Search

Abstract Triple-negative breast cancer (TNBC) is a difficult-to-treat, aggressive cancer type. TNBC is often associated with the cellular program of epithelial-mesenchymal transition (EMT) that confers drug resistance and metastasis. EMT and reverse mesenchymal-epithelial transition (MET) programs are regulated by several signaling pathways which converge on a group of transcription factors, EMT- TFs. Therapy approaches could rely on the EMT reversal to sensitise mesenchymal tumours to compounds effective against epithelial cancers. Here, we show that the antimalarial ROS-generating compound artesunate (ART) exhibits higher cytotoxicity in epithelial than mesenchymal breast cancer cell lines. Ectopic expression of EMT-TF ZEB1 in epithelial or ZEB1 depletion in mesenchymal cells, respectively, reduced or increased ART-generated ROS levels, DNA damage and apoptotic cell death. In epithelial cells, ZEB1 enhanced expression of superoxide dismutase 2 (SOD2) and glutathione peroxidase 8 (GPX8) implicated in ROS scavenging. Although SOD2 or GPX8 levels were unaffected in mesenchymal cells in response to ZEB1 depletion, stable ZEB1 knockdown enhanced total ROS. Receptor tyrosine kinase AXL maintains a mesenchymal phenotype and is overexpressed in TNBC. The clinically-relevant AXL inhibitor TP-0903 induced MET and synergised with ART to generate ROS, DNA damage and apoptosis in TNBC cells. TP-0903 reduced the expression of GPX8 and SOD2. Thus, TP-0903 and ZEB1 knockdown sensitised TNBC cells to ART, likely via different pathways. Synergistic interactions between TP-0903 and ART indicate that combination approaches involving these compounds can have therapeutic prospects for TNBC treatment.

Abstract DNA repair is essential for successful propagation of genetic material and fidelity of transcription. Nucleotide excision repair (NER) is one of the earliest DNA repair mechanisms, functionally conserved from bacteria to human. The fact that number of NER genes vary significantly between prokaryotes and metazoans gives the insight that NER proteins have evolved to acquire additional functions to combat challenges associated with a diploid genome, including being involved in the decision between DNA repair and apoptosis. However, no direct association between apoptosis and NER proteins has been shown to date. In this study, we induced apoptosis with a variety of agents, including oxaliplatin, doxorubicin and TRAIL, and observed changes in the abundance and molecular weight of NER complex proteins. Our results showed that XPA, XPC and ERCC1 protein levels change during DNA damage-induced apoptosis. Among these, ERCC1 decrease was observed as a pre-mitochondria depolarisation event which marks the “point of no return” in apoptosis signalling. ERCC1 decrease was due to proteasomal degradation upon lethal doses of oxaliplatin exposure. When ERCC1 protein was stabilised using proteasome inhibitors, the pro-apoptotic activity of oxaliplatin was attenuated. These results explain why clinical trials using proteasome inhibitors and platinum derivatives showed limited efficacy in carcinoma treatment and also the importance of how deep understanding of DNA repair mechanisms can improve cancer therapy.

Resistance to adjuvant chemotherapy is a major clinical problem in the treatment of colorectal cancer (CRC). The aim of this study was to elucidate the role of an epithelial to mesenchymal transition (EMT)‐inducing protein, ZEB2, in chemoresistance of CRC, and to uncover the underlying mechanism. We performed IHC for ZEB2 and association analyses with clinical outcomes on primary CRC and matched CRC liver metastases in compliance with observational biomarker study guidelines. ZEB2 expression in primary tumours was an independent prognostic marker of reduced overall survival and disease‐free survival in patients who received adjuvant FOLFOX chemotherapy. ZEB2 expression was retained in 96% of liver metastases. The ZEB2‐dependent EMT transcriptional programme activated nucleotide excision repair (NER) pathway largely via upregulation of the ERCC1 gene and other components in NER pathway, leading to enhanced viability of CRC cells upon oxaliplatin treatment. ERCC1‐overexpressing CRC cells did not respond to oxaliplatin in vivo, as assessed using a murine orthotopic model in a randomised and blinded preclinical study. Our findings show that ZEB2 is a biomarker of tumour response to chemotherapy and risk of recurrence in CRC patients. We propose that the ZEB2‐ERCC1 axis is a key determinant of chemoresistance in CRC.

Abstract Colorectal cancer (CRC) with a mesenchymal gene expression signature has the greatest propensity for distant metastasis and is characterised by the accumulation of cancer‐associated fibroblasts in the stroma. We investigated whether the epithelial to mesenchymal transition status of CRC cells influences fibroblast phenotype, with a focus on the transfer of extracellular vesicles (EVs), as a controlled means of cell–cell communication. Epithelial CRC EVs suppressed TGF‐β‐driven myofibroblast differentiation, whereas mesenchymal CRC EVs did not. This was driven by miR‐200 (miR‐200a/b/c, ‐141), which was enriched in epithelial CRC EVs and transferred to recipient fibroblasts. Ectopic miR‐200 expression or ZEB1 knockdown, in fibroblasts, similarly suppressed myofibroblast differentiation. Supporting these findings, there was a strong negative correlation between miR‐200 and myofibroblastic markers in a cohort of CRC patients in the TCGA dataset. This was replicated in mice, by co‐injecting epithelial or mesenchymal CRC cells with fibroblasts and analysing stromal markers of myofibroblastic phenotype. Fibroblasts from epithelial tumours contained more miR‐200 and expressed less ACTA2 and FN1 than those from mesenchymal tumours. As such, these data provide a new mechanism for the development of fibroblast heterogeneity in CRC, through EV‐mediated transfer of miRNAs, and provide an explanation as to why CRC tumours with greater metastatic potential are CAF rich.

Background and Aims. Hepatocellular carcinoma is an aggressive malignancy of the liver and is ranked as the sixth most common cancer worldwide. There is still room for novel markers to improve the diagnosis and monitoring of HCC. Our observations in cancer databases that PLXNC1 is upregulated in HCC led us to investigate the expression profile of Plexin C1 mRNA and protein in HCC cell lines and tissues. Methods. A recombinant protein encompassing part of the extracellular domain of Plexin C1 was used as an antigen for monoclonal antibody development. Transcript and protein levels of Plexin C1 in HCC cell lines were determined by RT-qPCR and Western blotting, respectively. In vivo evaluation of Plexin C1 expression in HCC tissues was accomplished by immunohistochemistry studies in tissue microarrays. Results. A monoclonal antibody, clone PE4, specific to Plexin C1, was generated. In silico and in vitro analyses revealed a Plexin C1-based clustering of well-differentiated HCC cell lines. Staining of HCC and nontumoral liver tissues with PE4 showed a membrane-localized overexpression of Plexin C1 in tumors (p=0.0118). In addition, this expression was correlated with the histological grades of HCC cases. Conclusions. Plexin C1 distinguishes HCC cells of epithelial characteristics from those with the mesenchymal phenotype. Compared to the nontumoral liver, HCC tissues significantly overexpress Plexin C1. The newly generated PE4 antibody can be evaluated in larger HCC cohorts and might be exploited for the examination of Plexin C1 expression pattern in other epithelial malignancies.

Bilgi çağı olarak nitelendirilen yeni dönemde bilgiye ulaşım ve iletişim araçları da zenginleşmiş, dijital araçlar ve sosyal medya öne çıkmıştır. Bu değişimde; bireyler, yeni iletişim araçlarına hızla uyum sağlarken; kurumlar farklılaşmakta, her alanda değişim yaşayan kurumlar yanında, konunun önemini henüz kavrayamayanlar da bulunmaktadır. Bu çalışmanın amacı, ülkemizde özellikle yaygın din eğitim-öğretimi bağlamında önemli bir misyonu olan Diyanet İşleri Başkanlığı’nın yeni medya karşısındaki durumunu, merkez ve taşra teşkilatlarında (81 il müftülüğü), kamuoyuna din hizmeti götürme konusunda görevini ifa ederken, hangi sosyal medya mecralarını kullandığını nicel ve nitel kapsamıyla tespit etmektir. Özellikle 2019 Aralık ayında yaşanan Covid-19 pandemisi sonrası dünya genelindeki dijital dönüşüme paralel, ülkemizde de iletişim kanallarındaki değişimin Diyanet nezdinde nasıl gerçekleştiği ayrıca araştırmanın sorularındandır. Kurumun ve birimlerinin resmî web siteleri incelenerek hangi sosyal medya mecralarını kullandıkları tespit edilmiş, bu mecralarda öne çıkan birimler ve Facebook ve Twitter paylaşımları içerik analizine tabi tutulmuştur. Paylaşımların dini bilgilendirme, haber ve etkinlik ağırlıklı olduğu görülmüştür. Nicel veriler yanında kurumun online ve basılı yayınlarından sosyal medya konuları dokümantasyon yöntemi ile incelenmiştir. İl müftülüklerinin 54’ünün (%67’sinin) en az bir sosyal medya mecrasında yer aldığı 27’sinin henüz bu mecraları kullanmadığı tespit edilmiştir. Çalışmada elde edilen veriler ışığında, merkez teşkilatına yönelik ve yeni başlayacak, henüz başlangıç düzeyinde olan diğer birimlere yönelik sosyal medya stratejileri ışığında önerilerde bulunulmuştur.

Bilgi çağı olarak nitelendirilen günümüzde, bilginin üretildiği, eğitim-öğretim faaliyetlerinin yapıldığı, öğrenimin gerçekleştiği okullardan, bu çağın gereklerine uygun, özgüveni yüksek bir öğrenci profili yetiştirmesi beklenmektedir. Bu konuda öğrenme iklimi önemlidir. İklim alan yazınında örgüt iklimi ve okul iklimi yerine kullanılan yeni bileşenlerden biri olan, öğrenme yetisini ilgilendiren her türlü faktörü içeren öğrenme iklimi; insan unsurları, öğrenmenin gerçekleştiği sanal ve gerçek mekân özellikleri başta olmak üzere pek çok boyutlarıyla ele alınmakta, öğrenme iklimini ölçmeye yönelik geliştirilen araçlarla ölçümler yapılmaktadır. Elde edilen veriler iyileştirme çalışmalarına kaynaklık etmektedir. Çalışmamızda okul öğrenme iklimi okula bağlılık, öğrenme ortamı, iletişim boyutlarıyla ele alınmıştır. Sosyal Bilişsel Kuramın temel kavramlarından özyeterliğin bir türü olarak, öğrencilerin akademik çalışma gerektiren konularda kendilerine olan öz güvenlerini ifade eden, bu kapsamda öğrenebilmek için bireyin etkili biliş stratejilerini kullanabilme, öğrenme çevrelerini ve öğrenme zamanlarını etkili bir şekilde yönetebilme ve kendi performansını etkili bir şekilde düzenleyebilmesi şeklinde de açıklanabilen akademik özyeterlik, araştırmacılarca farklı boyutlarla ele alınmakta, farklı ölçeklerle ölçümler yapılmaktadır. Çalışmamızda, akademik özyeterlik, bilişsel, sosyal ve teknik boyutlarda ele alınmıştır. İnsanı hayatın akışı içerisinde güçlü kılan asıl unsurlar kendine güven, eleştirel bakış, sosyal ilişkilerde başarı, herhangi bir sportif sanatsal ya da kültürel alana ilgi gibi temel beceriler, öğrencilerin okul ikliminden kazandıklarıyla mümkündür. Bu durumda, okulda iyi bir rüzgâr estirebilmenin, yaşanılası ve sevilesi bir hava oluşturabilmenin, özgün ve eleştirel bir zemine oturabilmenin ancak olumlu ve sürdürülebilir bir okul iklimiyle mümkün olduğunu söyleyebiliriz. Akademik özyeterliği olumlu besleyen okul iklimi, iklimin etkilediği insan unsurlarının başarısını da beraberinde getirecektir. Pozitif okul iklimi güçlü akademik özyeterlik akademik başarının da en büyük araçları haline gelecektir. Öğrenme iklimini ölçmek, okullardaki kişilerarası ilişkiler, rol modeller, beklentileri vb. boyutlarıyla hayatın kalitesini aynı zamanda öğrencilerin başarısını ve memnuniyetini anlamaya yardımcı olabilmektedir. Bu çalışmanın amacı, yüksek din öğrenim gören öğrencilerin öğrenme iklimi algıları ile akademik özyeterlik ve akademik başarıları arasındaki ilişkiyi incelemektir. Bu çerçevede dört temel araştırma sorusu cevaplanmaya çalışılmıştır: (i) Yüksek din öğrenimi öğrencilerinin öğrenme iklimi ve akademik özyeterlik algıları ne düzeydedir? (ii) Yüksek din öğrenimi öğrencilerinin öğrenme iklimi ve akademik özyeterlik algıları arasında anlamlı ilişki var mıdır? (iii) Yüksek din öğrenimi öğrencilerinin yaş, öğrenme iklimi ve akademik özyeterlik inançları akademik başarılarının anlamlı yordayıcısı mıdır? (iv) Yüksek din öğrenimi öğrencilerinin öğrenme iklimine dair olumsuz algılarına ilişkin görüşleri nelerdir? Karma yöntem ve yakınsak paralel araştırma deseni ile desenlenen araştırmada çeşitleme stratejisi kullanılmıştır. Araştırmada, Türkiye'de devlet üniversiteleri bünyesindeki muhtelif İlahiyat ve İslami İlimler Fakültelerinde yüksek din öğrenimi gören, altı fakülteden, nicel bölümde 1147 öğrenciye Owen ve Froman tarafından geliştirilen, Ekici tarafından Türkçe’ye uyarlaması yapılan Akademik Özyeterlik Ölçeği ve Terzi tarafından geliştirilen, Üniversite Öğrencilerine Yönelik Okul İklimi Ölçeği uygulanırken, nitel bölümde ise aynı fakültelerden 18 öğrenciye görüşme formu doldurtulmuştur. 2019 Mayıs ayında gerçekleştirilen araştırma sonrası elde edilen nicel veri setine normallik testi uygulanmış, verilerin analizinde; Bağımsız Gruplar t Testi, Mann Whitney U Testi, Levene testi, Tek Yönlü Varyans Analizi (ANOVA), Scheffe Testi, Kruskal Wallis H Testi, Pearson product-Moment Korelasyonu, Polyserial Korelasyonu ve Yol Analizi yapılmıştır. Nitel veriler betimsel analizle çözümlenmiştir. Araştırma sonuçlarına göre, yüksek din öğrenimi öğrencilerinin öğrenme iklimi algıları olumsuz çıkmıştır. Yüksek din öğrenimi öğrencilerinin genel olarak Akademik Özyeterlik algıları da olumsuz çıkmıştır. Okul İklimi Ölçeğinin genel ortalaması ile Akademik Özyeterlik Algısı Ölçeğinin genel ortalaması arasında korelasyon orta düzeydedir. Araştırma sonucuna göre elde edilen bulgular alanyazın eşliğinde tartışılmış ve yorumlar sonrası yüksek din öğretiminde pozitif bir öğrenme iklimini sağlayacağı, yüksek din öğretimi öğrencilerinin akademik özyeterliklerini güçlendireceği ve akademik başarılarını artıracağı düşünülen çeşitli çözüm önerileri sunulmuştur.

Allah’ın varlığını kabul veya ret insanın hayata bakışını tümden etkileyen bir olgudur. Toplumlar huzur ve düzenlerinin devamı için sahip oldukları inancın kendilerinden sonraki nesil tarafından da sürdürülmesini istemektedirler. Allah’a iman eden bir ebeveynin ateist olmuş çocuklarıyla iletişimi ve sağlıklı diyalogu güçtür. Bu noktada son dönemde artışa geçtiği iddia edilen ateizm, deizm gibi tanrının varlığına yönelik inanç sapmaları dini ve kültürel değerlerine bağlı bir toplumun fertlerini kaygılandırmaktadır. Günümüz Türkiye’sinde gündeme gelen Allah’ın varlığına yönelik inanç problemlerini tespit ederek eğitimcilerin bu problemlere yaklaşımını teorik çerçevede ele almayı amaçlayan, dokümantasyon yöntemiyle hazırlanan çalışmada, alanyazındaki araştırmalar taranarak, mevcut durumun fotoğrafını çekip tespit edilen soru ve sorunlara çözüm önerileri ortaya konmaya çalışılmıştır. Son zamanlarda ortaya çıkan inanç problemlerinin birçok sebebi olsa da bunlar arasında ailenin, eğitimcilerin ve öğrenme ortamlarının rolü daha çok öne çıkmaktadır. Bu çalışmada özellikle problemin aile, eğitim ortamları ve eğitimcilerin yöntem ve üsluplarından kaynaklanan yönlerine dikkat çekilmesi amaçlandı. Her bir sorun alanına yönelik tespitler yapılarak bu sorunların çözümüne yönelik öneriler geliştirilmeye çalışılmıştır.