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Los bacteriófagos desempeñan un papel clave en la ecología y evolución bacterianas y son potenciales antimicrobianos. Sin embargo, los factores determinantes de la especificidad fago-hospedador siguen siendo poco conocidos. Debido a la prevalencia de bacterias encapsuladas, la cápsula es la primera barrera que encuentran muchos fagos. Esta capa, normalmente de polisacáridos, puede bloquear el acceso de los fagos a los receptores de su pared celular. Para superarla, algunos fagos codifican dominios depolimerasa (Dpos) específicos en sus proteínas de unión a receptores. En este trabajo, hemos cuantificado la predictibilidad de las interacciones fago-bacteria basándonos en el tipo de locus capsular del hospedador (CLT) y Dpos. Para ello, utilizamos Klebsiella pneumoniae como modelo debido a su alta diversidad capsular y a su importancia en salud pública. En primer lugar, establecimos una colección de 138 cepas clínicas de K. pneumoniae representativas de la diversidad genómica de la especie. Estas cepas se testaron con 46 fagos ambientales diferentes que comprendían 13 grupos filogenéticos. Las pruebas de spot revelaron que la mayoría de los fagos (42 de los 46) mostraban especificidad capsular, con un patrón de infección predicho con precisión (92%) por el CLT del hospedador. En consecuencia, las Dpos codificadas por los fagos, que a menudo han sufrido transferencia horizontal a largas escalas taxonómicas, eran determinantes clave del tropismo del hospedador. La tolerancia a la identidad de los Dpos de los fagos era alta, como mostró el tropismo capsular predicho con profagos de RefSeq para 13 CLT importantes epidemiológicamente. Aunque las cápsulas y el Dpos predijeron los primeros pasos del reconocimiento del virión y la adsorción, su precisión disminuyó para las infecciones productivas (53%). Aparte de los fagos especializados en cápsulas, encontramos que los fagos de los grupos S8/S9 tenían un rango de hospedador más amplio como resultado de un tropismo dependiente e independiente de la cápsula. El tropismo capsular de los fagos S8/S9 no estaba mediado por depolimerasas, sino que estos fagos codificaban proteínas de cola larga con múltiples dominios de unión a carbohidratos. Es importante destacar que >90% de las cepas bacterianas presentaban heterogeneidad fenotípica capsular, con la coexistencia de clones encapsulados y no encapsulados. Esta heterogeneidad afectó al tropismo de los fagos, ya que los fagos de amplio espectro infectaron preferentemente bacterias con un mayor número de bacterias acapsulares, al contrario que los fagos especialistas en cápsulas. Se observó que los mutantes acapsulares adquirían resistencia en 286 de las 406 combinaciones analizadas (70%). Ni la especificidad capsular de los fagos ni la infección de bacterias acapsulares se correlacionaron con la clasificación filogenética de los fagos. Sorprendentemente, el 43% de los fagos mostraron un comportamiento de unión capsular obligado o facultativo en función de la cepa bacteriana y su mecanismo de inactivación capsular, lo que a su vez dio lugar a diferentes tasas de emergencia de resistencia. Estos resultados amplían nuestro conocimiento de las complejas interacciones entre bacterias y sus virus y señalan la viabilidad de predecir los primeros pasos de la infección fágica utilizando secuencias genómicas de bacterias y fagos. Bacteriophages play key roles in bacterial ecology and evolution and are potential antimicrobials. However, the determinants of phage-host specificity remain elusive. Due to the prevalence of encapsulated bacteria, the capsule is the first barrier encountered by many phages. This layer, usually made of polysaccharides, can block phage access to their cell wall receptors. To overcome this, some phages encode specific depolymerase (Dpos) domains in their receptor-binding proteins. Here, we have quantified the predictability of phage-bacteria interactions based on the capsular locus type of host (CLT) and Dpos. For this, we used Klebsiella pneumoniae as a model due to its high capsular diversity and importance in global health. First, we established a collection of 138 clinical strains of K.pneumoniae representative of the genomic diversity of the species. These were challenged with 46 different environmental phages comprising 13 phylogenetic groups. Spot tests revealed that most of the phages (42 out of the 46) showed capsular specificity, with their infection pattern accurately predicted (92%) by the host CLT. Consequently, phage-encoded Dpos, which have often undergone horizontal gene transfer across large taxonomic scales, were key determinants of host tropism. The identity tolerance of phage Dpos was high, as shown by the predicted capsular tropism of RefSeq prophages for 13 important CLTs. Even though capsules and Dpos predicted the first steps of virion recognition and adsorption, their accuracy dropped for productive infections (53%). Apart from capsule-specialist phages, we found that the phages of groups S8/S9 had a broader host-range resulting from both capsule-dependent and independent tropism. Capsular tropism of S8/S9 phages was not mediated by depolymerases, instead these phages encoded long tail proteins with multiple carbohydrate-binding domains. Importantly, >90% of bacterial strains presented capsular phenotypic heterogeneity, with the co-existence of both encapsulated and non-encapsulated clones. This heterogeneity affected phage tropism, as broad-range phages preferentially infected bacteria with a higher number of acapsular bacteria, contrary to capsular-specialist phages. We found that acapsular mutants gained resistance in 286 of the 406 combinations tested (70%). Neither phage capsular specificity nor infection of acapsular bacteria was correlated with the phylogenetic classification of phages. Remarkably, 43% of the phages showed an obligate or facultative capsule attachment behavior depending on the bacterial strain and its mechanism of capsule inactivation, which in turn led to different trade-offs in resistance. These findings expand our knowledge of the complex interactions between bacteria and their viruses and point out the feasibility of predicting the first steps of phage infection using bacterial and phage genome sequences.