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Problématique : Entre 25 et 45% des enfants nés entre 29 et 36 semaines de gestation présenteront un retard de développement (RD) à 2 ans d'âge corrigé (AC). Les enfants nés entre 29 et 36 semaines de gestation ne bénéficient d’aucun suivi systématique structuré, tel que celui retrouvé dans les Cliniques de suivi néonatal, qui permet une identification précoce des RD. Des facteurs tels que les caractéristiques périnatales, environnementales et le statut neurologique à l’âge équivalent du terme (AET) ont été étudiés comme marqueurs potentiels du RD, mais leur capacité à prédire les manifestations précoces du RD, lorsque combinés, demeure mal comprise. Objectif : Déterminer le modèle de prédiction le mieux ajusté pour la prédiction du retard moteur à 3,5 mois AC par la combinaison des facteurs périnataux, environnementaux et du statut neurologique à l’AET chez les enfants nés entre 29 et 36 semaines de gestation. Méthode: Étude prospective incluant 129 enfants nés entre 29 et 36 semaines de gestation et admis ≥48h à l’unité de soins intensifs néonatale (USIN). À l’AET, les facteurs périnataux et environnementaux ont été collectés. Un examen neurologique standardisé de l’enfant a été complété. À 3,5 mois AC, une évaluation motrice a été réalisée avec le Alberta Infant Motor Scale (AIMS): le retard était défini comme un score, Background: Between 25 and 45% of children born prematurely between 29 and 36 weeks of gestation will present with developmental delay by 2 years of corrected age (CA). Children born between 29 and 36 weeks of gestation do not systematically benefit from specialized follow-up, which allows the early identification of developmental delay. Factors such as perinatal characteristics, environmental characteristics and neurological status have been studied as potential markers of developmental delay. However, their capacity for predicting an early manifestation of developmental delay remains poorly understood. Aims: To determine the best-fitting model for the prediction of motor delay at 3.5 months CA by the combination of perinatal factors, environmental factors, and neurological status at term equivalent age (TEA) in children born between 29 and 36 weeks' gestation. Methods: This prospective observational cohort study included 129 infants born between 29 and 36 weeks of gestation and admitted for >48h in the Neonatal Intensive Care Unit (NICU). At TEA, perinatal and environmental factors were collected, and a standardized neurological examination of the child was also performed. At 3.5 months CA, a motor assessment was performed using the Alberta Infant Motor Scale: delay was defined as a score

Objectifs : Documenter la prévalence de possibles retards de développement sur les domaines cognitif-langagier, moteur et socio-affectif chez les jeunes enfants négligés suivis en protection de la jeunesse (PJ) au Québec. Explorer l’association entre les possibles retards de développement et les sous-types de négligence. Méthode : Cette étude transversale a utilisé un échantillon composé de 423 enfants tirés de la banque de données clinico-administratives des services PJ du Québec. Les critères de sélection étaient les suivants : 1) être âgé entre 0 et 5 ans au moment de la rétention du signalement à l’étape « évaluation-orientation » pour motif de négligence et 2) avoir été évalué à la Grille d’évaluation du développement de l’enfant (GED) par un intervenant des services PJ. Résultats : 66,44 % des enfants ont obtenu des scores au GED les situant dans une zone à risque dans au moins un domaine du développement du jeune enfant. Ces possibles retards se déclinent ainsi : 54,6 % cognitive-langagier, 37,1 % moteur et 30,4 % socio-affectif. Des analyses bivariées et de régression logistique ont été utilisées. La négligence de soins de santé était associée à un développement socio-affectif suspect. La négligence éducative était associée à de possibles retards sur le plan cognitif-langagier et moteur. Conclusion : La prévalence de possibles retards de développement chez les enfants négligés suivis en PJ au Québec est élevée. Certains sous-types de négligence apparaissent comme étant associés à de possibles retards dans des domaines spécifiques du développement. Ces constats appuient la nécessité de dépister les retards de développement chez les jeunes enfants négligés et de leur offrir rapidement des interventions précoces et spécialisées afin de leur permettre de rattraper les jalons de développement manquants. De plus amples recherches devront être réalisées pour mieux comprendre les sous-types de négligence et les mécanismes qui sous-tendent leur relation au développement de l’enfant., Objectives: Estimate the prevalence of suspected developmental delay among neglected children in Quebec’s child welfare system and explore the relationship with neglect subtypes. Method: In a cross-sectional approach, this study used a sample of 423 young children drawn from the anonymized database of Quebec child protection services. Selection criteria were: 1) children 0-5 years of age when report was sustained 2) for reason of neglect and 3) were assessed with a French (GED) or English (CDAS) of a child development assessment tool specifically designed for use by child welfare workers. Results: 66,44% children scored in a problem-range in at least one developmental area; 54,6% in cognitive-language, 37,1% in motor skills and 30,4% in the socioemotional area. Bivariate and logistic regression analyses were used. Medical neglect was associated with suspected developmental delay in the socioemotional area. Educational neglect was associated with suspected developmental delay in the motor and cognitive-language areas. Conclusion: Developmental concerns are high among neglected children. Neglected subtype seems related to possible delay in specific developmental areas. This finding supports early detection of developmental delay among children in the child welfare system and puts emphasis on the need of early interventions to improve developmental outcomes. Further research is needed on neglect subtypes for a better understanding of their relationship with specific developmental domains.

INTRODUCTION : Chez les enfants présentant un retard global de développement (RGD) ou un trouble dans le spectre de l’autisme (TSA), des tests génétiques tels que l’hybridation génomique comparée (CGH) sont fréquemment prescrits afin d’explorer les causes sous-jacentes. Bien que ces tests soient devenus des standards de pratique, aucune étude n’a examiné leur utilisation par les médecins québécois œuvrant auprès de ces enfants. De plus, les perspectives des parents et des pédiatres concernant les impacts potentiels de ces tests ont été rarement abordés. De manière à pouvoir accompagner adéquatement les familles dans leur décision de procéder ou non à des tests génétiques chez l’enfant, l’exploration de leurs perceptions respectives est essentielle. OBJECTIFS: Les études présentées dans cette thèse visent à (1) étudier l’utilisation et les connaissances des tests génétiques par les pédiatres chez les enfants avec un RGD ou un TSA, (2) explorer les attentes des pédiatres concernant les impacts potentiels des tests génétiques chez ces patients et (3) examiner les perspectives des parents concernant les impacts attendus et réels de ces tests génétiques. MÉTHODOLOGIE: Dans le cadre de cette thèse, quatre articles ont été rédigés. Dans la première étude, un questionnaire a été effectué afin de décrire l’utilisation des tests génétiques par les pédiatres québécois. Dans les trois autres études, une méthode de recherche mixte a été utilisée afin d’explorer les perceptions des médecins et des parents concernant les impacts potentiels des tests génétiques effectués chez ces enfants. RÉSULTATS: La plupart des pédiatres participants (94%) ont déjà prescrit des tests génétiques à des enfants présentant un RGD ou un TSA. Cependant, leurs connaissances sur les tests génétiques et sur les lignes directrices sont limitées. Lorsque des tests génétiques sont prescrits, différents bénéfices sont attendus par les pédiatres tels que (1) préciser le diagnostic, (2) identifier la cause, (3) accéder à des services de conseil génétique et améliorer le suivi médical. Des attentes semblables sont rapportées par les parents. Toutefois, plusieurs parents croient que le résultat du test indiquera le pronostic de l’enfant ou encore le traitement à mettre en place pour guérir l’enfant. Un an plus tard, les parents rapportent des impacts variables selon le résultat obtenu aux tests génétiques et la signification attribuée aux résultats du test. Enfin, plusieurs d’entre eux perçoivent le résultat de leur enfant d’une manière déterministe, c’est-à-dire en lui attribuant la capacité de déterminer le devenir de leur enfant. CONCLUSION : Bien que la plupart des pédiatres aient déjà prescrit des tests génétiques à des enfants présentant un RGD ou un TSA, les connaissances sur ces tests sont limitées. De plus, les médecins et les parents sont généralement optimistes quant aux impacts potentiels des tests génétiques. Cela dit, une attention particulière doit être portée sur les attentes et perceptions des parents. En effet, les perceptions erronées qu’ont les parents au sujet de la signification des résultats des tests génétiques et des impacts potentiels pourraient compromettre leur processus d’acceptation des difficultés développementales de leur enfant., INTRODUCTION: In children with global developmental delay (GDD) or autism spectrum disorder (ASD), genetic testing such as comparative genomic hybridization (CGH) are frequently ordered to explore the underlying etiology. Although genetic testing has quickly become a standard of care, no study has been published on their utilization by paediatricians of Quebec working with these children. Furthermore, pediatricians’ and parents’ perceptions regarding the potential impacts of genetic testing have rarely been explored. To support parents in their decision to perform or not genetic testing to a child, exploration of their perceptions is essential. OBJECTIVES: The studies presented in this thesis aim to 1) study the utilization and knowledge of paediatricians about genetic testing in children with GDD or ASD, 2) explore pediatricians’ perceptions regarding the potential impacts of genetic testing for these children, and 3) examine parents’ perspectives regarding the expected and real impacts of genetic testing. METHODS: For this thesis, four studies have been conducted. In the first study, a survey was performed to describe the utilization of genetic testing by paediatricians of Quebec. In the three other studies, mixed methods were used to explore physicians’ and parents’ perceptions regarding genetic testing performed in children with developmental disorders. RESULTS: Most participating pediatricians (94%) have already prescribed genetic testing for children with GDD or ASD. However, their knowledge about genetic tests and guidelines are limited. When prescribing genetic tests, pediatricians expect different benefits, including 1) clarifying the diagnosis, 2) identifying the etiology, 3) allowing access to genetic counseling and improved medical care. Similar expectations are reported by parents. Nonetheless, many parents expected that the results of the test would indicate their child’s prognosis or the treatment needed to cure the child of the developmental disorder. One year later, parents report variable impacts depending on the results of the genetic testing and on the meaning attributed to the results of the test. Finally, many parents interpreted their child’s result in a deterministic manner, attributing to the test result the ability to determine their child’s outcome. CONCLUSION: Although most paediatricians have already prescribed genetic testing for a child with GDD or ASD, their knowledge on these tests is limited. Pediatricians and parents are generally optimistic regarding the potential impacts of genetic testing. Still, more attention should be paid to parent’s perceptions and expectations. Indeed, erroneous interpretations of the results and of their potential implications could compromise parental acceptance of their child’s developmental difficulties.

Obesity has become a major public health issue in industrialized countries as well as in developing countries, exposing obeses patients to many cardiovascular disease, metabolic disease, osteoarthritis and cancer, and to an increasing mortality. The current worldwide obesity epidemic has largely been driven by recent changes in our lifestyle (easy access to a hypercaloric food, combined with a reduction of physical activity), however genetic differences have an appreciable role in the observed individual corpulence variation. In polygenic obesity, weight heritability is 70% and 5% of obesities are monogenic, due to a mutation of a single gene in the leptin-melanocortin pathway, regulating satiety. The use of next generation sequencing (NGS) has led to significant advances in disease awareness and provides better efficacy than conventional Sanger sequencing or DNA-chips with more accurate, faster and cheaper genetic diagnosis.During my PhD, we established a collaboration between the Pediatric departments and the Chromosomal Genetics Center at the Hôpital Saint-Vincent de Paul in Lille on the one hand and the laboratory UMR 8199 on the other hand, in order to apply the NGS to the genetic diagnosis of obese children followed in the service. We first studied 283 obese or overweight children referred to the Chromosomal Genetics Center for aetiological assessment of a developmental delay. The first genetic analyzes (karyotype, CGH array and analysis of the methylation profile for a Prader-Willi syndrome) were normal and the clinical phenotype was not explained. We identified two new deleterious mutations of SIM1 (c.886A> G / p.R296G and c.925A> G / p.S309G) in two Caucasian patients with different phenotypes. This work was published in "Obesity".We also developed an NGS-based protocol for the simultaneous detection of punctual mutations and structural anomalies of the genome, deletion or duplication (CNV for Copy Number Variation). We verified the ability of our personalized capture to detect the CNVs known in 40 patients of the Center of Chromosomal Genetics carrying intellectual disorders. The protocol was then applied to 29 obese children from Saint-Vincent de Paul Hospital, enabling a certain number of them to identify causal genetic abnormalities in a single step and, consequently, improving their medical management.In conclusion, during my PhD, we showed the advantage of using the new sequencing technologies derived from the NGS during the genetic diagnosis for children suspected of syndromic or monogenic obesity, this being the first essential step for the emergence of a personalized medicine in the management of childhood obesity; L’épidémie actuelle d’obésité est devenue un enjeu majeur de Santé Publique dans les pays industrialisés, mais aussi dans les pays en voie de développement. Elle expose les personnes concernées à de nombreuses maladies cardio-vasculaires, métaboliques, articulaires, cancéreuses, et à une augmentation de la mortalité. Si à l’échelle sociétale, l’obésité est liée aux récents changements de notre mode de vie (accès facile à une alimentation hypercalorique, combiné à une diminution de l’activité physique), à l’échelle individuelle c’est la génétique qui détermine en grande partie notre corpulence. Dans l’obésité commune, polygénique, l’héritabilité du poids est de 70% et 5% des obésités sont monogéniques, dues à une mutation d’un seul gène dans la voie leptine-mélanocortine, régulatrice de la satiété. La diffusion des nouvelles technologies de séquençage haut débit (NGS pour Next Generation Sequencing) a permis des avancées considérables sur la connaissance de la maladie et offre une meilleure efficacité que les méthodes classiques par séquençage Sanger ou par puces à ADN, avec une plus grande rapidité de diagnostic génétique et souvent à moindre coût. Lors de mon travail de thèse, nous avons instauré une collaboration entre les services de Pédiatrie et le Centre de Génétique Chromosomique l’Hôpital Saint-Vincent de Paul à Lille d’une part, et le laboratoire UMR 8199 d’autre part afin d’appliquer ces nouvelles techniques de séquençage au diagnostic génétique d’enfants obèses suivis dans le service. Nous avons d’abord étudié 283 enfants obèses ou en surpoids adressés au Centre de Génétique Chromosomique pour bilan étiologique d’un retard de développement psychomoteur. Les premières analyses génétiques (caryotype, CGH array et recherche d’un syndrome de Prader-Willi par analyse du profil de méthylation) étaient normales et le tableau clinique n’était pas expliqué. Nous avons identifié deux nouvelles mutations délétères de SIM1 (c.886A>G/p.R296G et c.925A>G/p.S309G) chez deux patients caucasiens aux phénotypes différents. Ce travail a fait l’objet d’une publication dans le journal « Obesity ».Dans un deuxième temps, nous avons développé un protocole basé sur le NGS pour la détection simultanée des mutations ponctuelles et des anomalies structurales du génome, délétion ou duplications (CNV pour Copy Number Variation). Nous avons vérifié la capacité de notre capture personnalisée à détecter les CNV connus chez 40 patients du Centre de Génétique Chromosomique porteurs de troubles intellectuels. Puis le protocole a été appliqué chez 29 enfants obèses suivis à l’Hôpital Saint-Vincent de Paul permettant chez un certain nombre d’entre eux l’identification d’anomalies génétiques causales en une seule étape et par conséquence une amélioration de leur prise en charge médicale.Lors de mon travail de thèse, nous avons ainsi montré l’intérêt de l’utilisation des nouvelles techniques de séquençage issues du NGS pour améliorer le diagnostic génétique des enfants suspects d’obésité syndromique ou monogénique, première étape indispensable à l’émergence d’une médecine personnalisée dans la prise en charge de ces enfants.

Obesity has become a major public health issue in industrialized countries as well as in developing countries, exposing obeses patients to many cardiovascular disease, metabolic disease, osteoarthritis and cancer, and to an increasing mortality. The current worldwide obesity epidemic has largely been driven by recent changes in our lifestyle (easy access to a hypercaloric food, combined with a reduction of physical activity), however genetic differences have an appreciable role in the observed individual corpulence variation. In polygenic obesity, weight heritability is 70% and 5% of obesities are monogenic, due to a mutation of a single gene in the leptin-melanocortin pathway, regulating satiety. The use of next generation sequencing (NGS) has led to significant advances in disease awareness and provides better efficacy than conventional Sanger sequencing or DNA-chips with more accurate, faster and cheaper genetic diagnosis.During my PhD, we established a collaboration between the Pediatric departments and the Chromosomal Genetics Center at the Hôpital Saint-Vincent de Paul in Lille on the one hand and the laboratory UMR 8199 on the other hand, in order to apply the NGS to the genetic diagnosis of obese children followed in the service. We first studied 283 obese or overweight children referred to the Chromosomal Genetics Center for aetiological assessment of a developmental delay. The first genetic analyzes (karyotype, CGH array and analysis of the methylation profile for a Prader-Willi syndrome) were normal and the clinical phenotype was not explained. We identified two new deleterious mutations of SIM1 (c.886A> G / p.R296G and c.925A> G / p.S309G) in two Caucasian patients with different phenotypes. This work was published in "Obesity".We also developed an NGS-based protocol for the simultaneous detection of punctual mutations and structural anomalies of the genome, deletion or duplication (CNV for Copy Number Variation). We verified the ability of our personalized capture to detect the CNVs known in 40 patients of the Center of Chromosomal Genetics carrying intellectual disorders. The protocol was then applied to 29 obese children from Saint-Vincent de Paul Hospital, enabling a certain number of them to identify causal genetic abnormalities in a single step and, consequently, improving their medical management.In conclusion, during my PhD, we showed the advantage of using the new sequencing technologies derived from the NGS during the genetic diagnosis for children suspected of syndromic or monogenic obesity, this being the first essential step for the emergence of a personalized medicine in the management of childhood obesity; L’épidémie actuelle d’obésité est devenue un enjeu majeur de Santé Publique dans les pays industrialisés, mais aussi dans les pays en voie de développement. Elle expose les personnes concernées à de nombreuses maladies cardio-vasculaires, métaboliques, articulaires, cancéreuses, et à une augmentation de la mortalité. Si à l’échelle sociétale, l’obésité est liée aux récents changements de notre mode de vie (accès facile à une alimentation hypercalorique, combiné à une diminution de l’activité physique), à l’échelle individuelle c’est la génétique qui détermine en grande partie notre corpulence. Dans l’obésité commune, polygénique, l’héritabilité du poids est de 70% et 5% des obésités sont monogéniques, dues à une mutation d’un seul gène dans la voie leptine-mélanocortine, régulatrice de la satiété. La diffusion des nouvelles technologies de séquençage haut débit (NGS pour Next Generation Sequencing) a permis des avancées considérables sur la connaissance de la maladie et offre une meilleure efficacité que les méthodes classiques par séquençage Sanger ou par puces à ADN, avec une plus grande rapidité de diagnostic génétique et souvent à moindre coût. Lors de mon travail de thèse, nous avons instauré une collaboration entre les services de Pédiatrie et le Centre de Génétique Chromosomique l’Hôpital Saint-Vincent de Paul à Lille d’une part, et le laboratoire UMR 8199 d’autre part afin d’appliquer ces nouvelles techniques de séquençage au diagnostic génétique d’enfants obèses suivis dans le service. Nous avons d’abord étudié 283 enfants obèses ou en surpoids adressés au Centre de Génétique Chromosomique pour bilan étiologique d’un retard de développement psychomoteur. Les premières analyses génétiques (caryotype, CGH array et recherche d’un syndrome de Prader-Willi par analyse du profil de méthylation) étaient normales et le tableau clinique n’était pas expliqué. Nous avons identifié deux nouvelles mutations délétères de SIM1 (c.886A>G/p.R296G et c.925A>G/p.S309G) chez deux patients caucasiens aux phénotypes différents. Ce travail a fait l’objet d’une publication dans le journal « Obesity ».Dans un deuxième temps, nous avons développé un protocole basé sur le NGS pour la détection simultanée des mutations ponctuelles et des anomalies structurales du génome, délétion ou duplications (CNV pour Copy Number Variation). Nous avons vérifié la capacité de notre capture personnalisée à détecter les CNV connus chez 40 patients du Centre de Génétique Chromosomique porteurs de troubles intellectuels. Puis le protocole a été appliqué chez 29 enfants obèses suivis à l’Hôpital Saint-Vincent de Paul permettant chez un certain nombre d’entre eux l’identification d’anomalies génétiques causales en une seule étape et par conséquence une amélioration de leur prise en charge médicale.Lors de mon travail de thèse, nous avons ainsi montré l’intérêt de l’utilisation des nouvelles techniques de séquençage issues du NGS pour améliorer le diagnostic génétique des enfants suspects d’obésité syndromique ou monogénique, première étape indispensable à l’émergence d’une médecine personnalisée dans la prise en charge de ces enfants.

Les cardiopathies congénitales (CC) sont les malformations les plus fréquentes chez le nouveau-né. La littérature des dernières décennies a mis en évidence des retards développementaux fréquents dans cette population, notamment sur le plan de la motricité, du fonctionnement intellectuel global, du langage, de la mémoire, de l’attention et des fonctions exécutives. Le présent article propose une revue de littérature concernant la physiopathologie de ces retards et les facteurs susceptibles d’en augmenter les risques. Les profils neuropsychologiques associés à la présence d’une CC, ainsi que leur impact sur les acquisitions scolaires, l’adaptation comportementale et la qualité de vie seront présentés., Congenital heart diseases (CHD) are the most common congenital anomalies in newborns. The literature of the last decades demonstrates that developmental delays are frequent in this population, especially in the areas of gross and fine motor skills, global intellectual functioning, language, memory, attention and executive abilities. This article offers a literature review covering the pathophysiology of these delays and their risk factors. Neuropsychological profiles associated with CHD and their impact on school achievement, behavioral adaptation and quality of life will be presented.