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Multi-drug resistance (MDR) in cancer cells is often associated with overexpression of P-glycoprotein (P-gp or ABCB1 or MDR1); therefore, modulators of this transporter might be helpful in overcoming MDR. In this study, 16 novel unsymmetrical dihydropyridine (DHP) derivatives bearing 2-pyridyl methyl carboxylate at [C.sub.3] and a nitroimidazole or nitrophenyl ring at [C.sub.4] positions of the DHP ring were synthesized. Their cytotoxicity was tested against four human cancer cells by MTT assay. The reversal capacity of MDR was examined in P-gp overexpressing cells (MES-SA/DX5) by measuring the alteration of doxorubicin's [IC.sub.50] and performing flow cytometric determination of intracellular rhodamine 123 accumulation. The calcium channel blocking (CCB) activity, as a side effect of DHPs, was tested on the ileum of a guinea pig. Molecular docking was performed to explain the binding mode of compounds. Two derivatives, 4a and 4c, containing 4-nitrophenyl at [C.sub.4] and possessing methyl (4a) and iso-propyl (4c) carboxylates at the [C.sub.5] position of DHP core demonstrated superior cytotoxic and MDR reversal activities and lower CCB effect. Docking analysis confirmed the importance of the 4-nitrophenyl ring for P-gp inhibitory activity. Some of the synthesized DHP derivatives with considerable MDR reversal capacity could be promising compounds for further discovery of useful agents for management of drug resistant cancer. Key words: cancer, ABC transporters, antineoplastic agents, molecular docking, structure-activity relationship. La pharmacorésistance multiple (PM) des cellules cancéreuses est souvent associée à une surexpression de la glycoprotéine P (P-gp ou ABCB1 ou MDR1). Par conséquent, les modulateurs de cette protéine de transport peuvent être utiles pour contrer la PM. Dans la présente étude, nous avons synthétisé 16 nouveaux dérivés non symétriques de dihydropyridine (DHP) portant un groupe 2-pyridylméthylcarboxylate à la position [C.sub.3] du noyau DHP et un groupe nitro-imidazole ou nitrophényle à la position [C.sub4]. Nous avons d'une part évalué leur cytotoxicité dans quatre lignées cellulaires humaines au moyen du test MTT. D'autre part, nous avons étudié leur capacité de renverser la PM dans des cellules surexprimant la P-gp (MES-SA/DX5) par mesure de variation de la [CI.sub.50] de la doxorubicine, et nous avons analysé l'accumulation intracellulaire de la rhodamine 123 par cytométrie en flux. En outre, nous avons évalué le blocage des canaux calciques (BCC), un effet secondaire des DHP, sur l'iléum de cobaye. Nous avons effectué des études d'amarrage moléculaire pour expliquer le mode de liaison de ces composés. Deux dérivés, 4a et 4c, portant le groupe 4-nitrophényle à la position [C.sub.4] du noyau DHP et le groupe méthylcarboxylate (4a)ou iso-propylcarboxylate (4c) à la position [C.sub.5], ont montré une cytotoxicité et une activité de renversement de la PM plus élevées que les autres, de même qu'un effet de BCC moindre. Les études d'amarrage ont confirmé l'importance du noyau 4-nitrophényle pour l'activité inhibitrice de la P-gp. Certains des dérivés de DHP synthétisés possédant une capacité considérable de renverser la PM pourraient être prometteurs pour la découverte d'autres composés utiles dans la prise en charge de cancers pharmacorésistants. [Traduit par la Rédaction] Mots-clés : cancer, transporteurs ABC, agents antinéoplasiques, amarrage moléculaire, relation structure-activité., Introduction Cancer is the main cause of death in the world and the annual number of new cases was reported to be 17.5 million worldwide in 2015, which showed a [...]