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Introduction La deficience complete en prohormone convertase 1 ( PCSK1 ) est une forme rare d'obesite recessive avec trois cas rapportes jusqu'a present. Bien que les porteurs homozygotes ou heterozygotes composites de mutations deleteres presentent des phenotypes severes, incluant l'obesite, et des problemes intestinaux et hormonaux, les membres des familles, porteurs heterozygotes ont ete consideres comme cliniquement normaux. Patients et Methodes Nous avons sequence les exons de PCSK1 chez 845 sujets obeses non-consanguins europeens. Nous avons ensuite caracterise les consequences fonctionnelles sur la proteine PC1/3 des mutations detectees. Les mutations fonctionnelles identifiees ont ete genotypees chez 6,104 obeses et 6,274 sujets minces. Resultats Huit individus heterozygotes porteurs de nouvelles mutations non-synonymes ont ete identifies. 87,5 % de ces mutations avaient un effet sur l'activite de PC1/3. Nous avons identifie douze porteurs supplementaires parmi les cas et deux parmi les controles. Discussion Ces donnees mettent en evidence un enrichissement par six des mutations PCSK1 chez les adultes et enfants obeses ( P = 0,007). Actuellement, des etudes familiales ont ete entreprises afin d'examiner la cosegregation des mutations identifiees avec l'obesite, et des etudes phenotypiques des porteurs heterozygotes et des membres de leurs familles sont en cours (anthropometrie, test du comportement alimentaire ad libitum, hyperglycemie provoquee par voie orale, dosage de la proinsuline et des hormones sexuelles, mesure de la capacite d'absorption du petit intestin…). Conclusion Pour conclure, en plus des formes congenitales d'obesite dues a une deficience complete en PCSK1 , et des variants codants frequents non-synonymes qui augmentent modestement le risque d'obesite, nous demontrons qu'une deficience partielle en PCSK1 est associee a l'obesite.

Introduction Nous avons precedemment montre que des polymorphismes genetiques de ACDC, PPARG, ENPP1 et TCF7L2 sont differentiellement associes au diabete de type 2 (DT2) chez des individus de differentes classes d’obesite. Parmi ces polymorphismes, nous avons constate que ceux dont l’effet est l’augmentation de l’insulino-resistance ont ete plus associes au DT2 chez des individus obeses alors que ceux dont l’effet est une diminution de la secretion d’insuline ont ete plus associes chez des individus non obeses. Nous avons donc choisi de confirmer nos observations en evaluant l’association d’autres polymorphismes, dont l’effet deletere a ete etabli, chez des individus obeses (IMC ≥ 30 kg/m 2 ) et non obeses (IMC 2 ). Patients et methodes Nous avons genotype les polymorphismes des genes RETN, KCNJ11, HNF4A, HNF1A, GCK, SLC30A8, ENPP1, ACDC, PPARG et TCF7L2 , bien etablis comme etant associes au DT2 puis nous avons effectue des etudes cas-temoin chez 1 283 normo-glycemiques et 1 581 diabetiques obeses ainsi que chez 3 189 normo-glycemiques et 1 244 diabetiques non obeses d’origine europeenne. Resultats Chez les individus non obeses, les polymorphismes genetiques HNF1A I27L (OR = 1,14, p = 0,04), GCK -30G>A (OR = 1,23, p = 0,01), SLC30A8 rs13266634 (OR = 0,87, p = 0,04) et TCF7L2 rs7903146 (OR = 1,89, p = 4,50 × 10 −23 ) ont ete associes au DT2, alors que chez les individus non obeses, cette association a ete montre pour les polymorphismes PPARG Pro12Ala (OR = 0,73, p = 0,004), ACDC -11,377C>G (OR = 1.26, p = 0,02), ENPP1 K121Q (OR = 1,30, p = 0,003) et TCF7L2 rs7903146 (OR = 1,30, p = 1,10 × 10 −4 ). Cependant, des polymorphismes de KCNJ11, RETN et HNF4A ne semblent pas etre des facteurs de risque pour le DT2 dans notre cohorte, quel que soit le statut d’obesite. Conclusion Cette etude suggere que des variants genetiques modulant la resistance a l’insuline peuvent avoir un effet sur la susceptibilite au DT2 en presence d’obesite, tandis que des variants genetiques agissant sur la secretion d’insuline auront un impact plus important sur le risque de DT2 en absence d’obesite.

Introduction GPR120 est un recepteur couple aux proteines G qui fixe les acides gras libres insatures a longue chaine (particulierement les omega-3). GPR120 jouerait un role important dans l’equilibre de divers mecanismes physiologiques comme l’adipogenese, la regulation de l’appetit ou encore l’appetence alimentaire. Le but de cette etude est d’analyser le role de GPR120 dans le metabolisme energetique de la Souris et de l’Homme. Materiels et methodes Nous avons genere une Souris deficiente pour Gpr120 (KO) et avons etudie son metabolisme (poids-taille, depenses energetiques, masse grasse, glycemie-insulinemie, voies de signalisation impliquees dans l’insulino-resistance, la lipogenese et l’adipogenese), sous differentes conditions (regime standard ou hyperlipidique, tests de tolerance au glucose et a l’insuline). Chez l’Homme, nous avons compare l’expression de GPR120 dans le tissu adipeux omental et sous-cutane, de 14 sujets obeses versus 14 temoins. GPR120 a ete sequence chez 312 individus presentant une obesite severe. Les mutations non-synonymes identifiees ont ete genotypees chez 6 942 individus obeses et 7 654 temoins, et leurs effets sur la fonction de GPR120 ont ete etudies dans des lignees cellulaires. Resultats Sous regime hyperlipidique, la Souris KO developpe une obesite, une intolerance au glucose et une steatose hepatique, avec une diminution de la differenciation et de la lipogenese des adipocytes, et une augmentation de la lipogenese hepatique. L’insulino-resistance de la Souris KO est liee a une diminution du signal insulinique et a une augmentation de l’inflammation du tissu adipeux. Chez l’Homme, nous avons montre que l’expression de GPR120 dans le tissu adipeux etait plus elevee chez les individus obeses (P = 4.0×10 −4 ). Le sequencage de GPR120 a revele une mutation non-synonyme (p. R270H) qui inhibe les voies de signalisation de GPR120 et augmente fortement le risque d’obesite (OR = 1.62; P = 8.0×10 −6 ). Conclusion Notre etude demontre que le senseur lipidique GPR120 joue un role fondamental dans le controle de la balance energetique chez l’Homme et la Souris.