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La proline est un acide aminé unique qui se caractérise par un cycle pyrrolidine qui lui confère des propriétés physiques et chimiques spécifiques comparé aux autres 20 acides aminés acycliques retrouvés de façon majoritaire dans le protéome humain. Cette différence se retrouve également dans les motifs polyproline et est utilisée par la Nature en de nombreuses façons comme le repliement des protéines, les mécanismes régulatoires liés à l’activité de certaines protéases, la formation de structures secondaires, le biomarquage de peptides substrats des oligopeptidases, et le clivage des motifs diproline par les proline-proline endopeptidases. La proline a par conséquent été un centre d’intérêt pour les chimistes médicinaux lors du développement d'agents thérapeutiques. Cette thèse se propose d’étudier plusieurs composés biologiquement actifs dérivés de la proline. La première étude relate les avancements liés au composé SH-BC-893, un azacycle contraint dérivé de FTY720 développé au sein du groupe Hanessian. SH-BC-893 est un agent anticancéreux qui permet l’affamement des cellules cancéreuses au travers de la disruption de l’apport des nutriments cellulaires externes et internes. Par son activation de la protéine phosphatase 2A, il permet d’internaliser les récepteurs transmembranaires d’acides aminés et de glucose et de réguler à la baisse les récepteurs de lipides à faible densité. Son action permet également la perturbation de la dégradation de nutriments internes provenant de la macropinocytose et de l’autophagie en prévenant la fusion entre le lysosome et les endosomes respectifs. Afin d’augmenter l’activité de SH-BC-893, deux séries de composés ont été synthétisés et testés en vue d’une activité double. La première série a eu pour but de cibler HDAC2 suite à une étude de Spiegel au sein de laquelle son inhibition a été rapportée pour FTY720. La seconde a visé à obtenir des composés activant d’autres portions ou d’autres homologues de PP2A via l’insertion de fragments tricycliques suite aux études rapportant l’activation de PP2A par des dérivés de composés neuroleptiques tricycliques du type de la perphénazine. La synthèse et les tests biologiques de ces composés sont également décrits. Le deuxième chapitre décrit la synthèse d’une série de morpholines pontées comportant le motif de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) contraint. GABA est un composant prépondérant de la régulation du système nerveux central au travers de son action inhibitrice sur les neurorécepteurs GABA-A, GABA-B, GABA-C. De nombreux agents thérapeutiques inspirés de GABA ont été développés avec les années, notamment baclofen. Les morpholines pontées rapportées ici possèdent un centre quaternaire stéréocontrôlé pour lequel un ensemble de substituants a été varié, incluant le groupement phényle para-chloré du baclofen ainsi que l’iso-butyle de la Pregabalin, autre composé actif dans le système nerveux central dérivé de GABA. La modélisation du dérivé du baclofen a été réalisée au sein du site actif de GABA-B. L’ensemble des composés ont également été modélisés sous forme d’acides aminés au sein de la base de données LLAMA afin de déterminer leur capacité à occuper l’espace de Lead-likeness et confirmer qu’ils satisfont les conditions de Lipinski. La troisième partie décrit la synthèse d’un nouveau mime de diproline, nommé ProCyp. Le dimère est composé d’un noyau pyrrolidine attaché à une unité cyclopentane à l’aide d’un pont méthylène hydroxylé. Les quatre isomères cyclopentanes trans dérivés de la (L)-proline ont été synthétisés et leur stéréochimie absolue a été déterminée par étude RMN et de cristallographie. Ces composés représentent la première forme de mimes de diproline de type ProCyp et peuvent être intégrés au sein de peptidomimétiques afin de mimer l’aspect structurel des diprolines ainsi que l’intermédiaire tétrahédral des ProPro endopeptidases. L’ensemble des isomères disponibles permet de choisir le plus opportun à l’appuis d’études de modélisation. Le dernier chapitre rapporte le développement de deux séries de composés incluant le dimère ProCyp. Les motifs polyproline sont de prime importance pour de nombreux mécanismes de reconnaissance par la Nature, en particulier dans les voies de signalisation dont le dérèglement peut entrainer une myriade de troubles de santé notamment inflammatoires, immunitaires et cancéreux. La première application est centrée sur la synthèse et les tests biologiques de peptidomimétiques du motif riche en proline du peptide p22phox, sous-unité de la NADPH oxidase 2 (NOX2) dont la reconnaissance par le domaine riche en proline de p47phox permet l’assemblage de NOX2 nécessaire à son activité. Lors de stress cellulaire externe, cet assemblage peut devenir excessif et engendrer un excès de production d’espèces réactives d’oxygènes, entrainant un ensemble de biomécanismes délétaires pour l’hôte. Les peptidomimétiques comportent un cœur triproline, dont deux des trois prolines ont été remplacées par le module ProCyp. Le meilleur isomère a été sélectionné sur la base de la modélisation moléculaire afin de mimer les angles de torsion de la triproline correspondant à une hélice de type polyproline II. La deuxième application concerne le développement de peptidomimétiques inhibiteurs de la ProPro endopeptidase (PPEP-1) de Clostridium difficile (C. diff). C. diff a été identifiée comme une des menaces nosocomiales majeures en raison de son caractère opportuniste lorsque la flore intestinale des patients est détruite suite à un traitement impliquant la prise soutenue d’antibiotiques. C. diff possède un arsenal de mécanismes d’évasion et de prolifération au sein de l’hôte incluant la formation de colonies recouvertes d’un biofilm protecteur sur la paroi epithéliale de l’hôte lors de la réponse immunitaire. Ces mécanismes sont complétés à l’aide de peptidases qui leurs permettent de couper les flagelles d’ancrages, dont PPEP-1. Le site de scission P1-P1’ de PPEP-1 implique deux prolines, flanquées par une séquence peptidique clairement identifiée. Une série de peptides basés sur cette séquence dont la diproline centrale a été remplacée par le dimère ProCyp a été synthétisée. L’isomère ProCyp a été choisi sur la base de son recouvrement avec l’heptapeptide cristallisé au sein d’un mutant de PPEP-1 par le Pr. Baumann., Proline is a unique amino acid characterized by a cyclic side chain that gives it specific physical and chemical properties compared to the other 20 acyclic amino acids found in the human proteome. This difference is also found in polyproline motifs and is used by Nature in many ways such as protein folding, regulatory mechanisms related to the activity of certain proteases, formation of secondary structures, biomarking of peptide substrates of oligopeptidases, and cleavage of diproline motifs by proline-proline endopeptidases. Proline has therefore been a focus of interest for medicinal chemists in the development of therapeutic agents. This thesis proposes to study several biologically active compounds derived from proline. The first study reports on the advances related to the compound SH-BC-893, a constrained azacycle derived from FTY720 developed within the Hanessian group. SH-BC-893 is an anti-cancer agent that allows the starvation of cancer cells through the disruption of external and internal cellular nutrient supply. Through its activation of protein phosphatase 2A, it internalizes transmembrane amino acid and glucose receptors and downregulates low-density lipid receptors. Its action also allows the disruption of internal nutrient degradation from macropinocytosis and autophagy by preventing fusion between the lysosome and the respective endosomes. To enhance the activity of SH-BC-893, two series of compounds were synthesized and tested for dual activity. The first set aimed at targeting HDAC2 following a study by Spiegel in which its inhibition was reported for FTY720. The second set aimed at obtaining compounds activating other portions or homologs of PP2A via the insertion of tricyclic fragments following studies reporting PP2A activation by derivatives of tricyclic neuroleptic compounds of the perphenazine type. The synthesis and biological tests of these compounds are also described. The second chapter describes the synthesis of a series of bridged morpholines with a constrained gamma butyric amino acid (GABA) motif. GABA is a major component of central nervous system regulation through its inhibitory action on GABA-A, GABA-B, GABA-C neuroreceptors. Many therapeutic agents inspired by GABA have been developed over the years, notably baclofen. The bridged morpholines reported here have a stereocontrolled quaternary center for which a variety of substituents have been used, including the para-chlorophenyl of baclofen and the iso-butyl of Pregabalin, another GABA-derived compound active in the central nervous system. The baclofen derivative was modeled within the GABA-B active site. All compounds were also modeled as amino acids within the LLAMA database to determine their ability to occupy the lead-likeness space and confirm that they satisfy the Lipinski conditions. The third part describes the synthesis of a new diproline mime, named ProCyp. The dimer is composed of a pyrrolidine ring attached to a cyclopentane unit by means of a hydroxylated methylene bridge. The four trans cyclopentane isomers derived from (L)-proline were synthesized and their absolute stereochemistry was determined by NMR and crystallographic studies. These compounds represent the first form of ProCyp-type diproline mimes and can be incorporated into peptidomimetics to mimic the structural aspect of diprolines as well as the tetrahedral intermediate of ProPro endopeptidases. The set of available isomers allows to choose the most appropriate one to support modeling studies. The final chapter reports the development of two series of compounds including the ProCyp dimer. Polyproline motifs are of prime importance for many of Nature's recognition mechanisms, particularly in signaling pathways whose dysregulation can lead to a myriad of health disorders including inflammatory, immune and cancerous. The first application is focused on the synthesis and biological testing of peptidomimetics of the proline-rich motif of the peptide p22phox, a subunit of NADPH oxidase 2 (NOX2) whose recognition by the proline-rich domain of p47phox allows the assembly of NOX2 necessary for its activity. During external cellular stress, this assembly can become excessive and lead to an excess of reactive oxygen species production, resulting in a series of deleterious biomechanisms for the host. The peptidomimetics comprise a triproline core, of which two of the three prolines have been replaced by the ProCyp module. The best isomer was selected on the basis of molecular modeling to mimic the torsion angles of the triproline corresponding to a polyproline II helix. The second application concerns the development of peptidomimetics that inhibit the ProPro endopeptidase (PPEP-1) of Clostridium difficile (C. diff). C. diff has been identified as one of the major nosocomial threats due to its opportunistic nature when the intestinal flora of patients is destroyed following treatment with sustained antibiotics. C. diff has an arsenal of mechanisms of escape and proliferation within the host including the formation of colonies covered by a protective biofilm on the host epithelial wall during the immune response. These mechanisms are complemented by peptidases that allow them to cleave anchoring flagella, including PPEP-1. The P1-P1' cleavage site of PPEP-1 involves two prolines, flanked by a clearly identified peptide sequence. A series of peptides based on this sequence with the central diproline replaced by the ProCyp dimer was synthesized. The ProCyp isomer was chosen on the basis of its overlap with the heptapeptide crystallized in a PPEP-1 mutant by Prof. Baumann.

Morinda Citrifolia or noni is a Rubiaceae native to Southeast Asia, which was formerly used by the ancient Polynesians for food, to make tinctures, and especially as a medicinal plant. With its many medicinal virtues, noni was used to cure minor skin infirmities such as burns, certain infections, and boils. Nowadays, there is a renewed interest in this ancestral plant which seems to be the remedy for certain chronic pathologies such as inflammation, cancer, or dyslipidemia. On the one hand, the richness of noni in polyphenols and iridoids would be at the origin of important anti-inflammatory properties. On the other hand, some anthraquinones such as nordamncanthal present in Morinda citrifolia would have a role in the induction of cell death of some tumor cells. Scopoletin, also present in significant quantities in noni, has hypotensive and vasodilatory properties, which would allow the treatment of arterial hypertension or cardiovascular pathologies.; Morinda Citrifolia ou noni est une rubiacée originaire d’Asie du Sud-Est, qui fut autrefois utilisée par les anciens polynésiens pour s’alimenter, confectionner des teintures et surtout comme plante médicinale. Doté de nombreuses vertus médicinales le noni était utilisé pour guérir les affections cutanées mineures telles que les brûlures, certaines infections et les furoncles. De nos jours, on constate un regain d’intérêt pour cette plante ancestrale qui semble être le remède à certaines pathologies chroniques comme l’inflammation, le cancer ou encore les dyslipidémies. D’une part, la richesse du noni en polyphénols et en iridoïdes serait à l’origine de propriétés anti-inflammatoires importantes. D’autre part, certaines anthraquinones comme le nordamncanthal présentes dans Morinda citrifolia auraient un rôle dans l’induction de la mort cellulaire de certaines cellules tumorales. La scopolétine, elle aussi présente en quantité importante dans le noni possèderait des propriétés hypotensives et vasodilatatrices, qui permettraient de traiter l’hypertension artérielle ou encore des pathologies cardiovasculaires.