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Overall, 2021 was marked by the confirmation of the major interest of cell cycle inhibitors for hormone receptor (HR) positive/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative advanced breast cancers with very high overall survival data exceeding five years for hormone-sensitive disease. Studies have also confirmed the efficacy and safety of this therapeutic class in the elderly population. New cell cycle inhibitors are under development (SHR6390). New combinations are also being evaluated, notably palbociclib with SAR439859 (a new selective estrogen receptor degrader: SERD). Targeting of the Phosphoinositide 3-kinases (PI3K) pathway by taselisib, in hormone-resistant disease with a Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha (PIK3CA) mutation, modestly improves progression-free survival but with a non-negligible toxicity of the treatment.

The association of a germline mutation in the BRCA1/2 genes in breast cancer leads to a higher genomic instability and, thus, a potential higher sensitivity to poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. In this review, we will summarize the different DNA-repair pathways including PARP-dependent mechanisms that support the use of PARP inhibitors. We will present clinical trials evaluating PARP inhibitors alone or in combination in early or advanced stage breast cancer. We will then discuss the different mechanisms involved in the resistance to PARP inhibitors. We will also introduce the concept of BRCAness by which the use of PARP inhibitors could be extended to BRCA1/2-wild type patients. Finally, we will describe the new channels implemented for the theranostic genetic screening.

Introduction : le cancer du sein représente le cancer le plus fréquent et la première cause de décès par cancer chez la femme dans le monde. Le cancer du sein, au stade métastatique (CSM), est une maladie incurable. La médiane de survie globale (OS) est d’environ 40 mois avec une grande différence selon le sous type: 42 mois pour les cancers hormono dépendants et 14 mois pour les cancers triple négatifs. Les cancers du sein sont héréditaires dans 5-10% des cas dont 20%lié à une mutation des gènes BRCA, gènes impliqués dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue (RH). Certaines tumeurs sporadiques présentent un défaut de RH sans mutation germinale de BRCA (appelé « BRCAness »). Ces défauts de réparation permettent d’envisager de sélectionner ces tumeurs pour certains traitements spécifiques : les sels de platine (cisplatine et carboplatine). Les recommandations actuelles dans le CSM suggèrent l’utilisation des sels de platine pour le sous-type triple négatif(TN)et BRCA muté. Elles reposent sur des études menées sur de faibles effectifs de patientes, non contrôlées avec un faible niveau de preuves.Objectifs : l’objectif de cette étude était d’étudier la survie globale des patients présentant un cancer du sein métastatique HER2 négatif traité par sels de platine, selon la ligne de chimiothérapie. Les objectifs secondaires étaient l’étude de la survie sans progression et l’étude des sous-groupes triple négatifs et BRCA muté. Patients et méthode : notre étude était une étude de cohorte, rétrospective, multicentrique, réalisée sur la base de données nationale ESME. Les critères d’inclusions étaient: un CSM inclus dans la base ESME entre 2008 et 2016, statut HER2-négatif, ayant reçu au moins une ligne de chimiothérapie cytotoxique. Deux groupes de traitement ont été formés pour chaque ligne de chimiothérapie: groupe A « platine » et groupe B « non platine ». Les données cliniques, histologiques et thérapeutiques ont été recueillies. Le critère de jugement principal était la médiane de survie globale (OS). Nous avons réalisé des analyses descriptives avec un test du χ2, pour comparer les groupes. La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour analyser les données de survie. Une analyse multivariée a été effectuée à l'aide du modèle de Cox pour les facteurs pronostiques. Résultats : Nous avons inclus, 13 396 patients HER2-négatif ayant reçu au moins une première ligne de chimiothérapie. Dans le groupe A, le principal sel de platine utilisé était le Carboplatine, majoritairement associé à d’autres chimiothérapies. Dans le groupe B: les principales molécules utilisées étaient en L1 les taxanes, en L2 la capécitabine et en L3 la capécitabine et l’eribuline. La médiane de survie globale dans le groupe HER2-négatif « platine » était de 12,6mois en L1, et de 8,1 mois en L2-L3. L’OS était plus élevée dans le groupe B pour les trois lignes de traitement. La survie globale n’était pas différente entre les deux groupes pour les trois lignes dans les sous-groupes TN et BRCAmuté. Les principaux facteurs de mauvais pronostiques, significatifs étaient : une récidive métastatique, une maladie viscérale, la plurifocalité des sites, un grade histologique élevé et le phénotype triple négatif. Le facteur pronostique « traitement par platine » a montré que ce traitement était délétère en L1 et L2dans la population HER2-négatif. En L3, il était bénéfique en terme de PFS mais n’impactait pas l’OS. Dans le sous-groupe triple négatif, ce traitement n’impactait ni l’OS, ni la PFS pour les deux premières lignes de traitement. Cependant il était bénéfique en L3. Dans le sous-groupe BRCA muté, il apportait un bénéfice significatif en terme d’OS et de PFS.Conclusion : notre étude nous a permis d’accéder à des données de vie réelle sur un nombre conséquent de patients, reflétant les pratiques en France dans le CSMHER2-négatif. Les sels de platine trouvent une place non équivoque dans le traitement des CSM HER2-négatifprésentant une mutation de BRCA. Dans la population globale HER2-négatif, les sels de platines sont délétères pour les deux premières lignes de traitement, mais peuvent être utilisés en L3 au même titre que les autres chimiothérapies cytotoxiques. Pour les CSM triple négatifs, les sels de platines restent une option thérapeutique majeure puisqu’elle est aussi efficace que les autres drogues en L1 et L2; et bénéfique en troisième ligne.