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Introduction Les lymphocytes B (LB) sont au centre des mecanismes des maladies auto-immunes. Ces maladies sont definies par une rupture de la tolerance du soi du systeme immunitaire chez les patients et la production d’auto-anticorps contre des composants de son propre organisme. Des auto-anticorps specifiques sont detectables chez tous les sujets sains. Neanmoins, ceci n’engendre pas le developpement des maladies auto-immunes, on parle d’auto-immunite naturelle. Les auto-antigenes et auto-anticorps ont ete bien decrits dans les maladies auto-immunes, cependant tres peu d’etudes existent sur les caracteristiques des cellules productrices de ces auto-anticorps : les lymphocytes B (LB) auto-reactifs. L’objectif de ce travail est d’etudier ces LB auto-reactifs dans deux maladies auto-immunes differentes : la vascularite associee aux ANCA (VAA) et le Syndrome de Sjogren (SS) comparativement a des sujets sains afin de mieux comprendre leur role dans l’auto-immunite naturelle et l’auto-immunite pathologique. Materiels et methodes Nous avons mis au point une methode de reconnaissance de ces LB auto-reactifs circulants par la specificite de leur recepteur a l’antigene (BCR) envers la proteinase 3 (PR3) et la SSA, les deux auto-antigenes cles des deux MAI. L’etude des marqueurs de surface par cytometrie en flux a permis de definir le stade de maturation des LBs. Nous avons egalement mesure leur capacite a secreter des immunoglobulines de differents isotypes par ELISPOT, et leur reponse a differents stimuli. Une analyse du repertoire des immunoglobulines ainsi que le profil d’expression genique a l’echelle unicellulaire sur des LB auto-reactifs, comparativement chez des sujets sains et des malades, a ete effectue pour mieux comprendre la nature de la diversite residente au sein des LB auto reactifs. Resultats Nos resultats montrent que ces LB auto reactifs representent 1 a 4 % des LB circulants chez les patients et les sujets sains. Chez les patients atteint de Syndrome de Sjogren, nous avons une augmentation de la frequence des LB auto-reactifs pathogenes specifiques de la SSA par rapport a la frequence des LB auto reactifs naturel. Nos resultats montrent que ces cellules se repartissent differemment parmi les sous-populations de LB ainsi ils ont un stade de maturation plus avance par rapport aux sujets sains (5 a 9 % sont des LB memoires producteurs d’IgG). Sur un plan fonctionnel, les LB auto-reactifs naturels sont quant a eux capables de secreter des auto-anticorps d’isotype IgM mais pas IgG. Une analyse transcriptomique chez un sujet sain est en cours, montrant que les LB auto reactifs ont un profil transcriptomique different des lymphocyte B totaux. Discussion Cette etude montre qu’il existe bien des LB auto-reactifs circulants chez les patients et chez les sujets sains. Il semble que chez les patients atteints de MAI, ces cellules auto-reactives sont plus enrichis dans les compartiments des cellules matures par rapport aux sujets sains. Ceci suggere que ces LB specifiques d’auto-antigene echappent aux mecanismes de tolerance peripherique, et sont capable d’entrer dans les centres germinatifs afin de finir leur maturation et se transformer en cellules secretrices d’IgG de forte affinite contrairement au LB auto-reactifs chez les sujets sains ou elles restent bloquer a certain stade de differentiation. Conclusion Une meilleure comprehension de la diversite unicellulaire existante au sein des LB auto reactifs chez les sujets sains et les patients nous permettra de mieux comprendre la physiopathologie des MAI.

Resume Objectif Comparer la qualite de vie (QoL), la depression, l’anxiete et la fatigue chez les patients inclus en prospectif pour un syndrome de Gougerot-Sjogren primitif (SSp) ou pour un syndrome sec non associe au syndrome de Gougerot-Sjogren. Methodes Les patients ayant eu une evaluation multidisciplinaire dans le centre universitaire de Brest, France, pour suspicion de SSp et ayant un syndrome sec ont ete inclus de maniere prospective entre novembre 2006 et decembre 2013. Les memes examens standardises ont ete pratiques chez tous les patients. Le diagnostic de SSp et de syndrome sec non associe au SSp etait base sur l’opinion du medecin evaluateur. Chaque patient remplissait trois questionnaires valides sur la qualite de vie (SF-36), la fatigue (MFI), la depression et l’anxiete (HADS). Resultats Des 95 patients inclus, 55 (57,9 %) avaient un SSp et 40 (42,1 %) avaient un syndrome sec non associe au SSp. La repartition par sexe, âge, duree de la maladie, etait similaire dans les deux groupes. Le groupe SSp avait une proportion significativement plus elevee de patients ayant des examens anormaux objectivant une secheresse (test de Schirmer et flux salivaire). Les scores du SF-36, HADS et MFI etaient alteres de facon identique dans les deux groupes. L’anxiete etait plus frequente que la depression dans les deux groupes. Le domaine le plus atteint etait la vitalite dans le SF-36 et la fatigue generale/physique dans le MFI. L’atteinte systemique extraglandulaire n’etait pas un facteur determinant majeur de l’alteration de la qualite de vie chez les patients ayant un SSp. Conclusion Le syndrome sec est associe a une perturbation significative des scores SF-36, HADS et MFI independamment des anomalies des examens objectifs et du diagnostic de SSp. L’anxiete est plus frequente que la depression et devrait etre prise en compte lors de la prise en charge de tous les patients atteints de syndrome sec.

Resume Objectif Comparer la valeur diagnostique des criteres l’American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 de la polyarthrite rhumatoide (PR) aux criteres de l’ACR 1987 dans une cohorte de patients presentant une arthrite debutante et suivis pendant dix ans. Methodes Cent soixante-quatre patients presentant une arthrite debutante, evoluant depuis moins d’un an, ont ete inclus prospectivement entre 1995 et 1997. Le diagnostic de PR etait defini a la fin du suivi de dix ans par l’avis du rhumatologue traitant. Nous avons compare les sensibilite, specificite, valeurs predictives positive (VPP) et negative (VPN) de chaque set de criteres a l’inclusion. Resultats Initialement, 60 des 164 patients avaient un diagnostic differentiel pouvant mieux expliquer les symptomes d’arthrite, et 13 presentaient des erosions typiques de PR. Parmi les 91 patients restants, 33 avaient plus de six points au score ACR/EULAR (indiquant une PR certaine) et 58 avaient moins de six points. Les criteres de l’ACR/EULAR avaient une sensibilite quasi similaire a celle des criteres de l’ACR 1987 (33/57 [57,9 %] pour les criteres de l’ACR/EULAR vs 34/57 [59,6 %] pour les criteres de l’ACR 1987), mais une specificite, une VPP et une VPN plus elevees, (respectivement 95/107 [88,8 %], 34/46 [73,9 %], et 95/118 [80,5 %]) que les criteres de l’ACR 1987 (respectivement 80/107 [74,8 %], 33/63 [52,4 %], et 80/104 [76,9 %]). Conclusion Les criteres de l’ACR/EULAR 2010 ont une performance superieure aux criteres de l’ACR 1987 pour predire le diagnostic de PR a dix ans. Cette amelioration est due en majorite a l’usage de criteres d’exclusion.

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Resume L’evaluation de l’activite des spondylarthrites (SA) est complexe et peut s’apprecier par differents scores. Objectifs . – 1) definir ce qu’est une SA active dans les essais cliniques publies ; 2) preciser la validite du BASDAI et de l’ASDAS dans l’evaluation de l’activite d’une SA. Methode . – Une revue systematique de la litterature a ete realisee dans la base de donnees PubMed. Pour la recherche des definitions de l’activite des SA, les mots cles suivants ont ete utilises : [Ankylosing spondylitis OR spondylarthropathy OR inflammatory low back pain] AND [disease activity OR activity] AND [BASDAI] avec les limites [clinical trial, meta analysis, practices guidelines, randomized controlled trial]. Les mots cles : [Ankylosing spondylitis OR spondylarthropathy OR inflammatory low back pain] AND [disease activity OR activity] AND [BASDAI] AND [sensitivity to change OR validity OR construct validity] ont ete utilises pour evaluer la validite du BASDAI. La meme equation a ete utilisee pour l’ASDAS en remplacant BASDAI par ASDAS. Resultats . – Les 3 recherches ont fourni respectivement 103, 43 et 8 articles. Apres lecture des resumes et/ou articles, 39 articles pour la definition de l’activite des SA dans les essais cliniques, 17 articles pour le BASDAI et 6 articles pour l’ASDAS ont finalement ete retenus. Les definitions de l’activite proposees dans les essais cliniques sont variees. Le BASDAI, seul ou associe a l’EVA douleur rachis, est l’item le plus cite. Le BASDAI et l’ASDAS sont des outils dont les proprietes metrologiques ont ete validees. L’ASDAS, qui a l’avantage d’inclure un parametre biologique, surpasse le BASDAI en termes de capacite discriminative et de sensibilite au changement. C’est un outil pour lequel la determination de valeurs seuils a permis de stratifier les patients selon leur niveau d’activite. Conclusion . – Actuellement, le BASDAI et l’ASDAS ont tous les deux leur place dans l’evaluation de l’activite des SA. L’ASDAS est un outil prometteur dont la place dans la strategie de prise en charge des SA en pratique courante reste a definir.

Resume Objectif – Explorer les zones d’incertitude des recommandations HAS, concernant la place du groupage HLAB27, dans le diagnostic de Spondylarthrite axiale. Methodes – La procedure etait la suivante : choix de la question, par un comite scientifique, selon la methode Delphi ; revue systematique de la litterature, a partir de la base de donnees PubMed, jusqu’en avril 2011 ; presentation des resultats a un panel d’experts en Rhumatologie et discussion des resultats. Resultats – La recherche bibliographique a permis d’identifier 489 references dont 19 ont servi de base de travail. L’analyse a montre : une discordance entre les specificites et valeurs predictives issues des 9 cohortes transversales et celles issues des 4 etudes prospectives ; une bonne valeur predictive negative dans les formes axiales ; un apport moindre dans les formes indifferenciees ; un risque de recurrence de Spondylarthrite axiale, chez les apparentes au premier degre, d’environ 8%, majore a 20% si le sujet est porteur de l’antigene HLAB27 et a 60% s’il s’agit d’un co-jumeau monozygote HLAB27+. Conclusion – Utilise seul, le groupage HLA est insuffisant pour etablir quel patient repondra aux criteres de classification d’une spondylarthrite. Son utilisation s’entend plutot au sein d’un algorithme diagnostique (Berlin) ou de criteres diagnostiques (ASAS). Toutefois il semblerait que les performances du groupage HLA utilise dans ces outils, ont ete etablies sur des donnees ne permettant pas de repondre strictement a la question du diagnostic. La valeur diagnostique reelle du groupage HLAB27 doit etre precisee dans des etudes dediees aux criteres ASAS ou a l’algorithme de Berlin.

Resume Objectif – Definir la valeur diagnostique de l’imagerie par resonnance magnetique (IRM), de l’echographie articulaire et de la scintigraphie osseuse pour les differentes formes de spondylarthropathies (SpA). Methodes – Nous avons realise une analyse systematique de la litterature sur la base de donnees Pubmed pour rechercher tous les articles originaux rapportant la valeur diagnostique de ces examens. Resultats – Dix-sept articles concernent l’IRM. La performance de l’IRM des sacro-iliaques est etablie, avec une definition consensuelle de la sacro-iliite active en IRM. Sa specificite est comprise entre 86 et 97% dans les etudes recentes, pour une sensibilite d’environ 90% pour les SpA axiales etablies, et de 50% dans les SpA pre-radiographiques. L’evaluation de l’IRM du rachis manque de standardisation, mais il semble que le nombre de lesions evocatrices de SpA rapporte a l’âge des patients lui confere une valeur diagnostique interessante. L’IRM est egalement un examen performant pour le diagnostic des atteintes peripheriques de SpA, hormis l’aponevrosite plantaire. Douze articles concernent l’echographie articulaire. Leurs resultats sont tres heterogenes, principalement du fait de l’absence de score d’enthesite radiographique standardise. Des etudes prospectives sont attendues. La scintigraphie osseuse n’est pas un examen performant pour le diagnostic des formes axiales de SpA (sensibilite d’environ 50% pour une specificite de moins de 80%), et il n’existe pas d’etude sur sa performance pour le diagnostic des atteintes peripheriques. Conclusion – L’IRM des sacro-iliaques est un examen performant, qui a ete inclus dans les derniers criteres de classification des SpA. Les autres examens d’imagerie manquent pour le moment de standardisation, mais une cooperation internationale a ete lancee pour y remedier.

Resume Objectif La methodologie de la creation de ces nouveaux criteres ACR/EULAR 2010 de classification de la polyarthrite rhumatoide (PR) repose principalement sur l’opinion d’experts. Notre objectif est d’evaluer la valeur discriminante (VD, sensibilite Se et specificite Sp) de chacun des items qui les composent. Methodes Une analyse systematique de la litterature a ete menee pour identifier les etudes de cohortes d’arthrites debutantes. Toutes les etudes permettant de calculer la VD d’au moins un item des criteres ont ete selectionnees. Resultats Trente-deux etudes, explorant 17 cohortes distinctes, ont ete identifiees. Les diagnostics differentiels les plus frequents sont les spondylarthropathies, les maladies de systeme et les arthrites microcristallines. La recherche d’erosions evocatrices de PR fait partie de l’algorithme initial, bien que sa VD (Se 16–24 % et Sp 92–98 %) ne soit pas meilleure que celle des anti-CCP (Se 44–57 % et Sp 89–98 %). La VD du nombre de synovites defini dans les nouveaux criteres n’a pas encore ete evaluee dans des cohortes independantes. La VD du syndrome inflammatoire est faible dans le cadre d’une arthrite debutante en general (pas de difference entre PR et non-PR), mais devient plus importante dans le cadre des arthrites indifferenciees (Se 70 % et Sp 68 % dans 1 etude). Le taux des auto-anticorps modifie peu leur valeur diagnostique, mais l’association des facteurs rhumatoides et des anti-CCP augmente beaucoup leur specificite (proche de 100 %). Conclusion La valeur diagnostique de chacun des items des criteres ACR/EULAR 2010 n’est pas demontree et devra etre validee dans d’autres cohortes independantes d’arthrites debutantes.

Resume Objectif L’association de traitements de fond conventionnels reste une option therapeutique rare dans le traitement de la polyarthrite rhumatoide (PR). Les etudes publiees sur le sujet sont contradictoires. Nous avons evalue l’interet de la triple association methotrexate, salazopyrine et hydroxychloroquine comme traitement de fond de la PR. Materiels et Methodes Toutes les etudes randomisees evaluant l’interet de la triple association methotrexate, salazopyrine et hydroxychloroquine dans la polyarthrite rhumatoide ont ete systematiquement recherchees dans les bases de donnees Medline, Cochrane et Embase. Les donnees concernant l’activite de la maladie, l’evaluation du nombre de jour en arret maladie et l’evolution structurale ont ete collectees. Resultats Sur les 495 resumes analyses, 8 articles issus de 5 etudes ont finalement ete inclus. Dans la PR naive de traitement de fond, la triple association est superieure a la poursuite d’une monotherapie et a une efficacite comparable a l’association methotrexate + etanercept. Dans la PR en reponse inadequate au methotrexate, l’efficacite de la triple association est superieure a la poursuite de la monotherapie sur l’activite de la maladie mais l’impact reste similaire sur le nombre de jour en arret maladie. Il existe par contre dans ce contexte une inferiorite sur l’evolution structurale de la triple association sur l’association methotrexate + infliximab. Conclusion La triple association methotrexate, salazopyrine et hydroxychloroquine est une option therapeutique efficace dans la prise en charge de la PR pouvant etre propose notamment en cas de contre-indication aux biotherapies.

Resume Objectif Les formes severes de polyarthrite rhumatoide (PR) sont plus pourvoyeuses de destructions articulaires, notamment des le debut de la maladie. Leur definition claire est une necessite afin de les traiter rapidement. L’objectif est de definir le diagnostic et le traitement d’une PR precoce severe d’emblee en 2010. Methodes Une revue systematique de la litterature utilisant Pubmed, Embase et Cochrane de 1966 a janvier 2010 a ete realisee. Les etudes donnant les caracteristiques d’une PR severe et celles evaluant l’efficacite du methotrexate (MTX) en monotherapie versus MTX + anti-TNF prescrits d’emblee dans la PR precoce ont ete inclues. Resultats Pour le diagnostic de PR severe, 18 etudes ont ete retenues. Les criteres de severite d’une PR precoce sont l’atteinte structurale (14/18) et notamment les erosions radiographiques (11/18), le syndrome inflammatoire biologique (10/18), le nombre de synovites (6/18) et la presence d’un facteur rhumatoide positif (12/18). Le traitement de la PR severe par l’association MTX + anti-TNF d’emblee est plus efficace que le MTX seul sur la remission clinique, l’aggravation structurale et le HAQ en cas de maintien de la monotherapie par MTX pendant 9 a 12 mois. Si l’ajout de l’anti-TNF a la monotherapie par MTX est differee de trois mois dans le cas d’une PR evolutive, il n’y a plus de difference statistique par rapport a l’association d’emblee anti-TNF + MTX. Conclusion Est definie comme severe d’emblee une PR avec une atteinte structurale, des facteurs rhumatoides ou anti-CCP positifs, une inflammation biologique ou plusieurs synovites. Du MTX seul peut etre debute avec l’ajout d’un anti-TNF apres 3 mois de monotherapie si la PR reste active.