1. Partial growth hormone insensitivity and dysregulatory immune disease associated with de novo germline activating STAT3 mutations
- Author
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Miguel Blanco, Mariana Gutierrez, Liliana Karabatas, Vivian Hwa, Daniela Di Giovanni, Lucia Martucci, Ana Keselman, Liliana Bezrodnik, Lee A. Denson, Sabina Domene, Hector Jasper, Paula Scaglia, Kejian Zhang, Ashok Kumar, María Isabel Gaillard, Santiago Revale, Horacio M. Domené, Nora Sanguineti, María Esnaola Azcoiti, Nana-Hawa Yayah Jones, Ayelen Martin, Martin P. Vazquez, Ammar Husami, Patricia Pennisi, and María Soledad Caldirola
- Subjects
Male ,Models, Molecular ,0301 basic medicine ,Transcription, Genetic ,Ciencias de la Salud ,STAT5B ,Disease ,Growth hormone ,medicine.disease_cause ,Biochemistry ,Germline ,STAT3 ,Endocrinology ,IGF-I DEFICIENCY ,STAT5 Transcription Factor ,Insulin-Like Growth Factor I ,Phosphorylation ,Luciferases ,Growth Disorders ,Genetics ,ACTIVATING MUTATIONS ,Human Growth Hormone ,GROWTH HORMONE INSENSITIVITY ,Otras Ciencias de la Salud ,Immune System Diseases ,Child, Preschool ,Female ,purl.org/becyt/ford/3 [https] ,Signal transduction ,STAT3 Transcription Factor ,CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD ,Hearing Loss, Sensorineural ,Biology ,Article ,purl.org/becyt/ford/3.3 [https] ,03 medical and health sciences ,STAT3 GOF ,Immune system ,Exome Sequencing ,medicine ,Humans ,Amino Acid Sequence ,RNA, Messenger ,Molecular Biology ,Autoimmune disease ,IMMUNE DYSREGULATION ,Infant, Newborn ,Infant ,Immune dysregulation ,medicine.disease ,Germ Cells ,HEK293 Cells ,030104 developmental biology ,Suppressor of Cytokine Signaling 3 Protein ,Mutation ,Cancer research ,biology.protein ,Interleukin-5 ,Protein Multimerization - Abstract
Germinal heterozygous activating STAT3 mutations represent a novel monogenic defect associated with multi-organ autoimmune disease and, in some cases, severe growth retardation. By using whole-exome sequencing, we identified two novel STAT3 mutations, p.E616del and p.C426R, in two unrelated pediatric patients with IGF-I deficiency and immune dysregulation. The functional analyses showed that both variants were gain-of-function (GOF), although they were not constitutively phosphorylated. They presented differences in their dephosphorylation kinetics and transcriptional activities under interleukin-6 stimulation. Both variants increased their transcriptional activities in response to growth hormone (GH) treatment. Nonetheless, STAT5b transcriptional activity was diminished in the presence of STAT3 GOF variants, suggesting a disruptive role of STAT3 GOF variants in the GH signaling pathway. This study highlights the broad clinical spectrum of patients presenting activating STAT3 mutations and explores the underlying molecular pathway responsible for this condition, suggesting that different mutations may drive increased activity by slightly different mechanisms. Fil: Gutiérrez, Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina Fil: Scaglia, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina Fil: Keselman, Ana Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina Fil: Martucci, Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina Fil: Karabatas, Liliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina Fil: Domené, Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina Fil: Martin, Ayelen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina Fil: Pennisi, Patricia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina Fil: Blanco, Miguel. Hospital Universitario Austral, Endocrinología; Argentina Fil: Sanguineti, Nora. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina Fil: Bezrodnik, Liliana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Area de Inmunología. Grupo de Inmunología; Argentina Fil: Di Giovanni, Daniela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Area de Inmunología. Grupo de Inmunología; Argentina Fil: Caldirola, María Soledad. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Area de Inmunología. Grupo de Inmunología; Argentina Fil: Esnaola Azcoiti, María. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Area de Inmunología. Grupo de Inmunología; Argentina Fil: Gaillard, María Isabel. Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Gastroenterology, Hepatology and Nutrition ; Estados Unidos Fil: Denson, Lee A.. Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Gastroenterology, Hepatology and Nutrition; Estados Unidos Fil: Zhang, Kejian. Cincinnati Children's Hospital Medical Center,Human Genetics ; Estados Unidos Fil: Husami, Ammar. Cincinnati Children's Hospital Medical Center,Human Genetics ; Estados Unidos Fil: Yayah Jones, Nana-Hawa. Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati Center for Growth Disorders, Division of Endocrinology; Estados Unidos Fil: Hwa, Vivian. Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati Center for Growth Disorders, Division of Endocrinology,; Estados Unidos Fil: Revale, Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Agrobiotecnología de Rosario; Argentina Fil: Vázquez, Martín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Agrobiotecnología de Rosario; Argentina Fil: Jasper, Héctor. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina Fil: Kumar, Ashish. Cincinnati Children's Hospital Medical Center,Division of BM Transplantation and Immunodeficiency ; Estados Unidos Fil: Domene, Horacio Mario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina
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- 2018
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