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Bien qu'habituellement d'origine multifactorielle, les maladies auto-immunes peuvent parfois résulter de mutations affectant les protéines régulatrices du système immunitaire. La protéine SOCS1 est un régulateur cytokinique clé, inhibant la voie JAK-STAT pro-inflammatoire. Récemment, l'haploinsuffisance SOCS1 a été identifiée comme un facteur prédisposant autosomique dominant aux maladies auto-immunes de développement précoce, caractérisées par une sensibilité cytokinique accrue des cellules immunitaires (Hadjadj et al. Nat Commun. 2020). L'identification de telles mutations, facilitée par le séquençage de nouvelle génération dans les familles présentant des manifestations auto-immunes précoces, offre un potentiel pour des approches thérapeutiques innovantes ciblant ces mutations. Nous rapportons ici un premier cas de scléromyosite, un syndrome de chevauchement rare englobant la sclérodermie systémique et la myosite auto-immune, associée à une mutation hétérozygote héréditaire du gène SOCS1. Une jeune fille de 12 ans présentait un aspect de scléromyosite associant une polyarthrite inflammatoire avec initialement une raideur des mains puis de toutes ses articulations. Biologiquement, elle présentait des anticorps antinucléaires à un titre de 1/3200 ainsi que la présence d'anticorps anti-PM/Scl100 sans autre anticorps spécifique, associé à une diminution du C4 à 0,1 g/L indiquant une activité de la voie classique du complément avec un C3 et un CH50 normaux. Initialement traitée par corticostéroïdes et méthotrexate, la progression de la maladie a été marquée par le développement d'une sclérose des doigts et des poignets, puis d'une sclérose faciale avec limitation de l'ouverture de la bouche. À cette atteinte cutanée, s'est ajouté un syndrome de Raynaud avec engelures, un reflux gastro-œsophagien, et des nodules de calcinose dans les articulations métacarpophalangiennes et les coudes. L'atteinte musculaire était majoritairement marquée dans la région proximale des membres supérieurs et au niveau des cuisses. La patiente présentait une amyotrophie profonde et une faiblesse musculaire, affectant principalement les muscles proximaux et la région abdominale, sans élévation des taux de créatine phosphokinase (CPK). Une biopsie musculaire a été réalisée mais n'a pas été contributive en raison de l'amyotrophie. L'IRM a montré une atrophie musculaire, notamment le complexe trapèze-deltoïde et les muscles du bras, sans signes d'inflammation. Huit ans plus tard, l'état clinique était stabilisé et la biologie montrait une diminution du titre des auto-anticorps anti-nucléaires, avec des auto-anticorps anti-PM/Scl100 persistant à un faible niveau, associée à une hyperlymphocytose T CD4+. L'analyse génétique, réalisée en raison de l'identification chez la mère d'une entérocolopathie inflammatoire associée à une mutation du gène SOCS1, a révélé que la patiente était également porteuse d'un variant pathogène hétérozygote dans le gène SOCS1, responsable d'un décalage du cadre de lecture et de la création d'un codon stop prématuré provoquant une perte de fonction et entraînant donc une haploinsuffisance de SOCS1. Nous rapportons ici le premier cas décrit de scléromyosite associée à une haploinsuffisance de SOCS1, un régulateur de la voie JAK-STAT. Des mutations avec perte de fonction du gène SOCS1 ont été rapportées dans plusieurs familles présentant une transmission autosomique dominante et des maladies auto-immunes. L'identification d'une telle mutation ouvre la voie à la mise en place de traitement par inhibiteur de JAK tel que le Ruxolitinib ou le Baricitinib en cas de poussée évolutive de la maladie. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le syndrome périodique associé à la cryopyrine (CAPS) est causé par des variants pathogènes de NLRP3, se localisant pour la plupart dans le domaine NACHT de la protéine. L'éruption urticarienne induite par le froid est rencontrée de manière quasi constante dans le CAPS, en faisant une des manifestations clé de la maladie. Nous avons identifié une série de 14 patients CAPS porteurs d'un variant faux-sens du résidu Tyrosine 861 du domaine LRR de NLRP3 présentant une prévalence minime de la classique éruption urticarienne induite par le froid. Notre objectif est d'étudier une éventuelle corrélation génotype/phénotype et d'étudier au niveau cellulaire l'impact de la substitution Y861C sur l'activation de NLRP3. Les caractéristiques cliniques de 14 patients CAPS avec une substitution hétérozygote en position 861 de NLRP3 (CAPS-Y861) ont été comparées à celles de 48 patients CAPS avec des variants pathogènes en dehors du domaine LRR de NLRP3 (CAPS classiques). La sécrétion d'interleukine (IL)-1β par les cellules mononucléées sanguines (PBMC) et les monocytes purifiés de patients et de donneurs sains a été mesurée par ELISA après stimulation de l'inflammasome NLRP3 (signal d'amorçage = lipopolysaccharide et signal d'activation = cristaux d'urate de sodium). Le Tableau 1 présente les manifestations cardinales du CAPS dans le groupe des 48 CAPS classiques, comparé à celui des 14 CAPS-Y861. Brièvement, les CAPSY-861 présentaient une prévalence des manifestations cutanéomuqueuses (urticaire et aphtes) effondrée mais une augmentation de la fréquence de la surdité neurosensorielle par rapport aux CAPS classiques. La réponse aux inhibiteurs d'IL-1β (anakinra ou canakinumab) était excellente dans les 2 groupes : 91 % de bonne réponse chez les CAPS classiques, 100 % chez les CAPS-Y861. Au niveau biologique, contrairement à celles des patients CAPS classiques, les cellules des patients CAPS-Y861C ont eu besoin d'un signal d'activation pour sécréter l'IL-1β. À cet égard les cellules des patients CAPS-Y861C se comportaient donc comme celles de donneurs sains. Cependant, la production d'IL-1β par les cellules de patients CAPS-Y861C était, d'une part, plus importante à la phase initiale, et d'autre part, plus prolongée dans le temps par comparaison avec celle des cellules issues de donneurs sains. Les variants faux-sens en Y861 du domaine LRR de NLRP3 sont associés à un phénotype original de CAPS, notable par une surdité neurosensorielle constante et une très faible prévalence de l'atteinte cutanéomuqueuse et notamment du classique urticaire au froid. Cette caractéristique inhabituelle pourrait mener à des difficultés diagnostiques et à de potentiels retards de traitement. À ce phénotype clinique atypique s'associe un mécanisme original de dérégulation de NLRP3 lié à une hypersécrétion d'IL-1β qui reste dépendante du signal d'activation. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'homocystéine (HCy) est un intermédiaire du métabolisme de la méthionine, et son élévation est corrélée à un risque accru de maladies vasculaires artérielles et veineuses (thrombotiques et athéromateuses). Chez les patients atteints de porphyrie aiguë intermittente (PAI) produisant des taux élevés de porphyrines (précurseurs de l'hème) à long terme, 62,5 % présentent une hyperhomocystéinémie (HHCy) [1]. Nous rapportons un cas d'HHCy majeure sous givosiran (ARN interférant), traitement de fond actuel de la PAI. Une femme âgée de 63 ans est atteinte d'une première poussée de PAI sous la forme d'un syndrome PRES (syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible). Après un séjour en rénaimation l'évolution est satisfaisante. Elle est traitée par hémine humaine. Elle rechute 5 ans plus tard avec une cécité transitoire de résolution rapide. En 2021, elle présente une 3e crise aiguë de PAI à la suite d'une pyélonéphrite, résolutive sous hémine humaine. Plusieurs cas de PAI ont été diagnostiqués dans la famille, son frère, sa sœur, sa nièce et ses 2 filles sont porteurs de la mutation du gène HMBS. Biologiquement, un mois après la dernière crise traitée avec de l'hémine humaine, les taux de porphyrines étaient les suivants : ALA/créat : 49 micromol/mmol et PBG/créat : 63 micromol/mmol (similaires aux taux observés durant la crise aiguë un mois avant). L'HCy à jeun a été mesurée à 79 micromol/l (N < 16). Il est alors décidé de débuter un traitement par givosiran (ARNi) sous-cutané tous les mois pendant 2 mois (traitement de fond actuel des PAI). Un mois après la 1ère injection, les taux de porphyrines ont nettement diminué : ALA/créat : 2,8 et PBG/créat : 11,4, mais le taux d'HCy s'est élevé à plus de 30 fois la normale, mesuré à 447. Un traitement par vitamine B6 fortes doses est débuté (250 mg 3 fois/jour et un comprimé de cystine par jour) pendant 60 jours. La 2e injection de givosiran est réalisée. Un mois plus tard l'HCy plasmatique est mesurée à 317 et deux mois plus tard à 13 (N < 16). Au bout de 3 mois sans traitement de fond le taux des porphyrines remonte et une 4e injection de givosiran est décidée. Le traitement par vitamine B6 est poursuivi. Les taux de porphyrines se normalisent et le taux d'HCy reste inférieur à la normale montrant un contrôle satisfaisant des taux d'HCy malgré le traitement par givosiran. Le rythme des injections de givosiran est adapté selon la réponse au traitement et l'évolution des taux de porphyrines urinaires [2]. Au-delà de l'élévation fréquente des taux d'HCy rapportés dans la littérature au cours des PAI, il est désormais démontré que le givosiran peut provoquer une élévation des taux d'HCy [3]. Les principales comorbidités au cours des PAI se résument classiquement à l'insuffisance rénale chronique, l'HTA et au risque très élevé de carcinome hépatocellulaire (38 fois plus élevé au cours des PAI comparé à la population générale). L'HHCy au cours de la PAI est un phénomène connu depuis quelques années. Depuis l'utilisation récente du givosiran, des cas d'augmentation de l'HCy parfois à des taux très élevés ont été rapportés. L'efficacité du traitement par vitamine B6 (connu au cours des hypercystinuries et des HHCY chez des patients déficitaires en cystathionine bêta synthase) n'avait jamais été clairement montrée chez des patients atteints de porphyries et traités par givosiran. Pour la première fois dans la littérature nous montrons qu'une HHCy majeure provoquée par le givosiran peut être totalement contrôlée par un traitement par vitamine B6, comme cela est recommandé dans les HHCy majeures, permettant la poursuite du traitement de fond par givosiran et une diminution du sur-risque vasculaire de la patiente. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les implants en silicone sont très bien tolérés mais peuvent être à l'origine de complications locales comme des granulomes ou à distance par migration ou embolisation de silicone provoquant des lymphadénopathies, pneumopathies, hypercalcémie liée au granulome. Les ruptures de prothèses mammaires sont quant à elles le plus souvent asymptomatiques ou se manifestent par des signes cliniques locaux. L'évolution chronique de ses complications en fait tout le challenge diagnostique et thérapeutique. En mai 2020, Mme B, originaire du Sénégal, 55 ans est hospitalisée pour un bilan de toux productive fébrile associée à une dyspnée au moindre effort n'ayant pas régressé après une semaine d'Amoxicilline à domicile. Son principal antécédent est une pose de prothèses mammaires en 2005. Elle ne prend aucun traitement au long cours. Cliniquement, elle a une SaO2 à 96 % en air ambiant, l'auscultation retrouve un foyer de crépitants secs en base droite et des sibilants expiratoires diffus, pas de signes d'insuffisance cardiaque, le reste de l'examen clinique est sans anomalie, il n'y a pas d'adénopathie palpable. Le bilan biologique montre un syndrome inflammatoire biologique modérée. La TDM thoracique met en évidence des condensations en bande et nodulaires, de topographie sous-pleurale à prédominance inférieure, compatible mais non caractéristiques d'une Covid-19, avec atteinte étendue. Sur le plan étiologique, 2 PCR COVID réalisées à 1 semaine d'intervalle, un ECBC, 3 BK crachats, une PCR multiplex grippes A et B, le VRS et le Métapneumovirus sont négatifs. La fibroscopie bronchique mal tolérée est non contributive. La sérologie VIH est négative. L'électrophorèse des protides retrouve une hypergammaglobulinémie polyclonale à 23 g/l. Un traitement probabiliste par ceftriaxone 1 g/j pendant 7 jours est réalisé. Alors que la symptomatologie de la patiente ne s'améliore pas, la TDM de contrôle à 1 mois retrouve toujours de multiples condensations intraparenchymateuses. S'y associe un syndrome interstitiel réticulo-micronodulaire à prédominance périlymphatique et des adénomégalies axillaires droites et médiastinohilaires évoquant en premier lieu un tableau de lymphangite. De façon concomittante, la patiente développe une arthrite du genou gauche. La ponction ramène un liquide inflammatoire sans argument pour une atteinte microcristalline. Le bilan immunologique retrouve des anti CCP à 357 UI/ml. Une seconde fibroscopie bronchique est réalisée sous anesthésie générale ainsi qu'une biopsie ganglionnaire axillaire droite. Le diagnostic sera porté sur l'examen anatomopathologique du ganglion : granulomatose associant de nombreux histiocytes et parfois des cellules géantes au sein desquels sont visibles des vacuoles optiquement vides en faveur d'une siliconose. Ce diagnostic est confirmé par une échographie mammaire qui confirme une rupture intra-capsulaire de la prothèse mammaire droite. Sur le plan thérapeutique, l'introduction d'une corticothérapie orale (0,5 mg/kg/j de prednisone) entraîne une amélioration rapide sur le plan clinique avec la disparition de la dyspnée, de la toux, et des atteintes articulaires. De façon concomittante, amélioration des images scannographiques et régression complète du syndrome inflammatoire biologique. Les prothèses mammaires sont aussi explantées. La corticothérapie est progressivement diminuée. L'association siliconose et PR est connue, mais il n'y a pas d'étude démontrant de façon significative l'association entre maladie auto-immune et exposition prolongée au silicone. Sur le plan physiopathologique, il semblerait cependant que la bioassimilation de silicone soit associée à une toxicité tissulaire par production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et monoxyde d'azote (NO), de cytokines proinflammatoires. Par ailleurs, la clairance des particules de silice par les macrophages entraîne une activation de l'inflammasome, pérennisant la réaction inflammatoire et favorisant la production d'autoanticorps. À noter également, un déséquilibre des réponses Th1/Treg. Les données de la littérature suggèrent une évolution variable après le retrait des prothèses mammaires, soit vers la guérison dont les chances augmentent avec la précocité du geste, soit vers la chronicisation des symptômes liées à la migration du silicone. Le diagnostic de siliconose reste difficile car ses manifestations sont proteiformes. Elle n'en reste pas moins une pathologie très invalidante au pronostic réservé malgré un traitement adapté. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La fièvre Q est une zoonose ubiquitaire due à Coxiella burnetii dont la présentation clinique est extrêmement polymorphe. Elle peut être associée à des manifestations dysimmunitaires qui compliquent le diagnostic. Nous rapportons le cas d'un patient présentant une fièvre Q chronique révélée par une fièvre prolongée avec cryoglobulinémie et anémie hémolytique auto-immune. Un patient de 67 ans est hospitalisé dans notre service en juillet 2018 pour une altération de l'état général avec fièvre vespérale et sueurs nocturnes depuis plusieurs mois. Il présente comme principaux antécédents une cardiopathie rythmique et valvulaire avec bioprothèse aortique et mitrale et plastie tricuspidienne en 2015, et une endocardite sans germe identifié en septembre 2017, en post-opératoire d'une cure de hernie inguinale (mise en évidence d'une végétation de 18 mm sur la bioprothèse mitrale à l'échographie cardiaque et au TEPscan), traitée par Daptomycine et Rifampicine pendant 6 semaines. L'évolution était initialement favorable avec apyrexie et régression de la végétation. À son admission, le patient était fébrile à 39°, l'auscultation cardiaque retrouvait un souffle aorto-mitral connu. On notait une hépatosplénomégalie sans adénopathies périphériques. Le bilan biologique révélait une anémie hémolytique avec une hémoglobine à 9 g/dL et une haptoglobine < 0,08, et une CRP à 24 mg/L. L'électrophorèse retrouvait une hypergammaglobulinémie polyclonale à 32 g/L. Le test de Coombs était positif en IgG (+++) avec une cryoglobulinémie de type IIb à 226 mg/L. les anticorps (Ac) anti-noyaux et anti- cardiolipides étaient négatifs, les Ac anti-muscles lisses faiblement positifs à 1/80. Les hémocultures et les sérologies VIH et des hépatites B et C étaient négatives. L'immunophénotypage des lymphocytes circulants et la biopsie ostéomédullaire à la recherche d'une hémopathie étaient normaux. L'échographie abdominale montrait une hépatomégalie homogène de 19 cm associée à une splénomégalie de 19 cm. L'échographie cardiaque trans-oesophagienne ne retrouvait pas de végétation, et le TEPscan ne retrouvait pas d'hypermétabolisme suspect. Devant cette fièvre prolongée, les sérologies rickettiose, Bartonella henselae, brucellose étaient négatives. La sérologie Coxiella burnetii, confirmée par le centre national de référence, mettait en évidence des IgG de phase I et II à 1/12800 associés à une PCR qualitative positive. Un traitement par Doxycycline et Hydroxychloroquine était débuté, permettant une apyrexie à un mois et une nette amélioration de son état général. Le bilan à 3 mois retrouvait une régression du syndrome inflammatoire biologique, une hémoglobine à 11,3 g/dL avec persistance d'une haptoglobine effondrée et d'un test de Coombs positif à 1+, et une diminution de la cryoglobulinémie à 13 mg/L. On notait une diminution des IgG de phase 1 et 2 à 1/3200 et une négativation de la PCR Coxiella burnetii. Devant la bonne amélioration sous traitement, nous avons conclu à une endocardite à Coxiella Burnetii évoluant probablement depuis 2017, compliquée d'une cryoglobulinémie et d'une anémie hémolytique auto-immune, avec un traitement à poursuivre pour une durée totale de 24 mois. Notre cas illustre le rapport étroit entre l'infection à Coxiella Burnetii et le dérèglement immunitaire, suspecté depuis plusieurs années devant la fréquence des taux de positivité des auto-Ac comme les Ac anti-cardiolipides (47–81 %) et les Ac anti-muscles lisses (23–29 %). L'association fièvre Q chronique et cryoglobulinémie est beaucoup plus rare avec 5 cas rapportés dans la littérature et 1 seul cas d'anémie hémolytique auto-immune. La fièvre Q doit être évoquée devant toute fièvre prolongée sans cause retrouvée, notamment chez les patients présentant une valvulopathie, y compris en cas de manifestations dysimmunitaires pouvant faire évoquer une pathologie auto-immune ou une hémopathie. [ABSTRACT FROM AUTHOR]