Search

Cilj ovog rada je priprava filamenata koji će sadržavati dronedaron-hidroklorid kao djelatnu tvar postupkom ekstrudiranja taljenjem pri što nižoj temperaturi zbog toplinske osjetljivosti djelatne tvari. Također, iz dobivenih filamenata potrebno je proizvesti kocke tehnikom 3D-tiska te provesti karakterizaciju. Korištene su mješavine dronedaron-hidroklorida, polikaprolaktona, polietilen glikola i Soluplusa u različitim udjelima iz kojih su priređena tri filamenta: dronedaron-polikaprolakton (F), dronedaron-polikaprolakton-polietilen glikol (FP) i dronedaron-polikaprolakton-Soluplus (FS). Filamenti su ekstrudirani pri 100 ℃, izmjeren im je promjer digitalnom pomičnom mjerkom. Iz dobivenih filamenata, pomoću 3D-printera, pripravljene su kocke koje su podvrgnute testu bubrenja u tri otopine: destilirana voda, fosfatni pufer i klorovodična kiselina. Sadržaj dronedarona u filamentima i kockama određen je UV/Vis spektrofotometrijom. Rezultati pokazuju da filament FP ima promjer najbliži ciljanom od 1,75 mm koji je potreban za 3D-printer te da su odstupanja u promjeru uzduž filamenta najmanja. Najveći udio dronedarona postignut je u filamentu FS. Od istiskanih kocki najpravilnija je kocka FS dok je iz kocke FP oslobođeno više DNR-a. Spektrofotometrijski određen sadržaj dronedarona u filamentima i kockama znatno je manji od stvarnog. Mogući uzrok tome je slaba topljivost polikaprolaktona u acetonu što je imalo za posljedicu nepotpuno otapanje dronedarona. Rezultati testa bubrenja pokazali su neznatno povećanje mase nakon tri dana u svim otopinama. Unatoč nižim temperaturama obrade postignutim upotrebom polikaprolaktona, njegov nedostatak je mali intenzitet bubrenja, a time i vrlo sporo oslobađanje djelatne tvari. The aim of this work is to prepare filaments containing dronedarone hydrochloride as an active pharmaceutical ingredient by hot melt extrusion at the lowest possible temperature due to the thermal sensitivity of the active pharmaceutical ingredient. In addition, the filaments were used for the fabrication of cubes by 3D printing process, which were subsequently characterized. Mixtures of dronedarone hydrochloride, polycaprolactone, polyethylene glycol and Soluplus in different proportions were used in the preparation of the filaments, from which three filaments were prepared: Dronedarone-polycaprolactone (F), Dronedarone-polycaprolactonepolyethylene glycol (FP) and Dronedarone-polycaprolactone-Soluplus (FS). The filaments were extruded at 100 ℃, and their diameter was measured using a digital moving gauge. The obtained filaments were used to make cubes with a 3D printer, which were subjected to a swelling test in three solutions: distilled water, phosphate buffer and hydrochloric acid. The content of dronedarone in the filaments and cubes was determined by UV/Vis spectrophotometry. The results show that the filament FP has the diameter closest to the target value of 1.75 mm required for a 3D printer and that the diameter variations along the filament are the smallest. The highest percentage of dronedarone was achieved with the FS filament. Of the printed cubes, the FS cube is the most visually correct, while more DNR is released from the FP cube. The spectrophotometrically determined content of dronedarone in filaments and cubes is significantly lower than the actual content. One possible reason for this is the poor solubility of polycaprolactone in acetone, which resulted in incomplete dissolution of dronedarone. The results of the swelling test showed a slight increase in mass after three days in all solutions. Despite the lower processing temperatures achieved when using polycaprolactone, the disadvantage is the low swelling intensity and thus the very slow release of the active ingredient.

Lurasidon-hidroklorid je djelatna tvar izrazito male topljivosti u vodenom mediju što otežava njegovu primjenu u liječenju psihičkih poremećaja. S ciljem povećanja njegove topljivosti, procesnom tehnologijom sušenja raspršivanjem pripravljene su čvrste disperzije djelatne tvari u matrici hidrofilnog polimera, poli(vinil-pirolidona) (PVP). Dobivene čvrste disperzije karakterizirane su rendgenskom difrakcijskom analizom praha i pretražnom elektronskom mikroskopijom. U pripravi raspadljivih tableta promjera 8 mm korištene su pripravljene čvrste disperzije, granulirane mješavine, a kao pomoćne tvari korišteni su manitol, natrijeva kroskarmeloza te mikrokristalna celuloza. Karakterizacija raspadljivih tableta podrazumijevala je ispitivanje ujednačenosti masa raspadljivih tableta, testiranje njihove raspadljivosti, te određivanje sadržaja djelatne tvari. In vitro ispitivanjima određena je topljivost djelatne tvari te su utvrđeni profili njezina oslobađanja iz raspadljivih tableta. Vrijeme raspadljivosti za tablete SD 50, SD 75 i GRAN 75 manje je od 3 minute. Profili oslobađanja ukazuju na brže oslobađanje djelatne tvari iz raspadljivih tableta pripravljenih iz čvrstih disperzija u odnosu na one koje sadrže čisti LRS HCl i granuliranu mješavinu djelatne tvari i polimera. Testirana je primjenjivost modela u opisu profila oslobađanja lurasidon-hidroklorida. Lurasidone hydrochloride is an active pharmaceutical ingredient with low aqueous solubility that makes this drug difficult to use for the treatment of psychotic disorders. For the purpose of drug solubility enhancement, solid dispersions of drug in a matrix of hydrophilic polymer, poly(vinyl pyrrolidone) (PVP) were prepared using spray drying process technology. Derived solid dispersions were characterized by X-ray powder diffraction and scanning electron microscopy. Orally disintegrating tablets with 8 mm in diameter were prepared using solid dispersions, granulated mixtures, and mannitol, sodium croscarmellose and microcrystalline cellulose as excipients. Characterization of orally disintegrating tablets (ODTs) implied testing the mass uniformity, its disintegration and detecting the drug content. Drug solubility and its release profiles from disintegrating tablets were detected as well using in vitro dissolution tests. The disintegration time for SD 50, SD 75 and GRAN 75 tablets is less than 3 minutes. Release profiles indicate faster release of the active substance from disintegrating tablets prepared from solid dispersions in comparison to those containing pure LRS HCl and granulated mixture of drug and polymer. The applicability of models was tested to describe release profiles for lurasidone hydrochloride.

Lurasidon-hidroklorid (LRS HCl) je djelatna tvar slabe topljivosti u vodenom mediju što otežava njegovu primjenu u liječenju psihičkih poremećaja. S ciljem povećanja njegove topljivosti, procesnom tehnologijom sušenja raspršivanjem pripravljene su čvrste disperzije djelatne tvari u matrici hidrofilnog polimera, poli(vinil-pirolidona) (PVP). Dobivene čvrste disperzije karakterizirane su diferencijalnom pretražnom kalorimetrijom i rendgenskom difrakcijskom analizom na praškastom uzorku. Određena je ravnotežna topljivost djelatne tvari u čvrstim disperzijama. U pripravi raspadljivih tableta promjera 8 mm korištene su pripravljene čvrste disperzije i pomoćne tvari: manitol, natrijeva kroskarmeloza te mikrokristalna celuloza. Karakterizacija raspadljivih tableta podrazumijevala je ispitivanje ujednačenosti masa, tvrdoće raspadljivih tableta, testiranje njihove raspadljivosti, te određivanje sadržaja djelatne tvari. In vitro ispitivanjima određena je topljivost djelatne tvari te su utvrđeni profili njezina oslobađanja iz dobivenih tableta. Vrijeme raspadljivosti manje je od 3 minute za tablete SD 50 R, SD 75 R i SD 75 A. Profili oslobađanja u laboratorijskom okruženju i uz prisutnost McIlvaineovog pufera (pH = 3,8) ukazuju na brže oslobađanje djelatne tvari iz svih raspadljivih tableta pripravljenih iz čvrstih disperzija u odnosu na čisti i netretirani LRS HCl. Lurasidone hydrochloride (LRS HCl) is an active pharmaceutical ingredient with low aqueous solubility that makes this drug difficult to use for the treatment of psychotic disorders. For the purpose of drug solubility enhancement, solid dispersions of a drug in a matrix of hydrophilic polymer, poly(vinyl pyrrolidone) (PVP) were prepared by spray drying process technology. Derived solid dispersions were characterized by differential scanning calorimetry and X-ray powder diffraction analysis. Apparent drug solubility in solid dispersions was detected as well. Orally disintegrating tablets with 8 mm in diameter were prepared using solid dispersions and mannitol, sodium croscarmellose and microcrystalline cellulose as excipients. Characterization of ODTs implied testing the mass uniformity, hardness, its disintegration and detecting the drug content. Drug solubility and its release profiles were detected as well using in vitro dissolution tests. The disintegration time for is less than 3 minutes for SD 50 R, SD 75 R and SD 75 A tablets. In vitro release profiles in the presence of McIlvaine buffer (pH = 3.8) indicate faster release of the drug from all disintegrating tablets prepared from solid dispersions in comparison to pure and untreated LRS HCl release profiles.

Lurasidon-hidroklorid (LRS HCl) je djelatna tvar izrazito male topljivosti u vodenom mediju što otežava njegovu primjenu u liječenju psihičkih poremećaja. S ciljem povećanja njegove topljivosti, procesnom tehnologijom sušenja raspršivanjem pripravljene su čvrste disperzije djelatne tvari u matrici hidrofilnih polimera, poli(vinil-pirolidona) (PVP) i poli(etilen-glikola) (PEG). Dobivene čvrste disperzije karakterizirane su diferencijalnom pretražnom kalorimetrijom i rendgenskom difrakcijskom analizom praha. U pripravi raspadljivih tableta promjera 8 mm korištene su pripravljene čvrste disperzije i pomoćne tvari: manitol, natrijeva kroskarmeloza te mikrokristalna celuloza. Karakterizacija raspadljivih tableta podrazumijevala je ispitivanje ujednačenosti masa raspadljivih tableta, testiranje njihove raspadljivosti i tvrdoća, te određivanje sadržaja djelatne tvari. Vrijeme raspadljivosti za sve tablete manje je od 3 minute. In vitro ispitivanjima određena je topljivost djelatne tvari te su utvrđeni profili njezina oslobađanja iz raspadljivih tableta. Profili oslobađanja u laboratorijskom okruženju i uz prisutnosti McIlvaineovog pufera (pH = 3,8) ukazuju na bolju topljivost i brže oslobađanje djelatne tvari iz raspadljivih tableta pripravljenih iz čvrstih disperzija u odnosu na one koje sadrže čisti netretirani lurasidon-hidroklorid. Lurasidone hydrochloride (LRS HCl) is an active pharmaceutical ingredient with extremely low aqueous solubility that makes this drug difficult to use for the treatment of psychotic disorders. For the purpose of drug solubility enhancement, solid dispersions were prepared by spray drying process technology in a matrix of hydrophilic polymers, poly(vinyl pyrrolidone) (PVP) and poly (ethylene glycol) (PEG). Derived solid dispersions were characterized by differential scanning calorimetry and X-ray powder diffraction analysis. Orally disintegrating tablets with 8 mm in diameter were prepared using solid dispersions and excipients: mannitol, sodium croscarmellose and microcrystalline cellulose. Characterization of orally disintegrating tablets (ODTs) implied testing the mass uniformity, its disintegration and hardness, and detecting the drug content. The disintegration time for all tablets is less than 3 minutes. Drug solubility and its release profiles were detected as well using in vitro dissolution tests. In vitro release profiles in the presence of McIlvaine buffer (pH = 3.8) indicate faster release of drug from disintegrating tablets prepared from solid dispersions in comparison to those containing pure and untreated lurasidone hydrochloride.

U ovom radu istražuju se mogućnosti povećanja brzine oslobađanja lurasidon-hidroklorida, antipsihotika druge generacije, pripravom čvrstih disperzija procesom liofilizacije. FTIR, DSC te XRPD ispitivanja provedena su s ciljem detekcije potencijalnih interakcija između lurasidon-hidroklorida i polimernih matrica koje mogu znatno povećati topljivost djelatne tvari i osigurati brže oslobađanje iz dozirnog oblika. Takve čvrste disperzije i pomoćne tvari upotrijebljene su u pripravi tableta čija su vremena raspadanja manja od 3 min. Profili otapanja u laboratorijskom okruženju ukazuju na brže oslobađanje djelatne tvari iz raspadljivih tableta u odnosu na čisti lurasidon-hidroklorid. Ovo djelo je dano na korištenje pod licencom Creative Commons Imenovanje 4.0 međunarodna., This paper investigates the possibilities for release rate enhancement of lurasidone hydrochloride, a second-generation antipsychotic, by preparing solid dispersions via lyophilisation process. FTIR, DSC, and XRPD measurements have been performed in order to detect potential interactions between lurasidone hydrochloride and polymer matrices that might significantly increase drug solubility and provide faster release from the dosage form. Such solid dispersions and excipients have been used in the preparation of tablets that disintegrate in less than 3 min. In vitro dissolution profiles indicate a higher drug release rate from disintegrating tablets in comparison to pure LRS HCl. This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Niska bioraspoloživost novih kemijskih entiteta u farmaceutskoj industriji uzrokovana je njihovom slabom topljivosti u vodi. Dosad, predstavljene su mnoge tehnike za povećanje topljivosti, a time i bioraspoloživosti djelatnih tvari. Obećavajući pristup povećanja topljivosti djelatnih tvari u oralnim dozirnim oblicima je priprava amorfnih čvrstih disperzija. Znanstveni radovi ukazuju na značaj raspodjele veličina čestica u farmaceutskim pripravcima i njezin utjecaj na topljivost i brzinu oslobađanja djelatne tvari. U ovom radu određuju se raspodjele veličina čestica u različitim farmaceutskim pripravcima. Ispituje se njihov utjecaj na topljivost i brzinu oslobađanja djelatne tvari od posebnog interesa. Low bioavailability of new chemical entities in pharmaceutical industry is caused by their poor aqueous solubility. So far, many techniques have been presented to increase the solubility and thus the bioavailability of drugs. A promising approach for drug solubility enhancement in oral dosage forms is preparation of amorphous solid dispersions. Research papers indicate on importance of particle size distribution in pharmaceutical formulations and its effect on drug solubility and release. In this thesis, particle size distributions in various pharmaceutical formulations are determined. Its effect on solubility and release rate of a drug of particular interest is studied.

Lurasidon-hidroklorid je djelatna tvar male topljivosti u vodenom mediju što otežava njegovu primjenu u liječenju psihičkih poremećaja. S ciljem povećanja njegove topljivosti, metodom isparavanja otapala pripravljene su čvrste disperzije djelatne tvari u matrici hidrofilnog polimera, poli(vinil-pirolidona) (PVP). Dobivene čvrste disperzije karakterizirane su diferencijalnom pretražnom kalorimetrijom, rendgenskom difrakcijskom analizom praha i infracrvenom spektroskopijom. U pripravi raspadljivih tableta promjera 8 mm korištene su pripravljene čvrste disperzije, fizikalne mješavine, a kao pomoćne tvari korišteni su manitol, natrijeva kroskarmeloza te mikrokristalna celuloza. Karakterizacija raspadljivih tableta podrazumijevala je ispitivanje tvrdoće, testiranje njihove raspadljivosti te određivanje sadržaja djelatne tvari. In vitro ispitivanjima određena je topljivost djelatne tvari te su utvrđeni profili njezina oslobađanja iz raspadljivih tableta. Vrijeme raspadljivosti za sve tablete manje je od 3 minute. Profili oslobađanja u laboratorijskom okruženju i uz prisutnosti McIlvaineovog pufera (pH = 3,8) ukazuju na brže oslobađanje djelatne tvari iz raspadljivih tableta pripravljenih iz čvrstih disperzija u odnosu na one koje sadrže čisti LRS HCl i fizikalnu mješavinu djelatne tvari i polimera. Lurasidone hydrochloride (LRS HCl) is an active pharmaceutical ingredient with low aqueous solubility that makes this drug difficult to use for the treatment of psychotic disorders. For the purpose of drug solubility enhancement, solid dispersions were prepared by solvent evaporation method in a matrix of hydrophilic polymer, poly(vinyl pyrrolidone)(PVP). Derived solid dispersions were characterized by differential scanning calorimetry, X-ray powder diffraction and infrared spectroscopy. Orally disintegrating tablets with 8 mm in diameter were prepared using solid dispersions, physical mixtures, and mannitol, sodium croscarmellose and microcrystalline cellulose as excipients. Characterization of orally disintegrating tablets (ODTs) implied testing hardness, its disintegration and detecting the drug content. Drug solubility and its release profiles were detected as well using in vitro dissolution tests. The disintegration time for all tablets is less than 3 minutes. In vitro release profiles in the presence of McIlvaine buffer (pH = 3.8) indicate faster release of drug from disintegrating tablets prepared from solid dispersions in comparison to those containing pure LRS HCl and physical mixtures of drug and polymer.

Lurasidon-hidroklorid je djelatna tvar izrazito male topljivosti u vodenom mediju što otežava njegovu primjenu u liječenju psihičkih poremećaja. S ciljem povećanja njegove topljivosti, procesnim tehnologijama liofilizacije i sušenja raspršivanjem pripravljene su čvrste disperzije djelatne tvari u matrici hidrofilnog polimera, poli(vinil-pirolidona) (PVP). Dobivene čvrste disperzije karakterizirane su diferencijalnom pretražnom kalorimetrijom, rendgenskom difrakcijskom analizom praha i infracrvenom spektroskopijom. Određena je ravnotežna topljivost djelatne tvari u čvrstim disperzijama. U pripravi raspadljivih tableta promjera 8 mm korištene su pripravljene čvrste disperzije, fizikalne mješavine, a kao pomoćne tvari korišteni su manitol, natrijeva kroskarmeloza te mikrokristalna celuloza. Karakterizacija raspadljivih tableta podrazumijevala je ispitivanje ujednačenosti masa raspadljivih tableta, testiranje njihove raspadljivosti, te određivanje sadržaja djelatne tvari. In vitro ispitivanjima određena je topljivost djelatne tvari te su utvrđeni profili njezina otpuštanja iz raspadljivih tableta. Vrijeme raspadljivosti za sve tablete manje je od 3 minute. Profili otpuštanja u laboratorijskom okruženju i uz prisutnosti McIlvaineovog pufera (pH = 3,8) ukazuju na brže otpuštanje djelatne tvari iz raspadljivih tableta pripravljenih iz čvrstih disperzija u odnosu na one koje sadrže čisti LRS HCl i fizikalnu mješavinu djelatne tvari i polimera. Lurasidone hydrochloride (LRS HCl) is an active pharmaceutical ingredient with low aqueous solubility that makes this drug difficult to use for the treatment of psychotic disorders. For the purpose of drug solubility enhancement, solid dispersions were prepared by process technologies of lyophilization and spray drying in a matrix of hydrophilic polymer, poly(vinyl pyrrolidone) (PVP). Derived solid dispersions were characterized by differential scanning calorimetry, X-ray powder diffraction and infrared spectroscopy. Equilibrium solubility of drug in solid dispersions was detected as well. Orally disintegrating tablets with 8 mm in diameter were prepared using solid dispersions, physical mixtures, and mannitol, sodium croscarmellose and microcrystalline cellulose as excipients. Characterization of orally disintegrating tablets (ODTs) implied testing the mass uniformity, its disintegration and detecting the drug content. Drug solubility and its release profiles were detected as well using in vitro dissolution tests. The disintegration time for all tablets is less than 3 minutes. In vitro release profiles in the presence of McIlvaine buffer (pH = 3.8) indicate faster release of the active substance from disintegrating tablets prepared from solid dispersions in comparison to those containing pure LRS HCl and physical mixtures of drug and polymer.

Lurasidon-hidroklorid je djelatna tvar male topljivosti u vodenom mediju što otežava njegovu primjenu u liječenju psihičkih poremećaja. S ciljem povećanja njegove topljivosti, procesnom tehnologijom sušenja raspršivanjem pripravljene su čvrste disperzije djelatne tvari u matrici hidrofilnog polimera, poli(vinil-pirolidona). Dobivene čvrste disperzije karakterizirane su diferencijalnom pretražnom kalorimetrijom i infracrvenom spektroskopijom. Određena je prividna topljivost i sadržaj djelatne tvari u čvrstim disperzijama. U pripravi raspadljivih tableta promjera 8 mm korištene su pripravljene čvrste disperzije, fizikalne mješavine, a kao pomoćne tvari korišteni su manitol, natrijeva kroskarmeloza te mikrokristalna celuloza. Karakterizacija raspadljivih tableta podrazumijevala je ispitivanje ujednačenosti masa raspadljivih tableta, testiranje njihove raspadljivosti, te određivanje sadržaja djelatne tvari. In vitro ispitivanjima određena je topljivost djelatne tvari te su utvrđeni profili njezina otpuštanja iz raspadljivih tableta. Vrijeme raspadljivosti manje od 3 minute primjećuje se samo za tablete koje sadrže čvrstu disperziju SD 75 (sušenje pri 60 ℃). Profili otpuštanja u laboratorijskom okruženju i prisutnosti McIlvaineovog pufera (pH = 3,8) ukazuju na brže otpuštanje djelatne tvari iz raspadljivih tableta pripravljenih iz čvrstih disperzija u odnosu na one koje sadrže čisti LRS HCl i fizikalnu mješavinu djelatne tvari i polimera. Lurasidone hydrochloride is an active pharmaceutical ingredient with low aqueous solubility that makes this drug difficult to use for the treatment of psychotic disorders. For the purpose of drug solubility enhancement, solid dispersions of a drug in a matrix of hydrophilic polymer, poly(vinyl pyrrolidone) were prepared by process technology of spray drying. Derived solid dispersions were characterized by differential scanning calorimetry and infrared spectroscopy. Apparent drug solubility and drug content in solid dispersions were detected as well. Orally disintegrating tablets with 8 mm in diameter were prepared using solid dispersions, physical mixtures, and mannitol, sodium croscarmellose and microcrystalline cellulose as excipients. Characterization of orally disintegrating tablets implied testing the mass uniformity, its disintegration and detecting the drug content. Drug solubility and its release profiles were detected as well using in vitro dissolution tests. Disintegration time less than 3 minutes was noticed only for the tablets containing solid dispersion SD 75 (drying at 60 ℃). In vitro release profiles in the presence of McIlvaine buffer (pH = 3.8) indicate faster release of the active substance from disintegrating tablets prepared from solid dispersions in comparison to those containing pure LRS HCl and physical mixture of drug and polymer.

U okviru ovog istraživanja pripremljene su raspadljive minitablete za usta s djelatnom tvari, Lurasidon hidrokloridom. Karakterizira ju loša topljivost, a time i loša bioraspoloživost lijeka. Topljivost se nastojala povećati pripremom čvrste disperzije primjenom liofilizacije, odnosno sušenja smrzavanjem pri čemu se djelatna tvar nastojala ugraditi u hidrofilnu polimernu matricu, polietilen glikola 4000. Tri uzorka s različitim udjelima djelatne i pomoćne tvari tretirana su liofilizacijom. Dobiveni liofilizati karakterizirani su sadržajem vlage, diferencijalnom pretražnom kalorimetrijom, rendgenskom difrakcijskom praha i infracrvenom spektroskopijom. Pripremljene su četiri formulacije lijeka primjenom procesnih tehnologija liofilizacije, granuliranja i tabletiranja. Tri formulacije lijeka pripravljene su s liofilizatima Lurasidon hidroklorida i polietilen glikola te granulatom pomoćnih tvari, dok je četvrta pripremljena granuliranjem djelatne tvari i pomoćnih tvari u fluidiziranom sloju in situ taljenjem. Korištene pomoćne tvari su manitol, natrij kroskarmeloza i magnezijev stearat. Navedene formulacije korištene su za izradu minitableta promjera 3 mm. Provedena je karakterizacija minitableta ispitivanjem ujednačenosti masa tableta, raspadljivosti tableta, i ispitivanjem sadržaja djelatne tvari u tabletama te profila otpuštanja djelatne tvari. Within this study, orally disintegrated mini-tablets with Lurasidone hydrochloride drug were prepared. It is characterized by poor solubility and thus low drug bioavailability. Solubility is attempted to increase by preparation of solid dispersion using lyophilization or freeze-drying, whereby the drug is attempted to be embedd in a hydrophilic polymer matrix of polyethylene glycol 4000. Three samples with different ratios of drug and excipient were treated by lyophilization. Derived lyophilisates were characterized by moisture content, differential scanning calorimetry, X-ray powder diffraction and infrared spectroscopy. Four drug formulations were prepared using process technologies of lyophilization, granulation and tabletting. Three drug formulations were prepared with lyophilisates of Lurasidone hydrochloride and polyethylene glycol, and using granulate of excipients, while the fourth formulation was prepared by granulation of drug and excipients in fluidized bed by in situ melting. Excipients used were mannitol, sodium croscarmellose and magnesium stearate. Mentioned formulations were used to produce mini-tablets of 3 mm in diameter. Characterization of mini-tablets is carried out by testing the tablet mass uniformity, tablet disintegration, and by studying the drug content in tablets and drug release profiles.

Ovim istraživanjem pripremljene su konvencionalne i raspadljive tablete za usta s lurasidon hidrokloridom (LRD HCl) kao djelatnom tvari. U izradi tableta dobrih primjenskih svojstava korištene su procesne tehnologije granuliranja u fluidiziranom sloju tehnikom in-situ taljenja, oblaganja u fluidiziranom sloju i tabletiranja. U formulaciji lijeka korištene su pomoćne tvari: manitol, mikrokristalna celuloza te laktoza monohidrat kao punila; natrijeva kroskarmeloza kao sredstvo za raspadanje, magnezijev stearat kao lubrikant te polietilen glikol 4000 Da kao vezivo. Sredstvo za raspadanje ugrađeno je u matricu tablete granuliranjem i oblaganjem u fluidiziranom sloju. Pripremljene matrice tableta karakterizirane su testiranjem masa, tvrdoća i raspadljivosti tableta, te snimanjem profila otpuštanja djelatne tvari. Ispitan je utjecaj formulacije lijeka i načina ugradnje sredstva za raspadanje na primjenska svojstva tablete. Primjenom programskog dodatka DDSolvera analizirani su profili otpuštanja LRD HCl iz konvencionalnih i raspadljivih tableta za usta. Testirana je primjenjivost postojećih modela u opisu profila otpuštanja LRD HCl. Kinetika otpuštanja LRD HCl iz pripremljenih matrica tableta opisana je modelom nultog reda s vremenom odgode otpuštanja te Korsemeyer-Peppas modelom. Dobiveni eksponenti modela ukazuju na prisutne mehanizme otpuštanja LRD HCl iz matrica raspadljivih tableta. With this study, conventional and orally disintegrated tablets have been prepared with lurasidone hydrochloride as an active pharmaceutical ingredient. Process technologies of in-situ fluidized bed melt granulation, fluidized bed coating and tabletting have been used for preparation of tablets with good end-use properties. Excipients used in drug formulation are: mannitol, microcrystalline cellulose and lactose monohydrate as fillers; croscarmellose sodium as a disintegrant; magnesium stearate as a lubricant and polyethylene glycol 4000 Da as a binder. Disintegrant has been embedded in a tablet matrix using fluidized bed granulation and coating. Prepared tablet matrices are characterized by testing the mass, hardness and the disintegration of the tabs and by recording the drug release profiles. The effect of drug formulation and the way for embedding the disintegrant on the end-use properties of a tablet has been studied. Lurasidone release profiles from conventional and orally disintegrated tablets are analysed using DDSolver add-in program. Available models have been tested to describe the release profiles of LRD HCl. The drug release kinetics for LRD HCl from prepared tablet matrices is described with zero-order model with lag time prior to drug release and by Korsemeyer-Peppas model. Derived model exponents indicate the mechanisms for lurasidone release from the disintegrated tablet matrices.

Cilj istraživanja Cilj ovog specijalističkog rada jest sustavnim pregledom dostupne literature sistematizirati dosadašnje spoznaje u razvoju modela in vitro-in vivo korelacije (IVIVC) terapijskih sustava za parenteralnu primjenu s modificiranim oslobađanjem. U radu je dan osvrt na različite vrste parenteralnih pripravaka s modificiranim prvenstveno produljenim/kontroliranim oslobađanjem na tržištu, in vitro metode kojima se prati oslobađanje djelatne tvari iz takvih ljekovitih pripravaka, te parametre razvoja uspješnih in vitro in vivo korelacija koje se mogu koristiti kao zamjena za bioekvivalencijske studije. Materijali i metode Istraživanja u okviru specijalističkog rada su teorijskog karaktera. Pretraživanjem odgovarajuće stručne i znanstvene literature skupljeni su podaci o in vitro metodama koje se koriste za praćenje oslobađanja lijeka iz parenteralnih pripravaka s modificiranim oslobađanjem, te je dan osvrt na parametre razvoja uspješnih in vitro in vivo korelacija. Pregledno su prikazani literaturno dostupni parametri razvoja in vitro metoda oslobađanja djelatne tvari te uspješni IVIVC modeli kojima je razjašnjen mehanizam oslobađanja lijeka što predstavlja polazište za daljnja istraživanja. Rezultati Trenutno važeća europska i američka farmakopeja ne sadrže standardne in vitro metode za oslobađanje iz parenteralnih pripravaka s modificiranim oslobađanjem. In vitro metode oslobađanja za takve ljekovite pripravke općenito se mogu podijeliti na metode uzorkovanja i odjeljivanja, metode kontinuiranog protoka i metode dijalize. Razvoj in vitro metoda oslobađanja uključuje odabir aparature, sastava medija, protoka, temperature, vremena uzorkovanja i trajanja testa, količine oslobođene supstancije… Stručna i znanstvena literatura ukazuje na potrebu razvoja odgovarajućeg modela kojim će se korelirati in vitro oslobađanje lijeka s in vivo oslobađanjem i apsorpcijom. Sa stajališta formulacijskog razvoja i kontrole kvalitete, uspješan in vitro model praćenja oslobađanja ljekovite supstancije treba razlikovati formulacije koje pokazuju sličan mehanizam oslobađanja lijeka, kao i razlike u procesu i/ili mjestu proizvodnje. Razvoj modela in vitro in vivo korelacije (IVIVC) je složen, ne samo zbog kompleksnosti parenteralnih sustava za dostavu lijeka (primjerice oslobađanja lijeka u više faza), već i zbog nedostatka odgovarajućih in vitro metoda. U proteklih dvadesetak godina najviše su se razvijali korelacijski modeli za polimerne mikrosferne/implantne sustave, dok se većina dostupne literature svodi na razvojne tzv. proof of concept studije koje samo nagovještaju mogućnost korelacije. Zaključak Razvoj parenteralnih terapijskih sustava za produljeno/kontrolirano oslobađanje ljekovitih supstancija treba predstavljati međusobnu ovisnost in vivo i in vitro karakteristika gotovog proizvoda. Paralelno s razvojem novih i složenijih sustava za dostavu lijeka, treba razmišljati o važnosti pouzdane in vitro metode koja pomaže u ostvarenju krajnjeg cilja, a to je osiguravanje kliničkog djelovanja, sigurnost i učinkovitost parenteralnog pripravka. Objectives The objective of this research is to provide a systematic overview of literature concerning the development of in vitro in vivo correlations for long-acting parenteral drug delivery systems. Different types of long-acting parenteral formulations, in vitro release testing methods, and parameters of a successful in vitro in vivo correlation development process, used as a substitute for bioequivalence studies, are briefly described. Materials and methods Recent scientific literature was examined, with an emphasis on available data regarding various in vitro release testing methods as well as successfully developed IVIVC models that show an understanding of the release characteristics of long-acting parenteral drug delivery systems over time. Results Currently, no standard in vitro release methods for long-acting parenteral drug delivery systems are described in European or U.S. Pharmacopoeia. In vitro release methods can be categorized into three groups: sample and separate, flow-through and dialysis methods. As these drug delivery systems have different characteristics, along with varying sites and modes of administration, it is essential that apparatus selection, composition of the release medium, agitation (flow rate), temperature, sampling time and test duration, and the amount of drug released are appropriately considered during in vitro release method development. In the published literature authors agree that robust models to correlate in vitro and in vivo drug performance need to be developed. A successful in vitro release model can be used as a quality control and formulation development tool to support changes in formulation, process, and manufacturing site. However, the development of in vitro release methods that reliably predict in vivo performance is challenging, not only because of the complexity of the products (e.g. the drug is released in multiple phases), but also due to a lack of appropriate in vitro methods. During the last twenty years IVIVC correlation models have mostly been developed for polymeric microsphere/implant systems, and most of the literature available relates to proof of concept studies. Conclusion The development of long-acting parenteral drug delivery systems should be based on the relationship between in vivo and in vitro characteristics of the drug delivery system. The development of new and more complex drug delivery systems requires reliable in vitro methods, which are an important factor in achieving the ultimate goal: excellent clinical activity, safety, and efficacy of the parenteral drug delivery system.

Trenutno ne postoje farmakopejske ili standardne metode i aparature za ispitivanje oslobađanja djelatne tvari iz topikalnih mikročestica. Cilj ovog rada bio je razviti i validirati diskriminatornu in vitro metodu za ispitivanje oslobađanja djelatne tvari iz topikalnih mikročestica, uz korištenje imerzijske ćelije. Za potrebe rada pripremljene su i karakterizirane kitozanske i metakrilatne mikročestice s mupirocinom. Za izradu mikročestica korištena je tehnika sušenja raspršivanjem. Ispitana su sljedeća svojstva mikročestica: učinkovitost uklapanja lijeka, morfologija i veličina čestica, kristalno stanje, termička svojstva, spektralna svojstva, zeta potencijal, higroskopnost te sadržaj vode i ostatnih organskih otapala. Kitozanske i metakrilatne mikročestice s mupirocinom korištene su kao modelni topikalni terapijski sustavi za razvoj in vitro metode za ispitivanje oslobađanja djelatne tvari. Imerzijska ćelija korištena je u kombinaciji s aparaturom s lopaticom. pH i temperatura medija (pH 5,5, 32°C) odabrani su u skladu s fiziološkim uvjetima na koži. Difuzija lijeka odvijala se preko membrane izrađene od smjese celuloznih estera, koja je pokazala nisku adsorpciju lijeka te nizak otpor difuziji lijeka. Nakon početnog zastojnog vremena količina oslobođenog lijeka postala je proporcionalna korijenu iz vremena. Nagib u linearnom području krivulje oslobađanja lijeka korišten je kao mjera brzine oslobađanja. Varijacije u brzini okretanja lopatica (25 o/min, 50 o/min, 100 o/min), visini lopatica (1 cm, 2,5 cm) i volumenu medija za ispitivanje oslobađanja (100 ml, 200 ml) nisu značajno utjecale na brzinu oslobađanja. Analiza kitozanskih mikročestica izrađenih s kitozanima različitih molekulskih masa pokazala je da se kod povećane molekulske mase kitozana smanjuje brzina oslobađanja. S druge strane, brzina oslobađanja bila je veća pri većoj koncentraciji lijeka unutar donorskog odjeljka. Na taj je način pokazana diskriminatornost metode prema razlikama u formulaciji, kao i prema razlikama u koncentraciji uzorka unutar donorskog odjeljka ćelije. Metodom je nadalje potvrđena sličnost serija istog sastava proizvedenih istim procesom. Metoda je validirana u skladu s ICH smjernicama. U sklopu validacije metode potvrđena je njena specifičnost, linearnost, točnost, preciznost i robusnost. Metoda je uspješno primijenjena kod kitozanskih i metakrilatnih čestica, čime je pokazan njen potencijal za karakterizaciju raznih tipova topikalnih čestičnih terapijskih sustava. Razvijena metoda može biti koristan alat u razvoju formulacije kod takvih terapijskih sustava. Currently there are no compendial or standard methods and apparatuses for in vitro release testing of topical microparticles. The aim of this study was to develop and validate a discriminative in vitro release method for topical microparticles using the immersion cell. For the purpose of this study chitosan-based and methacrylate-based microparticles with mupirocin were prepared by spray drying. The following characteristics of the microparticles were examined: encapsulation efficiency, particle size and morphology, crystallinity, thermal properties, spectral properties, surface charge, hygroscopicity, residual organic solvents and water content. Chitosan-based and methacrylate-based microparticles with mupirocin were used as model topical delivery systems for in vitro release method development. The immersion cells were used in combination with paddle dissolution apparatus. The pH and temperature of the release medium (pH 5.5, 32°C) were selected to reflect the physiological skin conditions. Diffusion of the drug occured across a mixed cellulose ester membrane, which demonstrated low drug adsorption and low diffusional resistance. After an initial lag phase the amount of drug released became proportional to the square root of time. The slope in the linear portion of the release curve was used as a measure of release rate. Variations in paddle rotation speed (25 rpm, 50 rpm, 100 rpm), paddle height (1 cm, 2.5 cm) and volume of release medium (100 ml, 200 ml) did not significantly alter the release rates. Appropriate discriminatory power of the method was confirmed as the method was able to detect differences in formulation, as well as differences in drug concentration inside the sample compartment. The analysis of chitosan-based microparticles prepared with chitosans of different molecular weights has shown that the release rate decreases with increasing molecular weight of chitosan. On the other hand, the release rate increased with increasing drug concentration inside the sample compartment. The method was further used to confirm sameness between batches of the same composition prepared by the same process. The method was validated for its specificity, linearity, accuracy, precision and robustness in line with International Conference on Harmonisation (ICH) guidelines. The method was successfully applied both for chitosan-based and methacrylate-based microparticles, which demonstrates its potential application for various types of topical particulate delivery system.