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Second-generation antipsychotics (SGAs) are well known for their metabolic side effects in humans, including obesity and diabetes. These compounds are maintained during pregnancy to prevent the relapse of psychoses, but they readily diffuse across the placenta to the fetus, as documented with the widely-prescribed drug olanzapine (OLZ). However, observational studies have provided conflicting results on the potential impact of SGAs on fetal growth and body weight, and their effects on metabolic regulation in the offspring. For this reason, our study has tested whether antenatal exposure of CD1 mice to OLZ influenced metabolic outcomes in the offspring of the first (F1) and second (F2) generations. In F1 mice, OLZ antenatal treatment caused a decrease in neonatal body weight in both genders, an effect that persisted throughout life only in male animals. Interestingly, F1 female mice also displayed altered glucose homoeostasis. F2 mice, generated by mating normal males with F1 female mice exposed to OLZ during antenatal life, exhibited higher neonatal body weights which persisted only in F2 female animals. This was associated with expansion of fat mass and a concordant pattern of adipose tissue gene expression. Moreover, male and female F2 mice were glucose-intolerant. Thus, our study has demonstrated that antenatal OLZ exposure induces multigenerational and gender-specific programming of glucose tolerance in the offspring mice as adults, and points to the need for careful monitoring of children exposed to SGAs during pregnancy. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

PGC-1α is a transcriptional coactivator expressed in brown adipose tissue, liver, pancreas, kidney, skeletal and cardiac muscles, and the brain. This review presents data illustrating how PGC-1α regulates metabolic adaptations and participates in the aetiology of type 2 diabetes (T2D). Studies in mice have shown that increased PGC-1α expression may be beneficial or deleterious, depending on the tissue: in adipose tissue, it promotes thermogenesis and thus protects against energy overload, such as seen in diabetes and obesity; in muscle, PGC-1α induces a change of phenotype towards oxidative metabolism. In contrast, its role is clearly deleterious in the liver and pancreas, where it induces hepatic glucose production and inhibits insulin secretion, changes that promote diabetes. Previous studies by our group have also demonstrated the role of PGC-1α in the fetal origins of T2D. Overexpression of PGC-1α in β cells during fetal life in mice is sufficient to induce β-cell dysfunction in adults, leading to glucose intolerance. PGC-1α also is associated with glucocorticoid receptors in repressing expression of Pdx1, a key β-cell transcription factor. In conclusion, PGC-1α participates in the onset of diabetes through regulation of major metabolic tissues. Yet, it may not represent a useful target for therapeutic strategies against diabetes as it exerts both beneficial and deleterious actions on glucose homoeostasis, and because PGC-1α modulation is involved in neurodegenerative diseases. However, its role in cellular adaptation shows that greater comprehension of PGC-1α actions is needed. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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Objectif Le vascular endothelial growth factor (VEGF) est une glycoprotéine dont le rôle est d'augmenter la perméabilité vasculaire et stimuler la croissance cellulaire. Chez l'adulte, le VEGF-A est exprimé et secrété dans les cellules β et serait responsable de la riche vascularisation des ilots pancréatiques. Le ketosis prone diabetes (KPD) est une variante du diabète de type 2 caractérisée par une cétose initiale avec insulinopénie et une restauration secondaire de la fonction β lors du traitement. Nous avons évalué le VEGF-A et sa relation avec l'insulino-sécrétion et l'insulinosensibilité au cours de la décompensation hyperglycémique du KPD. Matériels et Méthodes Chez 16 sujets diabétiques (KPD et DT2) âgés de 46 ± 9 ans (moyenne ± DS) en décompensation hyperglycémique (HbA 1c = 11,9 ± 2,3 %), nous avons évalué la concentration plasmatique de VEGF – A par LUMINEX, la sensibilité à l'insuline par le test de tolérance à l'insuline (ITT) et la sécrétion en insuline par le dosage du peptide C en réponse à la stimulation par le test au glucagon. Le test non-paramétrique de Mann-Withney a été utilisé pour les comparaisons et la méthode de Pearson pour étudier la corrélation. Résultats La concentration en VEGF-A était 243 [129 ; 403] pg/mL (médiane [Q1 ; Q3]), la sécrétion à l'insuline mesurée par le delta C peptide de 0,37 ± 0,3 nmol/L (moyenne ± DS), et la sensibilité à l'insuline évaluée par le KITT de 1,44 ± 1,08 %/min avec 81,3 % présentant une insulinorésistance (KITT < 2,5 %/min). Le VEGF-A était négativement corrélé à l'insulinosensibilité (KITT r = − 0,643 p = 0,007). Il n'existait pas de corrélation significative avec la sécrétion en insuline (ΔC-peptide r = 0,088 p = 0,7). Conclusions L'élévation du VEGF-A plasmatique n'est pas associée à la sécrétion en insuline, mais inversement corrélé à la sensibilité à l'insuline, suggérant un rôle à investiguer dans les phénomènes de décompensation hyperglycémique phasique du KPD. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction L’utilisation à long terme des glucocorticoïdes provoque des effets secondaires majeurs incluant prise de poids, lipodystrophie, insulinorésistance conduisant à un diabète cortico-induit. Cependant, les mécanismes adaptatifs en réponse à une résistance à l’insuline induite par le GC sont encore mal connus. Dans ce travail, l’implication des glucocorticoïdes dans l’apparition des troubles du métabolisme glucidique a été étudiée sur deux souches différentes de souris. Matériels et méthodes Des souris mâles C57Bl6/J et OF1 sont traitées par la corticostérone (CORT) diluée dans l’eau de boisson (100 µg/ml) pendant 4 semaines. Résultats Le traitement par la corticostérone induit une prise de poids chez les C57Bl6/J mais une perte de poids chez les OF1. On observe une insulinorésistance majeure chez les souris traitées, démontrée par le test de sensibilité à l’insuline et par l’index HOMA-IR. De manière intéressante, la CORT induit une hyperglycémie à l’état nourri ad libitum dans les deux souches mais réduit la glycémie à jeun chez les C57Bl6/J. De plus, on observe une intolérance au glucose (OGTT) et une néoglucogenèse hépatique stimulée par la CORT chez les OF1. Au contraire, les souris C57Bl6/J traitées par la CORT présentent une amélioration de la tolérance au glucose ainsi qu’une diminution de la néoglucogenèse hépatique. Cet effet différentiel pourrait être expliqué par une sensibilité périphérique à l’insuline différente et/ou une adaptation pancréatique de manière souche spécifique. Ainsi, même s’il existe une augmentation de l’insulinémie à jeun ou après charge en glucose dans les deux souches, les C57Bl6/J présentent une augmentation de la taille et du nombre d’îlots nettement supé-rieure à celle observée chez les OF1. Conclusion Ces résultats suggèrent un effet souche dépendant des glucocorticoïdes sur le métabolisme glucidique et l’adaptation pancréatique, et illustrent la variabilité interindividuelle de la réponse métabolique aux glucocorticoïdes. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Des expériences chez l’animal suggèrent que les glucocorticoïdes (GCs) inhibent le développement des cellules bêta au cours de la vie intra-utérine. Afin d’évaluer la réalité d’une telle inhibition chez l’homme nous avons choisi le bloc en 21-hydroxylase (HCS), comme modèle d’exposition fœtale aux GCs en première partie de vie intra-utérine, correspondant à la fenêtre de différenciation des cellules bêta et d’expression du récepteur aux GCs. Les consé-quences d’une telle exposition sur l’homéostasie glucidique à l’âge adulte ont été étudiées. Voici les résultats préliminaires. Patients et méthodes Ont été inclus des sujets adultes sains ( n = 11), âge = 23,8 ± 3,4 ans, IMC = 23,4 ± 3,3 kg/m², issues de famille avec HCS, préalablement exposés à la dexamethasone (DXM) avant la 18 e semaine de vie fœtale. La sécrétion et la sensibilité à l’insuline de ces sujets ont été explorées par HGPO et clamp euglycémique hyperinsulinique. Ces paramètres ont été comparés à ceux de sujets d’un groupe contrôle ( n = 12), âge = 23,8 ± 2,9 ans, IMC = 23,0 ± 2,9 kg/m² appariés au groupe exposé pour l’âge, l’IMC et le sexe. Résultats La plupart des caractéristiques de base étaient comparables dans les deux groupes en particulier le périmètre abdominal, les tensions artérielles systoliques et diastoliques et la masse grasse. En revanche, dans le groupe « exposé », une augmentation des concentrations de cholestérol (4,3 ± 1,17 vs 3,5 ± 0,52 mm, p = 0,025), de Triglycérides (0,9 ± 0,3 vs 0,65 ± 0,29 mm, p = 0,05) était observée. À l’HGPO, les glycémies à T0, T30 et l’insulinémie à T0 étaient augmentés dans le groupe « exposé » (GlycémieT0 = 4,8 ± 0,4 vs 4,5 ± 0,3 p = 0,05 ; GlycémieT30 = 7,7 ± 1,3 vs 6,4 ± 1,19 p = 0,009, Insulinémie T30 = 7,7 ± 2,8 vs 5,15 ± 1,05 mUI/L, p = 0,006). La sensibilité à l’insuline (Mvalue) et la sécrétion d’insuline (index insulinogénique et index de disposition) étaient comparables dans les deux groupes. Conclusion Ces résultats préliminaires suggèrent qu’une exposition fœtale aux GCs au début de la vie intra-utérine est associée à des modifications de l’homéostasie glucidique à l’âge adulte. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Le déficit de cellules bêta pancréatiques, total dans le diabète de type 1 et partiel dans le type 2, est un élément physiopathologique dont la correction permettrait de recouvrer une normoglycémie. Il convient donc d’identifier les mécanismes qui permettent d’augmenter la masse de cellules bêta. Pour cela, notre stratégie repose sur l’étude de modèles d’adaptation de masse de cellules bêta, notamment en réponse à une insulino-resistance induite. Matériels et méthodes Nous avons développé un modèle de résistance extrême à l’insuline (souris C57Bl6/j) par traitement chronique de 8 semaines à la corticostérone (CORT, 30 mg/kg/j) et caractérisé l’adaptation des cellules bêta dans ce modèle. Résultats L’analyse des souris traitées à la CORT montre une insulinorésistance majeure accompagnée d’une augmentation importante à la fois de la sécrétion d’insuline (× 6) et de la masse des cellules bêta (× 7). L’augmentation de masse se met en place dès 4 semaines de traitement et résulte en partie de la prolifération des cellules bêta mais surtout d’une néogénèse massive d’îlots reflétée par une densité d’îlots accrue et par la présence de cellules positives pour l’insuline dans l’épithélium des canaux pancréatiques, connus pour héberger des précurseurs endocrines. De plus, l’analyse de l’expression des facteurs de transcription au sein d’îlots pancréatiques isolés des souris CORT montre une induction de facteurs tels que NGN3 (× 5) et SOX9 (× 3). Conclusion L’insulinorésistance induite par les glucocorticoïdes entraîne une augmentation spectaculaire de la masse de cellules bêta principalement suite à une néogénèse massive de cellules bêta. Des travaux précédents de notre laboratoire suggèrent que les glucocorticoides ne stimulent pas directement la néogenèse des cellules bêta. Notre hypothèse s’oriente donc vers la sécrétion, par les tissus devenus insulinorésistants, d’un facteur instruisant la néogénèse de cellules bêta et nos travaux actuels visent à identifier ce facteur. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction: Les glucocorticoïdes et leurs analogues synthétiques sont fréquemment utilisés pour leurs propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives. Cependant, leur utilisation à long-terme provoque des effets secondaires graves tels que intolérance au glucose, prise de poids, insulino-résistance associée à un diabète cortico-induit. Ce travail a pour but de détailler l’implication des glucocorticoïdes dans l’apparition des troubles du métabolisme glucidique. Matériels et méthodes: Les souris mâles C57Bl6/J sont traitées par la corticostérone diluée dans l’eau de boisson (10μg/mL) (CORT) pendant 8 semaines. Résultats: Le traitement par la corticostérone induit une prise de poids (Δ=7,1 g vs 3,0g, p<0,001) associée à une augmentation de la masse des tissus adipeux brun (x 3) et blancs (x 2) et une induction des gènes contrôlant l’adipogenèse (CEBPα, PPARγ) spécifiquement dans les tissus adipeux viscéraux (épididymaire et péri-rénal). On observe une insulino-résistance majeure chez les souris CORT, démontrée par le test de sensibilité à l’insuline et par l’index HOMA-IR (x 10, p<0,001), ainsi qu’une modification du captage périphérique de glucose. De manière surprenante, les souris traitées présentent une amélioration de la tolérance au glucose (OGTT ou IPGTT) ainsi qu’une diminution de la néoglucogenèse hépatique. Cette dichotomie de l’effet de la corticostérone est expliquée par une augmentation de l’insulinémie à jeûn (x 7, p<0,01) et après charge en glucose (x 4, p<0,01) ; du contenu pancréatique en insuline (x 4, p<0,01) ; de la taille et du nombre d’îlots pancréatiques (x 2, p<0,05) ; ainsi que par une augmentation de la sécrétion d’insuline sur îlots isolés et ce de manière indépendante au glucose. Conclusion: Ces résultats suggèrent un effet direct des glucocorticoïdes sur les cellules β pancréatiques indépendamment de la glycémie et de la sensibilité à l’insuline. [Copyright &y& Elsevier]

Objectif: Comprendre le diabète et tenter de le guérir nécessite l’identification des régulateurs de la fonction beta pancréatique. Nous avons récemment démontré que la voie de signalisation des glucocorticoïdes inhibe le développement et la fonction des cellules beta, en faisant intervenir un co-régulateur transcriptionnel, PGC-1a. La surexpression de PGC-1a spécifiquement dans les cellules beta (souris Ins-PGC-1a) s’accompagne d’une intolérance au glucose associée à une diminution de la sécrétion d’insuline et de la masse de cellules beta. Puisque PGC-1a contrôle la biogénèse mitochondriale, notre objectif a été de définir comment la fonction mitochondriale et l’état énergétique des cellules beta pouvait participer aux défauts de masse et de fonction de ces cellules quand PGC-1a est surexprimé. Matériels et méthodes: Nous avons étudié, dans deux modèles de surexpression de PGC-1a (ilots de souris Ins-PGC-1a et lignée beta Min6), la sécrétion d’insuline en réponse au glucose, la fonction mitochondriale (respiration cellulaire, contenus en ATP, production d’espèces réactives de l’oxygène ou ERO) et l’état énergétique cellulaire par la phosphorylation de l’AMPK. Résultats: Dans les cellules Min6 la surexpression de PGC-1a entraine un déficit d’insulino-sécrétion, une augmentation de la respiration cellulaire et de production d’ERO. La production d’ATP est normale, mais paradoxalement l’AMPK est activée. L’utilisation d’un antioxydant puissant, le Tempol, empêche la production d’ERO, l’activation de l’AMPK et restaure une insulino- sécrétion normale. De plus, l’inhibition de l’AMPK par le composé C permet également de restaurer une insulino-sécrétion normale. Les ilots des souris Ins-PGC-1a présentent également un défaut d’insulinosécretion associé à une production accrue d’ERO et une activation d’AMPK et l’utilisation d’un antioxydant permet de restaurer partiellement l’insulino-sécrétion. Conclusion: La surexpression de PGC-1a entraîne un stress oxydant capable d’activer l’AMPK et cette cascade d’événements inhibe la sécrétion d’insuline, démontrant le lien fort entre stress oxydant et stress énergétique dans la cellule beta. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Les désordres métaboliques comme le diabète, l’obésité et le syndrome métabolique sont des préoccupations majeures de santé publique. Malgré sa contribution à l’homéostasie énergétique par sa fonction d’absorption des nutriments, l’intestin a reçu peu d’attention concernant son rôle potentiel dans ces pathologies comparé au foie, muscles et tissu adipeux. Deux formes du récepteur nucléaire HNF-4, alpha et gamma, sont fortement exprimés dans l’épithélium intestinal. Nous avons démontré précédemment que HNF-4alpha contrôle l’homéostasie de l’épithélium intestinal et l’absorption des lipides alimentaires par l’intestin. Contrairement à la forme alpha, HNF-4gamma a été peu étudié. Notre objectif est de déterminer son rôle physiologique. Matériels et méthodes: Nous avons utilisé un modèle murin d’invalidation totale et constitutive de HNF-4gamma présentant un gain de poids significatif dès 4 mois suggérant une perturbation métabolique. Résultats: La perte d’expression de HNF-4gamma entraîne une augmentation de la tolérance au glucose et une hyperinsulinémie lors d’un test oral au glucose mais pas lors d’un test intrapéritonéal, démontrant la part intestinale du phénotype observé. Grâce à un antagoniste du GLP-1, l’exendine 9, nous avons montré que le GLP-1, une entérohormone incrétine, est directement impliquée dans cet effet. De plus, l’invalidation de HNF-4gamma entraîne une augmentation du nombre de cellules exprimant le GLP-1 dans le jéjunum et le côlon (×1,7) ainsi que la quantité plasmatique basal et en réponse au glucose de GLP-1. L’analyse morphologique du pancréas et fonctionnelle sur îlots de Langherans isolés montre que la perte d’expression de HNF-4gamma entraîne une augmentation du nombre d’îlots moyens et larges (respectivement ×1,5 et ×1,8) ainsi que de leurs contenus en insuline (×1,7) sans que leurs capacités sécrétoires soit affectées. Conclusion: Nous démontrons pour la première fois un rôle spécifique de HNF-4gamma dans le contrôle de l’homéostasie glucidique soulignant l’implication de l’intestin dans le contrôle de la balance énergétique. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Des données récentes ont montré que les maladies métaboliques adultes peuvent être programmées par un environnement fœtal délétère qui altère le développement et la fonction de certains organes. Notamment, l’environnement maternel hyperglycémique a des conséquences néfastes sur la fonction insulino-sécrétoire (par les cellules beta pancréatiques) et la sensibilité à l’insuline (par le foie, le tissu adipeux et les muscles). Des modèles animaux ont été développés et permettent de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents et plus spécifiquement comment la masse et / ou la fonction des cellules beta pancréatiques sont modifiées par l’exposition à un environnement intra-utérin hyperglycémique. Matériels et méthodes: Une revue de la littérature sur l’impact de l’environnement hyperglycémique sur les cellules beta ainsi que les résultats obtenus au laboratoire sont présentés. Notre modèle repose sur un diabète modéré induit chez des rates gestantes (glycémie à 20mM) par une injection unique de streptozotocine (toxine détruisant les cellules beta) au jour 0 de gestation. Les animaux issus de mères diabétiques et de mères témoins ont été suivis depuis la naissance jusqu’à l’âge de 12 mois. La tolérance au glucose, la sensibilité à l’insuline et les niveaux plasmatiques de lipides ont été analysés. Résultats: La revue de la littérature montre que l’hyperglycémie maternelle modérée altère la fonction beta tandis que l’hyperglycémie sévère a des atteintes massives sur la masse et fonction beta. Ces anomalies sont ensuite transmises à la seconde génération. Concernant nos résultats, les animaux issus de mères diabétiques ont un poids de naissance normal puis une croissance postnatale réduite comparés aux témoins. À six mois, ils présentent une intolérance au glucose, leur sensibilité à l’insuline est altérée et leur sécrétion d’insuline est diminuée. À 12 mois, ce phénotype persiste mais dans une moindre mesure. Ces animaux issus des mères diabétiques présentent également une hypertension artérielle et une concentration basse de triglycérides. Conclusion: L’hyperglycémie maternelle a des conséquences délétères sur la fonction et masse des cellules beta dans la descendance. Ces anomalies sont transmissibles à la seconde génération, plaçant l’hyperglycémie maternelle à l’origine de troubles métaboliques intergénérationnels et confirmant l’hypothèse de la programmation fœtale des maladies métaboliques adultes. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Rationnel: Notre équipe s’intéresse aux régulateurs de la fonction beta pancréatique. Nos travaux précédents ont montré que la voie des glucocorticoïdes (GC) inhibe le développement et la fonction des cellules beta. Plus spécifiquement, nous avons montré que la surexpression de PGC-1a, co-régulateur du récepteur des GC, spécifiquement dans les cellules beta (souris Ins-PGC-1a) entraine une réduction de la sécrétion d’insuline, de la masse de cellules beta et de l’expression de Pdx1, facteur de transcription-clé des cellules beta. Or PGC-1a contrôle la biogénèse mitochondriale et la production d’espèces réactives de l’oxygène (ERO). Notre objectif est donc de définir si la surexpression de PGC-1a dans les cellules beta induit un stress oxydant qui pourrait participer au phénotype des souris. Matériels et méthodes: La surexpression de PGC-1a a été étudiée chez nos souris Ins-PGC1a et dans une lignée de cellules beta de souris (Min6) traitées aux GC ou transduites par un adénovirus surexprimant PGC-1a. Nous avons mesuré l’expression de Pdx1, de marqueurs du stress oxydant (SOD1, SOD2 et catalase), quantifié les espèces réactives de l’oxygène (ERO) et estimé la quantité de mitochondrie par cellule par quantification de l’ADN mitochondrial. Résultats: Nous avons montré dans les îlots des souris InsPGC-1a une augmentation de l’expression des marqueurs du stress oxydant et de la quantité d’ERO. La surexpression modérée (par traitement aux GC) ou massive (par un adénovirus) de PGC-1a dans les cellules Min6 entraîne une augmentation de l’expression des gènes marqueurs du stress oxydant, partiellement réversible par l’anti-oxydant N-acétyl-cystéine. La surexpression massive de PGC-1a par adénovirus augmente la quantité de mitochondries et des ERO. En revanche, le stress oxydant n’est pas responsable de la diminution de Pdx1 induite par PGC-1a ou les GC. Conclusion: Nos résultats suggèrent que la dysfonction des cellules beta induite par les GC provient d’un stress oxydant suite à l’activation d’une biogénèse mitochondriale induite par PGC-1a. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Notre objectif est de comprendre les mécanismes qui régulent le développement et la fonction des cellules β pour appréhender les places respectives des anomalies de masse et de fonction β dans l’étiologie du diabète de type 2. Nos travaux précédents ont montré que les glucocorticoïdes (GC) inhibent le développement des cellules β et que l’invalidation conditionnelle chez la souris du récepteur des GC (GR) dans les précurseurs pancréatiques (souris GR-Prec) aboutissait à un doublement de masse β. Le but de cette étude était de comprendre les mécanismes impliqués dans l’accroissement de cellules β. Matériels et méthodes: Nous avons étudié chez les souris GR-Prec et témoins adultes la tolérance au glucose sous régime normal ou hyperlipidique, mesuré la masse et la prolifération des cellules beta et défini le transcriptome des îlots par micropuces à ARN. Résultats: Les souris GR-Prec présentent une augmentation de la masse beta associée paradoxalement à une intolérance au glucose due à une altération de l’insulinosécrétion sous régime normal ou hyperlipidique. L’analyse du transcriptôme des îlots de souris GR-Prec a identifié les gènes Tph1 et 2 (Tryptophane hydroxylase), enzyme de synthèse de sérotonine, neurotransmetteur récemment impliqué dans la régulation de masse et fonction beta. Chez les souris GR-Prec, l’augmentation de Tph1 et 2 entraine une augmentation du contenu en sérotonine dans les îlots. L’absence de signalisation GC stimule donc le système sérotonine des cellules beta. À l’inverse, l’activation de la voie des GC dans des cellules beta in vitro diminue l’expression des gènes Tph1 et Tph2 et la synthèse de sérotonine et contre-régule la stimulation de sérotonine induite par la prolactine et l’exendine-4. Conclusion: Les GC sont des puissants inhibiteurs de la synthèse de sérotonine dans les cellules beta, suggérant que la sérotonine est un intermédiaire des effets des GC sur la masse et fonction beta. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: : Nous avons montré précédemment que l’exposition foetale au diabète maternel est associée chez le descendant adulte à un déficit de l’insulinosécrétion et à une diminution de la réserve fonctionnelle rénale pouvant contribuer à un risque accru de diabète et de maladie cardiovasculaire. L’objectif de ce travail est d’étudier l’origine épigénétique potentielle de ces anomalies. Patients et méthodes: : Nous avons évalué si l’exposition au diabète de type 1 (DT1) in utero est associée à une altération de la méthylation d’ADN chez le descendant non diabétique et sans marqueurs d’autoimmunité de DT1. Le profil de méthylation de 27 578 sites CpG a été analysé à partir de leucocytes circulants chez 29 descendants de mères DT1 (groupe exposé) et 29 descendants de pères DT1 (groupe témoin) en utilisant la Human Methylation27 BeadChip de la plateforme Illumina Infinium ®. Résultats: : L’âge, la proportion hommes/femmes, et le pourcentage de masse grasse étaient similaires chez les exposés et les témoins. Nous avons observé 214 sites différemment méthylés entre les 2 groupes. La méthylation globale de ces 214 sites était moins importante dans le groupe exposé (en moyenne de 5,3%, IC95% 3,8 – 6,9, p<0,0001) et n’était pas corrélée avec les paramètres d’insulinosécrétion mesurés en réponse au glucose. En revanche une corrélation positive était observée entre le niveau global de méthylation et la filtration glomérulaire de base chez les sujets exposés (r=0,50, p=0,036). Vingt quatre sites étaient plus méthylés et 190 sites moins méthylés chez les exposés vs témoins. Le gène codant la DNA methyl transferase 1 (DNMT1), une enzyme clé dans le maintien des profils de méthylation au cours des divisions cellulaires est un des gènes les plus affectés par l’hypométhylation chez les sujets exposés. Conclusion: : Ces premières données de méthylation du génome entier suggèrent que des mécanismes épigénétiques pourraient contribuer à la programmation fœtale liée à un environnement hyperglycémique. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Nos travaux précédents chez le rat ont montré que les hormones glucocorticoïdes (GC) étaient des régulateurs négatifs du développement des cellules béta-pancréatiques. Nous avons voulu déterminer si cette régulation négative était présente chez la souris et quels étaient les effets à long terme de la surexposition aux GC durant la vie fœtale. Matériels et méthodes: Notre étude a porté sur des souris CD1 gestantes dont l’apport alimentaire a été restreint de 50 % durant la dernière semaine de gestation (dès E11.5). Les descendants de ces souris ont été étudiés à l’âge adulte en analysant leur pancréas par morphométrie quantitative et l’expression de gènes importants pour le développement des cellules béta après isolement des îlots de Langherans. Résultats: Nous avons observé que, pendant la dernière semaine de gestation, la sous-nutrition maternelle s’accompagne d’une augmentation du taux de GC maternels associée à une diminution du poids des fœtus qui perdure chez l’animal adulte. Les souris adultes issues des femelles mal-nourries sont hyperglycémiques à jeun et en période postprandiale avec une hypo-insulinémie à jeun et un défaut d’insulinosécrétion en réponse au glucose sans toutefois qu’il y ait d’insulinorésistance périphérique. De même, ces souris présentent un pourcentage de masse grasse réduit. Ces dysfonctionnements métaboliques sont associés à une diminution de la fraction et de la masse de cellules beta et à une diminution de l’expression de la plupart des facteurs de transcription importants pour le développement et la fonction des cellules beta, tels que Pdx-1, MafA et Nkx2.2. Conclusion: En conclusion, notre travail a permis de montrer que, comme chez le rat, la sous-nutrition maternelle chez la souris s’accompagnait d’une hypercorticostéronémie maternelle durant la gestation entraînant dans la descendance une altération majeure de la masse des cellules béta et de leur fonction ainsi que de l’expression des gènes qui la contrôlent. Ces anomalies sont probablement à l’origine de l’hyperglycémie observée. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: L’identification du rôle d’un gène dans les cellules bêta est facilitée par l’utilisation de souris transgéniques dans lesquelles ce gène est spécifiquement invalidé dans des populations cellulaires précises. Précédemment nous avons montré que l’absence de récepteur aux glucocorticoïdes (GR) dans les cellules pancréatiques précurseurs résultait en un doublement de la masse des cellules bêta tandis que son absence dans les cellules bêta matures n’avait pas de conséquence sur la masse des cellules bêta. Afin de mieux comprendre le développement du pancréas et la fonction des cellules bêta, nous avons généré des souris transgéniques permettant la surexpression d’un gène d’intérêt soit dans les cellules précurseurs pancréatiques, soit dans les cellules bêta matures. Matériels et méthodes: L’expression du transactivateur contrôlé par la tétracycline (tTA), est dirigée soit par le promoteur du gène Pdx-1 spécifique des cellules précurseurs du pancréas (lignée PdxtTA) soit par le promoteur du gène de l’insuline exprimé dans les cellules bêta matures (lignée InstTA). Nous avons croisé chaque lignée de souris avec une lignée exprimant sous le contrôle du système Tétracycline le gène rapporteur LacZ dont la protéine permet de marquer les cellules exprimant le transgène. Nous avons caractérisé les souris PdxtTA et InstTA en analysant les sites d’expression des transgènes et la fonctionnalité du système Tétracycline qui peut être éteint lorsque l’on administre de la doxycycline (Dox) aux souris. Résultats: Nos résultats montrent que les souris PdxtTA expriment le transgène dès le stade embryonnaire (E) 11,5 jours dans les bourgeons pancréatiques puis à E13,5 et E15,5 dans toutes les cellules pancréatiques et dans les cellules bêta, et certaines cellules acinaires en post-natal. Concernant les souris InstTA, l’expression du transgène est retrouvé uniquement dans les cellules bêta et ce dès E13,5. Le contrôle temporel du système est fonctionnel puisque l’ajout de Dox permet d’éteindre l’expression du gène rapporteur. À l’inverse, l’arrêt de la Dox permet de réinduire l’expression du gène rapporteur. Conclusion: Nous avons ainsi créé 2 lignées de souris dont l’expression du transgène est correctement ciblée et contrôlable dans le temps. Ces nouvelles souris permettront la surexpression ciblée de gènes d’intérêt dans différentes populations cellulaires du pancréas et à des périodes précises du développement. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Nos travaux précédents ont montré que les hormones glucocorticoïdes (GC) étaient des régulateurs négatifs du développement des cellules beta pancréatiques. Pour mieux comprendre comment les GC exercent leurs effets, nous avons voulu définir les gènes régulés par les GC et le rôle potentiel du coactivateur transcriptionnel PGC-1a qui interagit avec le récepteur aux GC. Matériels et méthodes: Nous avons étudié dans la lignée de cellules beta Min6, les gènes régulés a) par les GC en traitant les cellules à la dexamethasone et b) par PGC-1a en le surexprimant grâce à un adénovirus. Nous avons également déterminé le profil d’expression pancréatique de PGC-1a chez le foetus témoin et chez le foetus de souris surexposé aux GC suite à une malnutrition fœtale. Résultats: Dans les Min6, le traitement à la dexamethasone augmente l’expression de PGC-1a et diminue l’expression des facteurs de transcription importants pour le développement et la fonction des cellules beta, Pdx-1, MafA, Pax4, Pax6, Nkx2.2 et Isl1. La surexpression de PGC-1a dans les cellules Min6 reproduit les effets induits par la Dex sur l’expression de la plupart de ces gènes, suggérant que PGC-1a participe aux effets géniques des GC. En utilisant un ARNi, nous avons pu bloquer partiellement l’augmentation de PGC-1a induite par la Dex et la diminution de Pdx-1, confirmant ainsi le rôle de PGC-1a dans la régulation négative de l’expression de Pdx-1. Dans le pancréas foetal de souris, nous avons montré que PGC-1a est exprimé dès le stade E13 avec un maximum d’expression autour de E15 (quand les cellules sont indifférenciées). Dans les cellules pancréatiques différenciées à E18, en situation de malnutrition fœtale et donc de surexposition aux GC, on retrouve une augmentation de l’expression de PGC-1a et une diminution de Pdx-1, comme dans les cellules Min6. Conclusion: En conclusion, notre travail a permis de montrer 1. que les GC modulent l’expression de facteurs de transcription importants pour le développement et la fonction des cellules beta, 2. que le coactivateur transcriptionnel PGC-1a est impliqué dans la plupart des effets géniques des GC sur les cellules beta en particulier la régulation de l’expression de Pdx-1 et 3. que PGC-1a est exprimé précocement dans le pancréas en développement et est également réguléin vivo par les GC. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Le diabète de type 2 cétonurique (ketosis prone diabetes-KPD) est une forme atypique de diabète de type 2 révélé par une cétose voire une acidocétose, fréquemment observé chez des personnes originaires d’Afrique subsaharienne et nécessitant une insulinothérapie souvent transitoire. Son début aigu suggère l’existence d’un facteur déclenchant. Compte tenu de la distribution géographique du KPD, nous avons évalué l’implication possible de l’herpès virus humain de type 8 (HHV-8). Matériels et méthodes: Nous avons recherché par immunofluorescence des anticorps dirigés contre les antigènes latents et lytiques du HHV-8 chez 187 patients consécutifs, originaires d’Afrique subsaharienne et ayant migré en France à l’âge adulte, comprenant 81 patients KPD et 106 patients diabétiques de type 2 (T2D). Un groupe de 90 témoins non diabétiques de mêmes origines géographiques et appariées aux patients pour l’âge et le sexe a été évalué. La présence du HHV-8 dans l’ADN génomique a été recherchée chez 22 patients à la phase aiguë. Par ailleurs, nous avons évalué si le HHV-8 est capable d’infecter in vitro des cellules bêta humaines provenant d’un donneur non diabétique. Résultats: À l’inclusion, l’âge et l’IMC des patients étaient similaires : KPD 48±11 (DS) ans et 27,7±4,3 kg/m2 ; T2D 50±10 ans et 27,5±4,8 kg/m2. Les anticorps anti HHV-8 ont été retrouvés chez 87,7 % des KPD versus 15,1 % des T2D, OR=39,9 (17,1-93,4 ; p < 0,0001) et chez 40,0 % des sujets contrôles, OR=10,7 (4,9-23,4 ; p < 0,0001). L’ADN du HHV-8 était présent chez 6/13 KPD testés à la phase aiguë contre 0/9 T2D. De plus, nous avons mis en évidence in vitro des protéines virales HHV-8 (LANA1) dans le cytoplasme des cellules bêta humaines après 4 jours de culture en présence de HHV-8. Conclusion: Chez des patients KPD originaires d’Afrique subsaharienne, l’ADN du HHV-8 est retrouvé chez presque la moitié des patients à la phase aiguë et la prévalence de la séropositivité HHV-8 est très élevée. Ces données et la capacité du HHV-8 d’infecter des cellules bêta in vitro suggèrent que l’infection par le HHV-8 est responsable du phénotype KPD chez des individus autrement prédisposés au DT2. [Copyright &y& Elsevier]