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Osteoarthritis is the most common joint disease. Despite the fact that more than 500 million people worldwide suffer from this disease, and its incidence is increasing with the ageing of the population, no curative therapy has yet been proposed. It is therefore necessary, on the one hand, to identify new therapeutic targets and, on the other hand, to develop effective and safe delivery tools. Osteoarthritis is characterised by damage to all the tissues of the joint. The synovial membrane is largely involved in the initiation of the chronic low-grade inflammation characteristic of osteoarthritis, and the cartilage undergoes and participates in the maintenance of this inflammation, which ultimately leads to its degradation. Although the role of inflammation is now widely recognised, recent therapeutic failures reflect a lack of understanding of the mechanisms induced by inflammation. The aim of this project was to define the role of three pro-inflammatory cytokines (IL-1β, TNF-α and IL-6) on chondrocytes using bioinformatics analysis, and to identify energy metabolism as an important component of the pro-inflammatory response of osteoarthritic chondrocytes. In parallel, this project allowed the evaluation of adeno-associated viruses (AAVs) as nucleic acid vectors within the joint. The biodistribution of 8 AAV serotypes, injected into the joint cavity of mice, was thus described. Finally, two strong ubiquitous promoters were compared. Finally, this work has made it possible to highlight the strong link between inflammation and the metabolic deregulations observed in chondrocytes during osteoarthritis, but also to participate in the development of the use of AAVs as a vector of choice for the joint., L’arthrose est la plus commune des maladies articulaires. Malgré plus de 500 millions de personnes atteintes dans le monde, et une incidence grandissante avec le vieillissement de la population, aucune thérapie curative n’est proposée à ce jour. Il est alors nécessaire d’une part, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et, d’autre part, de développer des outils de vectorisation efficaces et surs. L’arthrose se caractérise par une atteinte de tous les tissus de l’articulation. La membrane synoviale participe largement à l’initiation de l’inflammation chronique de bas grade caractéristique de l’arthrose, et le cartilage, lui, subit et participe au maintien de cette inflammation qui mène à terme à sa dégradation. Bien que le rôle de l’inflammation est aujourd’hui largement reconnu, les récents échecs thérapeutiques traduisent d’un manque de compréhension des mécanismes induits par l’inflammation. Ainsi, ce projet visait à définir largement le rôle de 3 cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, TNF-α et IL-6) sur les chondrocytes en s’appuyant sur des analyses bio-informatiques.Cette approche a alors permis d’identifier le métabolisme énergétique comme un élément important de la réponse pro-inflammatoire des chondrocytes arthrosiques. Parallèlement, ce projet a permis l’évaluation des virus adéno-associés (AAVs) comme vecteurs d’acides nucléiques au sein de l’articulation. La biodistribution de 8 sérotypes d’AAV, injéctés dans la cavité articulaire de souris a ainsi été décrite. Enfin, deux promoteurs ubiquitaires forts ont été comparés. Finalement, ce travail a permis de mettre en évidence le lien fort qu’il existait entre l’inflammation et les dérégulations métaboliques observées dans les chondrocytes au cours de l’arthrose mais aussi de participer au développement de l’utilisation des AAVs comme vecteur de choix pour l’articulation.

In vivo gene editing has been achieved in a phase I clinical trial and results in a strong reduction of the level of a pathogenic protein. While preliminary, these results open the way for many applications in gene therapy.

Advances in genetic and genomic research continue to increase our knowledge of hereditary diseases, and an increasing number of them are being attributed to aberrant splicing, thus representing ideal targets for RNA modulation therapies. New strategies to skip or re-include exons during the splicing process have emerged and are now widely evaluated in the clinic. Several drugs have recently been approved in particular for the treatment of Duchenne muscular dystrophy and spinal muscular atrophy. Among these molecules, antisense oligonucleotides, or ASOs, have gained increasing interest and have constantly been improved over the years through chemical modifications and design. However, their limited biodistribution following systemic administration still represents a major hurdle and the development of more potent alternative chemistries or new delivery systems has become a very active line of research in the past few years. In parallel, the use of small molecules with excellent biodistribution properties or of viral vectors to convey antisense sequences is also being investigated. In this review, we summarize the recent advances in splicing therapies through two examples of neuromuscular diseases and we discuss their main benefits and current limitations.Les approches thérapeutiques de modulation de l’épissage - Avancées et perspectives.Les avancées en recherches génétique et génomique ne cessent d’accroître nos connaissances des maladies héréditaires. Un nombre croissant de ces maladies relève d’épissages aberrants qui représentent des cibles idéales pour les approches correctives centrées sur l’ARN. De nouvelles stratégies, en particulier médicamenteuses, visant à exclure ou à ré-inclure des exons lors du processus d’épissage, ont ainsi émergé et plusieurs molécules ont récemment obtenu des autorisations de mise sur le marché, notamment pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne et de l’amyotrophie spinale, suscitant de plus en plus d’intérêt et d’espoir. Parmi ces molécules, les oligonucléotides antisens, ou ASO, ont connu un réel essor et font l’objet de progrès constants en matière de modifications chimiques et de conception. Toutefois, leur biodistribution après administration par voie générale demeure souvent limitée, et le développement de chimies alternatives plus performantes et de nouveaux systèmes d’adressage est devenu un axe de recherche très actif. En parallèle, l’utilisation de petites molécules présentant une excellente biodistribution, ou de vecteurs viraux pour véhiculer les séquences antisens, est également explorée. Dans cette Synthèse, nous présentons les dernières avancées de ces approches de modulation d’épissage à travers deux exemples de maladies neuromusculaires. Nous discutons de leurs avantages et des principales limitations actuelles.

Research on viruses, bacteria and protozoa-based immunotherapy has been on the rise for several years. The antitumoral efficacy of these microorganisms relies on three main mechanisms: Destruction of tumor cells, stimulation of the immune response and reprogramming of the tumor microenvironment. In order to optimize their immunotherapeutic action, these microorganisms can be genetically engineered to enhance their tumor-targeting efficacy or to vectorize immunostimulating molecules and/or antibodies. To this aim, molecular engineering allows the design of new antibody formats optimizing their functions. From whole antibodies to tandem single-chain variable fragments, various antibody formats can be vectorized by microorganisms to target receptors such as immune checkpoints or recruit immune effector cells within the tumor. Such possibilities broaden the arsenal of immunotherapeutic cancer treatment. This review focuses on these innovations and their advantages for immunotherapy.Micro-organismes anti-cancéreux et armement - Le couteau suisse de l’immunothérapie.Depuis plusieurs années, la recherche sur les micro-organismes pour une utilisation à des fins d’immunothérapie antitumorale est en plein essor. L’efficacité antitumorale de ces micro-organismes repose sur trois mécanismes principaux : la destruction des cellules tumorales, la stimulation du système immunitaire et la reprogrammation du microenvironnement tumoral. Afin d’optimiser leur action immunothérapeutique, ces micro-organismes peuvent être génétiquement modifiés pour les rendre capables de vectoriser des molécules immunostimulantes ou des anticorps. Par ingénierie moléculaire, il est désormais possible de diversifier les formats et fonctions de ces anticorps afin d’inhiber les points de contrôle immunitaire ou encore de recruter les cellules immunitaires effectrices au site de la tumeur. Cette Synthèse s’intéresse particulièrement à ces innovations et à leurs avantages en immunothérapie.

Non-infectious uveitis is a heterogenous group of potentially blinding ocular autoimmune diseases that may represent a manifestation of a systemic condition or may affect the eyes only. A systemically administered anti-TNF has recently been approved for the treatment of non-infectious uveitis, broadening the therapeutic arsenal available to control intraocular inflammation and reduce uveitis complications that can lead to vision loss. When uveitis affects only the eyes, a local anti-TNF-α administration strategy could optimize the ocular therapeutic effect and reduce undesirable systemic side-effects. A new ocular method of non-viral gene therapy, currently in development, may broaden the indications for ocular anti-TNF-α agents, not only for uveitis but also for other diseases in which TNF-α-mediated neuro-inflammation has been demonstrated.Les anti-TNF-α pour le traitement des uvéites non infectieuses.Les molécules anti-TNF-α administrés par voie générale ont été approuvés récemment pour le traitement des uvéites non inflammatoires, élargissant l’arsenal thérapeutique dans le traitement de ces pathologies responsables de cécité évitable si l’inflammation est contrôlée. Quand seul l’œil est atteint, des stratégies d’administration locale permettraient d’optimiser les effets intraoculaires des molécules anti-TNF-α et d’en réduire les effets indésirables. Une nouvelle méthode de thérapie génique non virale, actuellement en développement, pourrait élargir les indications des molécules anti-TNF-α oculaires, non seulement pour les uvéites, mais également pour d’autres maladies dans lesquelles une neuro-inflammation impliquant le TNF-α a été démontrée.

Voretigene neparvovec (VN) is the first gene therapy in ophthalmology for patients with RPE65-mediated hereditary retinal dystrophy. It has recently obtained European market approval, which is subject to strict regulatory and organizational conditions for its use. Here, we analyze the main studies supporting the authorization of this new therapy and describe the necessary steps to take at a hospital level for optimal administration to patients following current regulations.

Thanks to high-throughput sequencing with technologies, which allow the reading of more than 100 million bases in one day with reduced cost, our knowledge about prokaryotic, eukaryotic and viral genomes has significantly increased since the 2000s. The multiplication of genetic engineering tools including DNA polymerases, restriction enzymes and genome editing enzymes and the development of other "omic" technologies such as transcriptomics, proteomics, and metabolomics, have allowed pharmaceutical biotechnologies to favor the identification and validation of various diagnostic and therapeutic targets underlying the development of targeted therapies. Indeed, these advances have supported a better understanding of pathologies as well as an improvement in their diagnosis, through the identification of biomarkers, considerably favoring more personalized and more efficient patients' care. The orientation towards more targeted treatments was initiated by the development of recombinant proteins, and more recently monoclonal antibodies, which can block protein functions and/or modulate immune responses. Gene therapy is also promising, by inserting a gene into patients' cells to overcome rare diseases and autologous or heterologous cell-based therapies are also under development. Although their history is recent, pharmaceutical biotechnologies are evolving rapidly and offer exciting prospects at the dawn of precision medicine.L’évolution des biotechnologies pharmaceutiques : faire parler le génome pour développer, améliorer et personnaliser les thérapies et la prise en charge des patients.Grâce à l’accroissement des connaissances associées aux génomes permis par le séquençage à haut débit, à la multiplication des outils d’ingénierie génétique ainsi qu’aux autres technologies « omiques », les biotechnologies pharmaceutiques ont favorisé l’identification et la validation de nombreuses cibles diagnostiques et thérapeutiques et ont ainsi conduit au développement de nombreuses thérapies ciblées. Bien que leur histoire soit récente, les biotechnologies pharmaceutiques évoluent rapidement et offrent des perspectives réjouissantes à l’aube de la médecine de précision.

The prognosis for phenylketonuria (PKU) has been improved by neonatal screening and dietary management via a low-phenylalanine diet. This treatment must be followed throughout life, which induces severe compliance problems. Drug treatment with sapropterin (or BH4) has come to help a reduced percentage of patients who respond to this drug. A subcutaneous enzyme therapy is available in the USA and has obtained European marketing authorization, but generates significant side effects, which limits its effectiveness. New therapeutic options for PKU are currently being developed, in particular gene therapy. The purpose of this article is to take stock of the pathophysiology and the various new therapeutic modalities currently in development.La phénylcétonurie - De la diététique à la thérapie génique.Le pronostic de la phénylcétonurie (PCU) a été transformé par le dépistage néonatal et la prise en charge diététique via un apport contrôlé en phénylalanine. Ce traitement doit être suivi toute la vie durant, ce qui pose des problèmes de compliances importants. Un traitement médicamenteux par saproptérine (ou BH4) est venu apporter une aide à un pourcentage réduit de patients qui répondent à ce médicament. Une enzymothérapie par voie sous-cutanée est disponible aux États-Unis et a obtenue une AMM européenne, mais génère des effets secondaires importants, ce qui en limite l’efficacité. De nouvelles options thérapeutiques de la PCU sont actuellement en développement, en particulier par thérapie génique. Le but de cet article est de faire le point sur la physiopathologie et sur les différentes nouvelles modalités thérapeutiques actuellement en développement.

Retinitis pigmentosa is the most common blinding inherited retinal dystrophy. Gene therapy is a burgeoning revolutionary approach that paves the way to treatment of previously incurable diseases. At the end of 2017 and 2018, a gene therapy, LuxturnaLa thérapie génique des rétinites pigmentaires héréditaires.Les rétinites pigmentaires, ou dystrophies rétiniennes héréditaires, sont des maladies dégénératives cécitantes d’origine génétique. La thérapie génique est une approche révolutionnaire en plein essor qui ouvre la voie au traitement de maladies jusqu’ici incurables. Une thérapie génique, le Luxturna®, a obtenu une autorisation de mise sur le marché par la FDA (Food and Drug Administration) fin 2017 et l’EMA (European Medicines Agency) fin 2018. Ce traitement, à l’efficacité démontrée, destiné aux patients porteurs d’une amaurose congénitale de Leber ou d’une rétinopathie pigmentaire en lien avec une mutation bi-allélique du gène RPE65, apporte beaucoup plus de questions que de réponses. Nous présentons, dans cette revue, les avancées actuelles, puis les défis technologiques, économiques et éthiques à surmonter pour que la thérapie génique améliore nos pratiques médicales.

L’innovation thérapeutique, à quel prix ?Comment préserver l’accessibilité aux nouveaux médicaments pour tous les patients qui en ont besoin ? La question se pose à la lumière des prix exorbitants auxquels les thérapies géniques, mais aussi les biothérapies et de nouvelles molécules chimiques, sont commercialisées. L’analyse montre qu’à court/moyen terme, l’arrivée sur le marché d’un nombre croissant de nouveaux traitements à haute valeur ajoutée mais à des prix très élevés deviendra insoutenable pour les organismes payeurs qui sous-tendent notre système de santé. Les arguments de rentabilité invoqués par les sociétés pharmaceutiques pour justifier les prix proposés sont à tout le moins contestables, d’autant plus qu’ils ne sont pas documentés de façon transparente et que cette industrie jouit déjà de marges bénéficiaires considérables, en comparaison de celles d’autres secteurs du monde économique. Quant aux promesses de guérison définitive assurée par certains traitements, il faudra encore attendre quelques années pour en vérifier le fondement. À l’aube d’une réforme qui apparaît incontournable, nous formulons plusieurs propositions pour faire avancer le débat, en particulier : (1) mettre en œuvre la résolution avancée par plusieurs états membres de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour assurer la transparence des coûts de développement des nouveaux médicaments ; (2) imposer une clause de prix raisonnable dans les accords qui régissent le transfert de technologies entre les institutions académiques soutenues par des fonds publics et les entreprises privées ; (3) instituer une instance européenne commune de négociation des prix des médicaments adaptée aux conditions socioéconomiques de chaque pays ; (4) conditionner le remboursement des traitements innovants à leur commercialisation par des entreprises - ou des filiales de celles-ci - répondant à des normes certifiant leur responsabilité sociétale et (5) développer en Europe des partenariats public-privé à but non lucratif, pour la création de quelques unités de production de biothérapies et thérapies géniques. L’objectif général de ces mesures serait de fixer un cadre qui permette de définir des prix qui garantissent un juste retour de l’investissement public vers le système de santé tout en assurant pour les entreprises un profit d’un niveau conforme au marché et une incitation suffisante à investir dans les domaines prioritaires pour la santé publique.

Muscular dystrophies are a group of rare muscular disorders characterized by weakness and progressive degeneration of the muscle. They are diseases of genetic origin caused by the mutation of one or more genes involved in muscle function. Despite significant progress made in the field of biotherapies in recent years, there is as yet no curative treatment available for these diseases. Studies conducted since the discovery of the CRISPR-Cas9 genomic editing tool have nevertheless led to significant and promising advances in the treatment of muscular dystrophies. CRISPR-Cas9 system allows a stable and permanent edition of the genome and should make it possible to avoid long, partially efficient and repetitive treatments. In this review, we will discuss the latest therapeutic advances obtained using the CRISPR-Cas9 system in genetic muscular dystrophies.CRISP(R)ation musculaire.Les dystrophies musculaires sont un ensemble de pathologies musculaires rares, caractérisées par une faiblesse et une dégénérescence progressive du muscle. Ce sont des maladies d’origine génétique causées par la mutation d’un ou de plusieurs gènes impliqués dans les fonctions musculaires. Malgré des progrès significatifs réalisés dans le champ des biothérapies au cours des dernières années, il n’existe pas, à ce jour, de traitement curatif disponible pour ces pathologies. Les études menées depuis la découverte de l’outil d’édition génomique CRISPR-Cas9 ont néanmoins permis des avancées significatives et prometteuses dans le traitement des dystrophies musculaires. Le système CRISPR-Cas9 permet une édition stable et permanente du génome et doit permettre d’éviter les traitements longs et répétitifs. Dans cette revue, nous aborderons les dernières avancées thérapeutiques utilisant le système CRISPR-Cas9 dans le cadre des dystrophies musculaires d’origine génétique.

It is worth stating that a generation is needed to bring about a new family of drugs. After the deciphering of the genetic cause in 1995, two innovative classes of therapeutics are now available for spinal muscular atrophy (SMA): the repeated administration of antisens oligonucleotides and the one-shot administration of a scAAV9-SMN as a gene therapy. By addressing the genetic mechanisms of the disease, these drugs fundamentally change its course. These major advances in an extremely severe disease, often fatal before the age of 18 months in the type 1 form (50% of patients), pave the way for the treatment of other serious pathologies of the nervous or neuromuscular system, and provide unambiguous evidence of the effectiveness of these new classes of drugs called to address a number of genetic or acquired diseases. These breakthroughs raise also new scientific and technological questions (limited production yields of gene therapy drugs) but also ethical issues (access of patients to these innovative therapies) that resonate beyond this disease alone.Thérapies géniques de l’amyotrophie spinale infantile - Un morceau d’histoire de la médecine.On convient de dire qu’une génération est nécessaire pour faire émerger une nouvelle famille de médicaments. L’amyotrophie spinale infantile (SMA), après l’élucidation du gène causal en 1995, dispose depuis peu de deux classes innovantes de thérapeutiques : l’administration répétée d’oligonucléotides antisens et l’administration unique d’une thérapie génique par scAAV9-SMN. En s’adressant aux mécanismes génétiques de la maladie, elles en modifient fondamentalement le cours. Ces avancées majeures dans une maladie extrêmement sévère, mortelle souvent avant l’âge de 18 mois dans les formes de type 1 (50 % des malades), ouvrent la voie pour d’autres pathologies graves du système nerveux ou neuromusculaire, et apportent une preuve déterminante de l’efficacité de ces classes nouvelles de produits appelés à s’adresser à de nombreuses maladies génétiques ou acquises. Elles génèrent aussi de nouvelles questions d’ordre scientifique et technologique (capacités limitées de production des quantités nécessaires en thérapie génique) mais également d’ordre éthique (conditions d’accès des malades à ces thérapies innovantes), qui résonnent au-delà de cette seule maladie.

Spinal muscular atrophy (SMA) is the most common genetic disease leading to infant mortality. This neuro-muscular disorder is caused by the loss or mutation of the telomeric copy of the 'survival of motor neuron' (Smn) gene, termed SMN1. Loss of SMN1 leads to reduced SMN protein levels, inducing degeneration of motor neurons (MN) and progressive muscle weakness and atrophy. Gene therapy, consisting of reintroducing SMN1 in the MNs, is an attractive approach for SMA. We showed the most efficient rescue of SMA mice to date after a single intravenous injection of an AAV9 expressing SMN1, highlighting the considerable potential of this method for the treatment of human SMA. Recently, a startup led by the Dr Kaspar decided to test this experimental approach in children with SMA type 1. Dr Mendell, in charge of this clinical project, showed a very significant increase of the lifespan and motor function of the patients (until 4 years) after a single injection of AAV9-SMN1 (named ZolgenSMA®) into an arm or leg vein. This gene therapy treatment obtained a marketing authorization by the FDA in May 24 and is now the first efficient therapy for neuromuscular disease.Amyotrophie spinale infantile - De la découverte du gène à la thérapie génique.L’amyotrophie spinale ou SMA est la maladie génétique la plus fréquente menant à la mortalité infantile. Cette maladie neuromusculaire est due à l’altération du gène SMN1. Cette anomalie génétique provoque la réduction des taux de protéine Smn, induisant la dégénérescence des neurones moteurs, la faiblesse et l’atrophie musculaire. La thérapie génique, consistant à réintroduire le gène SMN1 normal dans les motoneurones constitue une thérapie de choix pour la SMA. Nous avons montré l’efficacité sans précédent de cette approche chez la souris modèle de SMA après une simple injection intraveineuse d’un AAV9 exprimant SMN1. Une jeune société de biotechnologie, dirigée par le Dr Kaspar, a testé cette approche expérimentale chez de jeunes patients atteints de SMA type 1. Le Dr Mendell, en charge de ce projet clinique, a montré une augmentation significative de la survie et des fonctions motrices des patients (jusqu’à 4 ans) après une seule injection de l’AAV9-SMN (appelé ZolgenSMA) dans la veine du bras ou de la jambe. Cette thérapie, qui a obtenu l’AMM par la FDA le 24 mai 2019, est actuellement la première thérapie génique efficace dans les maladies neuromusculaires.

The current treatment of haemophilia relies on intravenous administration several times a week of clotting factors VIII (FVIII) or IX (FIX) concentrates, either derived from plasma or produced by biotechnology. This preventive treatment is burdensome, expensive and associated with the risk of developing neutralizing antibodies (inhibitors). Factor VIII and IX concentrates with a longer half-life, a bispecific monoclonal antibody mimicking the action of FVIII as well as various strategies modifying the physiological control of coagulation and administered subcutaneously represent new treatment options, validated or being evaluated. The first results of gene therapy studies also seem very promising. These developments offer hemophiliacs patients new perspectives of treatment if not cure that this article proposes to review.Le traitement actuel de l’hémophilie repose sur l’administration intraveineuse plusieurs fois par semaine de concentrés de facteurs VIII (FVIII) ou IX (FIX), issus du plasma ou produits par biotechnologie. Ce traitement préventif des saignements est contraignant, coûteux et associé au risque de développement d’anticorps neutralisants (inhibiteurs). Des concentrés de facteurs VIII et IX dotés d’une plus longue demi-vie, un anticorps monoclonal bispécifique mimant l’action du FVIII, et diverses stratégies modifiant le contrôle physiologique de la coagulation et administrées par voie sous-cutanée représentent de nouvelles options de traitement, validées ou en cours d’évaluation. Les résultats préliminaires des études de thérapie génique semblent également très prometteurs. Ces développements offrent aux patients hémophiles de nouvelles perspectives de traitement sinon de guérison que cet article se propose de revoir.

Le traitement actuel de l’hémophilie repose sur l’administration intraveineuse plusieurs fois par semaine de concentrés de facteurs VIII (FVIII) ou IX (FIX), issus du plasma ou produits par biotechnologie. Ce traitement préventif des saignements est contraignant, coûteux et associé au risque de développement d’anticorps neutralisants (inhibiteurs). Des concentrés de facteurs VIII et IX dotés d’une plus longue demi-vie, un anticorps monoclonal bispécifique mimant l’action du FVIII, et diverses stratégies modifiant le contrôle physiologique de la coagulation et administrées par voie sous-cutanée représentent de nouvelles options de traitement, validées ou en cours d’évaluation. Les résultats préliminaires des études de thérapie génique semblent également très prometteurs. Ces développements offrent aux patients hémophiles de nouvelles perspectives de traitement sinon de guérison que cet article se propose de revoir. [Therapeutic innovations for hemophilia]. The current treatment of haemophilia relies on intravenous administration several times a week of clotting factors VIII (FVIII) or IX (FIX) concentrates, either derived from plasma or produced by biotechnology. This preventive treatment is burdensome, expensive and associated with the risk of developing neutralizing antibodies (inhibitors). Factor VIII and IX concentrates with a longer half-life, a bispecific monoclonal antibody mimicking the action of FVIII as well as various strategies modifying the physiological control of coagulation and administered subcutaneously represent new treatment options, validated or being evaluated. The first results of gene therapy studies also seem very promising. These developments offer hemophiliacs patients new perspectives of treatment if not cure that this article proposes to review.

Primary immune deficiencies (PIDs) include rare and heterogeneous syndromes due to genetic abnormalities involving the immune system. In the registry of the French National Reference Center for Primary Immune Deficiencies (CEREDIH), the median age of clinical onset is 2 years, but 25% of patients develop the first symptoms after 15 years. A diagnosis of PID should be considered in the presence of an unusual association of infections, autoimmune pathologies, granulomatous disease, polyclonal lymphoproliferation or atypical lymphoma. PID management currently benefits from new antibiotic prophylaxis, the improvement of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation procedure and the development of gene therapy. In addition, the understanding of the pathophysi ological mechanisms led to new treatments targeting the pathways implicated by the genetic defects. In this review, we briefly recall the classification of PID. We illustrate the problem of PID in adults with clinical cases and then summarize the main principles of management in adults PID patients.QUAND PENSER À UN DÉFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF CHEZ L’ADULTE ?. Les déficits immunitaires primitifs regroupent des syndromes rares et hétérogènes liés à des anomalies génétiques impliquant le système immunitaire. Dans le registre français du Centre de référence des déficits immunitaires héréditaires (CEREDIH), l’âge médian du début des symptômes est de 2 ans, mais 25 % des patients développent les premiers symptômes après 15 ans. Il faut savoir évoquer un déficit immunitaire primitif devant l’association inhabituelle d’infections, de pathologies auto-immunes, granulomateuses, de lymphoproliférations polyclonales, voire de lymphomes atypiques, en l’absence de cause secondaire de déficit immunitaire. La prise en charge des déficits immunitaires primitifs bénéficie actuellement de l’amélioration des traitements anti-infectieux et des procédures de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques et de thérapie génique. En outre, la compréhension des mécanismes physiopathologiques a permis d’utiliser de nouveaux traitements ciblant les voies impliquées par les défauts génétiques dans certaines entités bien particulières. Dans cette mise au point, nous rappelons brièvement la classification des déficits immunitaires primitifs, illustrons par des cas cliniques la problématique du déficit immunitaire primitif chez l’adulte, puis résumons les grandes lignes de la prise en charge chez l’adulte.

The idea according to which the most recent therapeutic methods will overcome the more traditional pharmacopoeia is widespread in recent publications. Biomedicine and gene therapies are booming, but we realize, as for other therapeutic approaches, that they suffer intrinsic constraints and limitations and that their most relevant therapeutic fields are complementary to those of traditional drugs. They are now viewed as potentially synergistic with these traditional drugs, rather than competitors. This review puts into perspective the potential of genome editing in the field of drug discovery and therapeutic innovation.

FDA approval and French ATU for chimeric antigen receptor (CAR) T cells represent an advanced step in the challenge of immunotherapy to cure cancer. The field of adoptive cell therapy emerged with the discovery that tumor-infiltrating-lymphocytes (TIL) can be used to treat melanoma patients. CAR T cells are engineered by gene transfer to express both receptors that target tumor-associated molecules and killing T cell functions. We report here how several decades of technology combining the specific recognition of an antibody with T cell function have led to the potent activity of CD19-targeting CAR KYMRIAH™ and YESCARTA™ i.e, high remission rates in patients with chemorefractory lymphoma. However, potentially fatal toxicity including cytokine release syndrome and neurotoxicity need next generation developments. Affinity fine-tuning, combinational CARs and guidelines for toxicity management are enhancing the safety of more powerful CAR T. Such CARs are emerging for solid tumor targeting. Synthetic biology approaches leading to personalized cell therapy marks the beginning of a new area.

In relation to the ?hot? topic of regenerative medicine, European Union law established a specific legal framework for advanced therapy medicinal products, manufactured from human or animal genes, cells or tissues. However, these medicinal products do not have always to be submitted to clinical trials as legal requirements vary according to the intended use: market of the whole of Member States, compassionate use, and hospital exemption. Moreover, specificities of these medicinal products make clinical trials difficult to be conducted. This paper highlights the consecutive competition between regulations and products that takes roots in the tension between the challenges of patients' safety and quick access to innovative treatments. It also shows the regulatory flexibility currently favored to ensure the necessary balance between safety and availability, is not without limits.

International audience; Hearing and balance impairment are major concerns and a serious public health burden, as it affects millions of people worldwide, but still lacks an effective curative therapy. Recent breakthroughs in preclinical and clinical studies using viral gene therapy suggest that such an approach might succeed in curing many genetic diseases. Our actual understanding and the comprehensive analysis of the molecular bases of genetic deafness forms have provided the multiple bridges toward gene therapy to correct, replace, or modify the expression of defective endogenous genes involved in deafness. The aim of this review article is to summarize the recent advances in the restoration of cochlear and vestibular functions by local gene therapy in mouse models of Usher syndrome, the leading genetic cause of deafness associated with blindness in the world. We focus herein on therapeutic approaches with the highest potential for clinical application.; La perte de l’audition et/ou de la fonction d’équilibration est un problème de santé publique majeur. La surdité touche des millions de personnes dans le monde. Leur prise en charge actuelle repose sur une réhabilitation prothétique sans réelle thérapie curative. Après deux décennies de recherches qui ont permis de progresser dans la physiopathologie de différentes formes génétiques de surdité, des avancées majeures ont été obtenues grâce à des études précliniques utilisant la thérapie génique virale chez l’animal. Ce succès, largement dû à l’amélioration des vecteurs de transfert, pourrait à terme révolutionner la prise en charge de certains malentendants. Nos progrès dans la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le fonctionnement de l’oreille interne ont contribué à ouvrir la voie à cette recherche à visée thérapeutique, qui consiste le plus souvent à remplacer localement les gènes endogènes altérés. Le but de cet article est de résumer les progrès récents de la thérapie génique dans la restauration des fonctions cochléaire et vestibulaire dans des modèles murins du syndrome d’Usher, principale cause génétique de surdité associée à une cécité. Nous nous concentrerons sur les approches thérapeutiques présentant le plus fort potentiel d’application clinique.

Due to immunotherapy, a new era of treatment is opening up for the treatment of solid cancers and hematological tumors. T cells genetically modified with a chimeric antigen receptor (CAR-T cells) have recently been proved efficient in hematological malignancies expressing CD19. On June 20th 2018, the European Medicines Agency gave a favorable opinion on two types of anti-CD19 CAR-T cells - tisagenlecleucel and axicabtagène ciloleucel - in the management of malignant hemopathies B after two lines of treatment. Their remarkable efficacy has been demonstrated in the first clinical trials conducted in the United States, but they present new and potentially serious side effects (cytokine release syndrome, neurotoxicity, among others). However, this new class of gene therapy raises practical problems regarding its production circuit, its delivery conditions and its high cost.

Cardiac remodelling (REM) is the most important cause of heart failure after myocardial itifarct. It is characterised by cardiac dilation and an evolution towards the fetal phenotype and myocardial fibrosis. The " primum movens " is cardiac cell death caused by necrosis andlor apoptosis. Therapeutic approaches include early reperfusion by primary angioplasty or thrombolysis. Pharmaceutical interventions are completed by cardiac resynchronization. LVAD placement, stem cell infusion and gene therapy, i.e. transfer of SERCA-2 or protein phosphatase 1 inhibition, and exercise, a simple and inexpensive modality.

Recent efforts at gene therapy for haemophilia A and B using AAV-derived vectors show durable expression of coagulation factors at significant levels, resulting in almost complete correction of the phenotype. This is the first success of gene therapy for a major hereditary disorder, and shows how continuous improvement of many components of the system has finally succeeded. Although these results must be confirmed with more patients and longer durations, they constitute a significant accomplishment for this approach after decades of frustration.

Many research studies dedicated to skin have been published in 2016 in high impact factor journals. This article summarises a selection of research works published between December 2015 and September 2016. New insights into the understanding of the mechanisms involved in psoriasis and atopic dermatitis can lead to better management of these chronic inflammatory disorders. Moreover, a better understanding of the relation between the host and the environment could lead to new therapeutic strategies. Finally, new devices first dedicated to skin inflammatory diseases have been developed with success that could be extended to other chronic inflammatory disorders.

International audience; A new approach, based on the use of peptide nucleic acid molecules to form triple helices and promote locus-specific recombination, demonstrates potential for in vivo gene correction at clinically significant levels and may provide a promising avenue for gene therapy.

Two clinical trials using CRISPR technology to engineer the T cells of cancer patients by inactivating the gene for immune checkpoint molecule PD-1 are (almost) underway, one in the USA and the other in China. The less sophisticated Chinese trial seems slated to begin first, in part because of very speedy approval ; it may however trigger autoimmune reactions that could be very serious.

Diffuse gliomas represent the most common primary central nervous system (CNS) tumors in adults and children alike. Glioblastoma is the most frequent and malignant form of diffuse glioma with a median overall survival of 15 months despite aggressive treatments. New therapeutic approaches are needed to prolong survival in this always fatal disease. The CNS has been considered for a long time as an immune privileged organ, in part because of the existence of the blood-brain barrier. Nonetheless, immunotherapy is a novel approach in the therapeutic management of glioma patients, which has shown promising results in several clinical trials, especially in the adult population. Vaccination, with or without dendritic cells, blockade of the immune checkpoints, and adoptive T cell transfer are the most studied modalities of diffuse glioma immunotherapy. The future most likely resides in combinatorial approaches, with administration of conventional treatments (surgery, radiochemotherapy) and immunotherapy following yet to determine schedules.