Search

Antiangiogenic drugs are widely used in oncological practice and are aimed at inhibiting angiogenesis. Despite the high antitumor efficacy, their use may be limited by nephrotoxicity, and therefore the search for early biomarkers of kidney damage remains relevant, which will preserve a favorable safety profile of therapy.To determine urinary biomarkers of tubular and podocyte damage in patients receiving treatment with antiangiogenic drugs.The study included patients (n=50) who received intravenous anti-VEGF drugs (aflibercept, bevacizumab, ramucirumab) in various chemotherapy regimens. Concentrations of tubular damage markers KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1) and NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin), hypoxia marker HIF-1 (Hypoxia-Inducible Factor 1-alpha) in urine samples were determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) before treatment, and during 8 weeks of treatment. To assess the risk factors for kidney damage, a logistic regression analysis was performed with the inclusion of the main clinical and laboratory parameters.A decrease in the calculated GFR of CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Formula) of less than 60 ml/min per 1.73 m2 at week 8 of treatment was noted in 42% of patients. An increase in NGAL, KIM-1, HIF-1 and nephrin in urine during the first two weeks of therapy predicted the development of renal damage by the 8th week of follow-up. When constructing ROC-curves, the high sensitivity and specificity of these urinary indicators as prognostic markers were established. Among the clinical and laboratory indicators, independent unfavorable prognostic factors of nephrotoxicity were an initial decrease in eGFR, a history of hypertension, an increase in the concentration of KIM-1 and HIF-1 in urine during the first two weeks of therapy.The predictors of renal damage in the treatment with antiangiogenic drugs were previously an increase in NGAL, KIM-1 and HIF-1 in urine during the first two weeks after the start of therapy.Обоснование. Антиангиогенные препараты широко используются в онкологической практике и направлены на торможение ангиогенеза. Несмотря на высокую противоопухолевую эффективность, их применение может быть ограничено нефротоксичностью, в связи с чем актуальным остается поиск ранних биомаркеров повреждения почек, которые позволили бы сохранить благоприятный профиль безопасности терапии. Цель. Определить мочевые биомаркеры тубулярного и подоцитарного повреждения почек у больных, получающих лечение антиангиогенными препаратами. Материалы и методы. В исследование вошли пациенты (n=50), получавшие внутривенные анти-VEGF-препараты (афлиберцепт, бевацизумаб, рамуцирумаб) в различных схемах химиотерапии. Концентрации канальцевых маркеров повреждения KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1) и NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin), а также маркера гипоксии HIF-1 (Hypoxia-Inducible Factor 1-alpha) в образцах мочи определяли методом иммуноферментного анализа до лечения и в течение 8 нед терапии. Для оценки факторов риска повреждения почек проводили логистический регрессионный анализ с включением основных клинико-лабораторных показателей. Результаты. Снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Formula) 60 мл/мин на 1,73 м2 на 8-й неделе лечения отмечено у 42% больных. Повышение содержания NGAL, KIM-1, HIF-1 и нефрина в моче в течение первых 2 нед терапии прогнозировало развитие почечного повреждения к 8-й неделе наблюдения. При построении ROC-кривых установлена высокая чувствительность и специфичность этих мочевых показателей в качестве прогностических маркеров. Среди клинико-лабораторных показателей независимыми неблагоприятными прогностическими факторами нефротоксичности стали исходное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации, наличие в анамнезе артериальной гипертензии, нарастание концентрации в моче KIM-1 и HIF-1 в течение первых 2 нед терапии. Заключение. Предиктором почечного повреждения при лечении антиангиогенными препаратами оказалось раннее повышение NGAL, KIM-1 и HIF-1 в моче в течение первых 2 нед от начала терапии.

Anti-angiogenic anticancer drugs that block the vascular endothelial growth factor signaling pathway can cause renal damage. Assessment of the risk of nephrotoxicity allows developing optimal treatment approaches and ensuring the relative safety of therapy.To assess early clinical and laboratory manifestations and risk factors for nephrotoxicity of antiangiogenic drugs.The study included 50 patients who received antiangiogenic drugs in different regimens of chemotherapy. Demographic factors, body mass index, blood pressure levels, type of antiangiogenic drug, and concomitant therapy were assessed. Before treatment and over a period of 8 weeks, the levels of hemoglobin, number of platelets and schistocytes, D-dimer levels, serum lactate dehydrogenase (LDH) levels, as well as daily proteinuria and serum creatinine and eGFRCKD-EPI were assessed. Linear regression analysis was performed to assess risk factors for nephrotoxicity and arterial hypertension (AH).The median age of patients was 46 [3457] years, 22 (44%) men and 28 (56%) women. AH developed in 52%, a decrease in eGFR in 42%, along with a decrease in hemoglobin levels and an increase in LDH levels at 2 weeks of therapy. The numbers of schistocytes and platelets significantly decreased by 8 weeks of therapy. Risk factors for impaired renal function during treatment with antiangiogenic drugs were an initial decrease in GFR less than 80 ml/min/1.73 m2, an increase in D-dimer levels, and a decrease in hemoglobin levels by 8 weeks of treatment. The risk factors for AH during therapy were the initial decrease in eGFR less than 80 ml/min/1.73 m2 and no prophylactic anticoagulant therapy.Early signs of nephrotoxicity of antiangiogenic anticancer drugs were a decrease in eGFR and AH. The independent risk factors for nephrotoxicity were the initial decrease in eGFR, an increase in D-dimer levels, and a decrease in hemoglobin levels at 8 weeks of treatment, while the prophylactic use of anticoagulant therapy reduced this risk in our study.Обоснование. Антиангиогенные противоопухолевые препараты, направленные на блокирование сигнального пути сосудистого эндотелиального фактора роста, могут вызывать различные нежелательные явления, среди которых почечное повреждение. Оценка риска нефротоксичности позволяет разработать оптимальные подходы к лечению и обеспечить относительную безопасность терапии. Цель. Оценить ранние клинико-лабораторные проявления и факторы риска нефротоксичности антиангиогенных противоопухолевых препаратов. Материалы и методы. В исследование вошли 50 пациентов, получавших антиангиогенные препараты в составе противоопухолевой химиотерапии. Оценивали демографические показатели, индекс массы тела, цифры артериального давления, тип антиангиогенного препарата, сопроводительную терапию. До начала лечения и в динамике в течение 8 нед с помощью критерия Фридмана оценивали уровень гемоглобина, тромбоцитов, шистоцитов, D-димера, лактатдегидрогеназы сыворотки крови, а также суточной протеинурии и креатинина сыворотки крови и расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI. Для оценки факторов риска нефротоксичности и артериальной гипертензии (АГ) проводили линейный регрессионный анализ. Результаты. Медиана возраста пациентов составила 46 [3457] лет, 22 (44%) мужчины и 28 (56%) женщин. АГ развилась у 52%, снижение СКФ у 42% наряду со снижением гемоглобина и повышением лактатдегидрогеназы на 2-й неделе терапии. Число шистоцитов и тромбоцитов достоверно снизилось к 8-й неделе терапии. Факторами риска нарушения функции почек на фоне лечения антиангиогенными препаратами стали исходное снижение СКФ80 мл/мин, повышение D-димера, уменьшение гемоглобина к 8-й неделе лечения. Факторами риска формирования АГ на фоне терапии оказались исходное снижение расчетной СКФ80 мл/мин и отсутствие профилактической антикоагулянтной терапии. Заключение. Ранними признаками нефротоксичности антиангиогенных противоопухолевых препаратов являлись снижение СКФ и развитие АГ. Независимыми факторами риска нефротоксичности стали исходное снижение СКФ, повышение D-димера и уменьшение гемоглобина на 8-й неделе лечения, в то же время профилактическое применение антикоагулянтной терапии снижало этот риск в нашем исследовании. Данные изменения можно рассматривать в рамках тромботической микроангиопатии.