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Cystic Fibrosis is unfortunately an incurable inherited disorder. Despite real progress in research, it is essential to always have a better understanding of the disease in order to provide suitable treatments to patients. Current treatments mostly aim to reduce the disease symptoms without curing it. Lung transplantation is proposed to cystic fibrosis patients with terminal respiratory failure with the aim of improving life expectancy and quality of life. However, criteria for referring patients for lung transplantation still vary widely among transplant centers. It is necessary to guide clinicians in identifying in a good way patients requiring an evaluation for lung transplantation. It is thus important to clearly identify prognostic factors related to lung transplantation and to predict in a good way the occurrence of this event in patients with cystic fibrosis. The aim of this work was to develop prognostic tools to assist clinicians in the evaluation of different therapeutic options related to lung transplantation. First, we reevaluated prognostic factors of lung transplantation or death in adult with cystic fibrosis. indeed, therapeutic progress in patients with cystic fibrosis has resulted in improved prognosis over the past decades. We identified prognostic factors related to the current state of research in the cystic fibrosis field. We further developed a joint model with latent classes which provided dynamic predictions for lung transplantation or death. This model identified three profile of the evolution of the disease and was able to update the risk of lung transplantation or death taking into account the evolution of the longitudinal marker FEV1 which describes the lung function. These prognostic models were developed using the French cystic fibrosis registry and provided good predictive accuracies in terms of discrimination and calibration., La mucoviscidose est à ce jour une maladie malheureusement incurable. Malgré les nombreux progrès réalisés dans la recherche à ce sujet, il reste indispensable d’avoir davantage une meilleure connaissance de la maladie afin de proposer des traitements encore plus adaptés aux patients. La majorité des traitements actuels visent principalement à réduire les symptômes de la maladie sans toutefois la guérir. A ce jour, la transplantation pulmonaire reste le moyen le plus adéquat pour améliorer la qualité de vie et prolonger la vie des patients dont l’état respiratoire s’est considérablement dégradé. Cependant les critères d’identification des patients éligibles à la transplantation pulmonaire sont assez variés. Il est donc nécessaire de fournir aux cliniciens des outils d’aide à la décision pour mieux identifier les patients nécessitant une transplantation pulmonaire. Pour ce faire, il est indispensable de connaitre d’une part, les facteurs pronostics de transplantation pulmonaire et d’autre part, de savoir convenablement pronostiquer la survenue de cet événement chez les sujets atteints de mucoviscidose. L’objectif de ce travail de thèse est de développer des outils pronostiques utiles à l’évaluation des choix thérapeutiques liés à la transplantation pulmonaire. Dans la première partie de ce travail, nous avons réévalué les facteurs pronostiques de la transplantation pulmonaire ou du décès chez les adultes atteints de mucoviscidose. Suite aux progrès thérapeutiques qui ont conduit à l’amélioration du pronostic au cours des dernières années, ce travail a permis d’identifier des facteurs pronostiques en adéquation avec l’état actuel de la recherche. Un deuxième travail a consisté à développer un modèle conjoint à classes latentes fournissant des prédictions dynamiques pour la transplantation pulmonaire ou le décès. Ce modèle a permis d’identifier trois profils d’évolution de la maladie et également d’actualiser le risque de survenue de la transplantation pulmonaire ou du décès à partir des données longitudinales du marqueur VEMS. Ces modèles pronostiques ont été développés à partir des données du registre français de la mucoviscidose et ont fourni de bonnes capacités prédictives en termes de discrimination et de calibration.

Particular attention should be paid to young patients transplanted from the kidney, which have priority in France in the assignment of renal graft. The objectives of this thesis were 1) to study the dynamics of the hazard of graft failure by current age after transplantation in young people; 2) to carry out a systematic review of prediction models for renal graft failure at all ages; and (3) to develop and validate a prediction model for this young population. To achieve Objectives 1 and 3, we used data from the French national registries REIN and CRISTAL, which included all pediatric renal transplant patients. For Objective 1, a two-stage statistical method revealed an increase in the hazard of graft failure during adolescence. For Objective 2, a systematic review of articles published between 2005 and 2015 showed that no predictive tool for graft failure has been specifically proposed for pediatric patients, as well as no dynamic predictive model for any age. For Objective 3, we developed and validated using internal cross-validation a dynamic prediction model of graft failure for young transplanted patients, using a joint model with shared random effects. This model included standard baseline predictors at the 90th day after transplantation (characteristics of the recipient (sex, age at transplantation, pretrasplant dialysis duration, primary renal disease, nadir of eGFR at J90), the donor (age and type), and transplantation (duration of cold ischemia, number of HLA incompatibilities, donor/recipient cytomegalovirus (CMV) serology status). The model also included the trajectory of GFR estimated after transplantation, assuming that the hazard of graft failure depended on both the current value of eGFR and its current slope. Our results indicate that this model had good predictive performances (AUC at 5 years ranging from 0.75 to 0.86 according to the time at prediction after transplantation), which were much better than the standard Cox model accounting for baseline predictors only (5-year AUC variant from 0.56 to 0.62). This model which allows the prediction of graft failure to be updated at each clinical visit after transplantation based on all previous observed values of eGFR, should be validated on populations other than the French population. We believe that such a tool could ultimately be useful in the clinical follow-up of young kidney transplanted patients.; Une attention particulière doit être accordée aux jeunes patients transplantés du rein, qui sont prioritaires en France dans l’attribution de greffon rénal. Les objectifs de cette thèse étaient 1) d’étudier la dynamique du risque instantané de la perte du greffon en fonction de l’âge courant après la transplantation chez les jeunes ; 2) de réaliser un revue systématique des modèles de prédiction de perte du greffon rénal tout âge confondu; et 3) de développer et valider un modèle de prédiction adapté à cette jeune population. Pour répondre aux objectifs 1 et 3, nous avons utilisé les données des registres nationaux français REIN et CRITAL qui incluent de manière exhaustive tous les patients transplantés rénaux pédiatriques. Pour l’Objectif 1, une méthode statistique en deux étapes a permis de mettre en évidence une augmentation accrue du risque instantané de perte du greffon au moment de l’adolescence. Pour l’Objectif 2, une revue systématique des articles publiés entre 2005 et 2015 a montré qu’aucun outil prédictif de la perte du greffon n’avait été spécifiquement proposé pour les patients pédiatriques, ni aucun outil de prédiction dynamique tout âge confondu. Pour l’Objectif 3, nous avons développé et validé par validation croisée interne un modèle de prédiction dynamique de perte du greffon pour les jeunes transplantés, à partir d’un modèle conjoint à effets aléatoires partagés. Ce modèle incluait des prédicteurs classiques à l’inclusion défini par le 90ième jour après la transplantation (des caractéristiques du receveur (sexe, âge à la transplantation, durée de dialyse pré-greffe, maladie rénale initiale, nadir du DFGe entre la transplantation et J90), du donneur (âge, type), et de la transplantation (durée d’ischémie froide, nombre d’incompatibilités HLA, statut donneur/receveur pour sérologie CMV)). Le modèle incluait également la trajectoire du DFG estimé après la transplantation, en supposant que le risque instantané de perte du greffon dépendait à la fois du niveau courant du DFG mais aussi de sa pente courante. Nos résultats indiquent que ce modèle avait de bonnes performances prédictives (AUC à 5 ans variant de 0.75 à 0.86 selon les temps de prédiction après la transplantation), bien meilleures que le modèle de Cox classique ne tenant compte que des prédicteurs à l’inclusion (AUC à 5 ans variant de 0.56 à 0.62). Ce modèle permettant la mise à jour à chaque visite clinique après la transplantation, du risque futur de la perte du greffon en fonction de toutes les valeurs observées précédentes du DFG, devra être validé sur d’autres populations que la population française. Nous pensons en effet qu’un tel outil pourrait à terme être utile dans le suivi clinique des jeunes patients transplantés rénaux.