1. Mutation in the Plasmodium falciparum BTB/POZ Domain of K13 Protein Confers Artemisinin Resistance
- Author
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Nina F. Gnädig, Françoise Benoit-Vical, Romain Coppée, Jérôme Clain, David A. Fidock, Karamoko Niaré, Jean-Michel Augereau, Barbara H. Stokes, Lucie Paloque, Laboratoire de chimie de coordination (LCC), Institut de Chimie de Toulouse (ICT), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), New Antimalarial Molecules and Pharmacological Approaches (ERL1289), Centre d'investigation clinique de Toulouse (CIC 1436), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Pôle Santé publique et médecine publique [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Mère et enfant en milieu tropical : pathogènes, système de santé et transition épidémiologique (MERIT - UMR_D 261), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Cité (UPCité), Columbia University Irving Medical Center (CUIMC), Malaria Research and Training Center [Bamako, Mali], Université de Bamako, AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), NIH (R01 AI109023), WorldWide Antimalarial Resistance Network (WWARN), ANR-17-CE15-0013,PlasmoPrim,Elucider les mécanismes d'action de deux agents redox antipaludiques aux propriétés gametocytocides et bloquant la transmission -- de la levure aux parasites du paludisme(2017), Institut de Chimie de Toulouse (ICT-FR 2599), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Pôle Santé publique et médecine publique [CHU Toulouse], Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Mère et enfant en milieu tropical : pathogènes, système de santé et transition épidémiologique (MERIT - UMR_D 216), Gulli, Marie-Hélène, and Elucider les mécanismes d'action de deux agents redox antipaludiques aux propriétés gametocytocides et bloquant la transmission -- de la levure aux parasites du paludisme - - PlasmoPrim2017 - ANR-17-CE15-0013 - AAPG2017 - VALID
- Subjects
medicine.medical_treatment ,Plasmodium falciparum ,Drug Resistance ,Protozoan Proteins ,Dihydroartemisinin ,medicine.disease_cause ,Epidemiology and Surveillance ,Antimalarials ,parasitic diseases ,medicine ,Coding region ,CRISPR ,[CHIM.COOR]Chemical Sciences/Coordination chemistry ,Pharmacology (medical) ,Artemisinin ,BTB/POZ domain ,Gene ,Pharmacology ,Mutation ,biology ,K13 mutation ,[CHIM.COOR] Chemical Sciences/Coordination chemistry ,Editor's Pick ,biology.organism_classification ,Virology ,Artemisinins ,Malaria ,Infectious Diseases ,Artemisinin resistance ,BTB-POZ Domain ,medicine.drug - Abstract
International audience; Partial artemisinin resistance, defined in patients as a delayed parasite clearance following artemisinin-based treatment, is conferred by non-synonymous mutations in the Kelch beta-propeller domain of the Plasmodium falciparum k13 (pfk13) gene. Here, we carried out in vitro selection over a 1-year period on a West African P. falciparum strain isolated from Kolle (Mali) under a dose-escalating artemisinin regimen. After 18 cycles of sequential drug pressure, the selected parasites exhibited enhanced survival to dihydroartemisinin in the ring-stage survival assay (RSA0-3h = 9.2%). Sanger and whole-genome sequence analyses identified the PfK13 P413A mutation, localized in the BTB/POZ domain, upstream of the propeller domain. This mutation was sufficient to confer in vitro artemisinin resistance when introduced into the PfK13 coding sequence of the parasite strain Dd2 by CRISPR/Cas9 gene editing. These results together with structural studies of the protein demonstrate that the propeller domain is not the sole in vitro mediator of PfK13-mediated artemisinin resistance, and highlight the importance of monitoring for mutations throughout PfK13.
- Published
- 2022