1. G protein-coupled receptors, an unexploited animal toxin targets: Exploration of green mamba venom for novel drug candidates active against adrenoceptors
- Author
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Gilles Mourier, Nicolas Gilles, Jean-Michel Senard, Loïc Quinton, Céline Galés, Denis Servent, Colette Denis, Céline Rouget, Arhamatoulaye Maïga, Stefano Palea, Philippe Lluel, Service d'Ingénierie Moléculaire pour la Santé (ex SIMOPRO) (SIMoS), Médicaments et Technologies pour la Santé (MTS), Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Laboratoire de spectrométrie de masse, Université de Liège-Groupe Interdisciplinaire de Génoprotéomique Appliquée-Département de Chimie, UROsphere S.A.S., Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Faculte des Sciences Pharmaceutiques, Institut de médecine moléculaire de Rangueil (I2MR), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-IFR150-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Urosphère SAS, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées- Institut Fédératif de Recherche Bio-médicale Institution (IFR150)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Simon, Marie Francoise, Groupe Interdisciplinaire de Génoprotéomique Appliquée (GIGA-Research), Université de Liège, Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)- Institut Fédératif de Recherche Bio-médicale Institution (IFR150)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Toulouse (UT), ANR-06-PCVI-0008,gpcrcanotox,Etudes structurales et fonctionnelles des récepteurs couplés aux protéines G et des canaux ioniques à l'aide de toxines peptidiques.(2006), and ANR-07-EMPB-0001,adrenergicpeptide,Preuve de concept in vivo de l'action antagoniste sélective de l'AdTx1 sur le sous-type alpha1a du récepteur adrénergique en vue de son utilisation contre l'hypertrophie bénigne de la prostate.(2007)
- Subjects
Male ,medicine.medical_specialty ,Adrenergic Antagonists ,Adrenergic receptor ,G protein ,[SDV]Life Sciences [q-bio] ,Molecular Sequence Data ,Venom ,Biology ,Pharmacology ,Toxicology ,Ligands ,Receptors, G-Protein-Coupled ,03 medical and health sciences ,0302 clinical medicine ,In vivo ,Internal medicine ,Muscarinic acetylcholine receptor ,Drug Discovery ,medicine ,Animals ,Amino Acid Sequence ,Elapidae ,Postoperative Period ,Rats, Wistar ,Receptor ,030304 developmental biology ,G protein-coupled receptor ,Elapid Venoms ,0303 health sciences ,3. Good health ,Rats ,Receptors, Adrenergic ,Endocrinology ,Drug development ,Hypotension ,Sequence Alignment ,030217 neurology & neurosurgery - Abstract
International audience; At a time when pharmaceutical companies are having trouble finding new low MW drugs and when biologics are becoming more common, animal venoms could constitute an underexploited source of novel drug candidates. We looked for identifying novel animal toxins active against G protein-coupled receptors (GPCR), the most frequently exploited class of treatment targets, with the aim to develop novel research tools and drug candidates. Screening of green mamba ($Dendroaspis\ angusticeps$) venom against adrenoceptors identified two novel venom peptides. $\rho$-Da1a shown an affinity of 0.35 nM for the $\alpha$1a-AR while $\rho$-Da1b displayed affinities between 14 and 73 nM for the three $\alpha$2-ARs. These two venom peptides have sequences similar to those of muscarinic toxins and belong to the three-finger-fold protein family. $\alpha$1a-AR is the primary target for the treatment of prostate hypertrophy. In vitro and in vivo tests demonstrated that ρ-Da1a reduced prostatic muscle tone as efficiently as tamsulosin (an antagonist presently used), but with fewer cardiovascular side effects. $\alpha$2-ARs are the prototype of GPCRs not currently used as treatment targets due to a lack of specific ligands. Blockage of these receptors increases intestinal motility, which may be compromised by abdominal surgery and reduces orthosteric hypotension. In vitro and in vivo tests demonstrated that ρ-Da1b antagonizes $\alpha$2-ARs in smooth muscles and increased heart rate and blood catecholamine concentrations. These results highlight possible exploitation of $\rho$-Da1a and $\rho$-Da1b in important pathologies.
- Published
- 2010