre de naevus, caracteristiques pigmentaires) et genetiques (MC1R, MATP/SLC45A2, MTAP) de melanome. Il a obtenu le marquage CE en 2016 et a ete auditionne par l’ANSM la meme annee. Trente patients atteints de maladie de Parkinson et de melanome ont ete inclus de mai 2006 a decembre 2018 ; il leur a ete propose d’effectuer une recherche genetique concernant l’association entre ces 2 maladies. Un formulaire clinique comprenant les FDR cliniques de melanome a ete obtenu (nombre de naevi, couleur des yeux et des cheveux, antecedents de coups de soleils intenses). L’ADN constitutionnel etait recueilli apres information, signature et consentement eclaire des patients. Le calcul du score de risque de melanome etait realise grâce a l’algorithme integrant les FDR cliniques et genetiques. Un score superieur ou egal a 43 etait considere comme un haut risque, un score Resultats Parmi les patients disposant de donnees cliniques et genetiques completes, 75 % etaient predits a risque eleve de melanome, 12,5 % a risque intermediaire et 12,5 % a faible risque. La sensibilite du test MELAPRED dans cet echantillon etait elevee (75 %), permettant donc de predire avec acuite le risque de melanome. Discussion Dans cette etude evaluant l’interet de MELAPRED chez les patients atteint de maladie de Parkinson, les resultats sont tres encourageants. La maladie de Parkinson confere un sur-risque de melanome ; le test MELAPRED pourrait permettre de mieux cibler les patients a depister. De plus, le resultat est susceptible d’influencer la photo-protection et le depistage, et d’augmenter l’adhesion a des comportements de prevention (photo-protection, auto-surveillance et surveillance dermatologique). Conclusion Le test MELAPRED est un test simple permettant d’evaluer le risque de melanome afin d’optimiser le depistage et la prevention. Ses indications sont multiples : patient identifie a risque par son dermatologue apparente de patients atteints de melanome, patient exercant un metier photo-expose, patient immunodeprime ou devant beneficier d’une phototherapie. Le resultat de cette etude tend a proposer les patients atteints de maladie de Parkinson comme pouvant beneficier de ce test. Une etude de replication dans la population espagnole est en cours.