Search

COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) is characterized primarily by parenchymal structural changes and inflammation. The aim of this work was to study different characteristics of this pathology such as mucus cell hyperplasia, Club cell deficits and alarmin deregulation in order to find new therapeutic targets. First, we used two transcriptomic methods (Single cell-RNAseq and DNA chips) on air-liquid interface (ALI) cultures of human bronchial epithelial cells to produce a Club cell “identity card”. Single cell-RNA seq results demonstrated that all epithelial cells express mRNA for Club cell secretory protein (CCSP), the biomarker classically used for identifying Club cells. To overcome this ubiquity problem, we sorted the cells according their relative level of SCGB1A1 (the gene encoding CCSP) protein expression. DNA chips identified three CCSP-expressing cell populations differing by fluorescence level and/or scatter. These different populations expressed not only classic "Club" mRNA transcripts, but also markers associated with ciliated cells, highlighting their plasticity and potential to restore a differentiated epithelium. We then demonstrated that the BMP and Notch signaling pathways determine the fate of airway epithelial cells, consequently enabling differentiation of cells from ALI NHBE and HBEC cultures into ciliated, goblet, Club or basal cells. A Notch inhibitor, DapT, restored the characteristic imbalance of COPD by promoting the ciliated phenotype, (demonstrated both by immunofluorescence and via single cell RNAseq). It is therefore now possible to control the phenotype of the airway epithelial cells in culture. Finally, we studied different alarmin secretion profiles in ALI cultures of HBECs at basal state. TSLP and IL33 appeared to be increased in COPD, while IL25 was decreased compared to healthy subjects and asthmatics. These expression patterns were heterogeneously associated with clinical markers of type 2 inflammation.In conclusion, there is not a single Club cell, but multiple types of Club cells with different morphologies, transcriptomic profiles and functions that are committed to different differentiation pathways. The relative maintenance of a T2 cytokine profile of the epithelial cells cultivated in ALI in accordance with clinical data strongly supports the validity of the model.; La BPCO (BronchoPneumopathie Chronique Obstructive) est une maladie chronique des voies aériennes où prédominent modifications structurelles et inflammation. Le but de ce travail a été d’étudier différents axes caractéristiques de cette pathologie comme l’hyperplasie des cellules à mucus, le déficit en cellules Club et la dérégulation des alarmines pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques.Tout d’abord, nous avons réalisé la carte d’identité des cellules Club issues de cultures en interface air-liquide (ALI) de cellules épithéliales bronchiques humaines par deux méthodes (Single cell-RNAseq et puces à ADN). Les résultats obtenus en Single cell-RNA seq montrent que la totalité des cellules épithéliales expriment l’ARNm CCSP. Pour pallier à ce problème, nous avons triées les cellules selon l’expression de leur protéine spécifique SCGB1A1. Les puces à ADN ont identifié trois populations exprimant la protéine CCSP (fluorescence et granulosité différentes). Ces différentes populations ont une expression d’ARNm de type ciliée ou de type classique « Club ». Ceci permet de montrer la plasticité de ces cellules et leur potentiel pour rétablir un épithélium différencié. Ensuite, nous avons montré que les voies de signalisation BMP et Notch sont déterminantes pour le devenir des cellules épithéliales des voies aériennes. Par conséquent, il est possible de maîtriser la différenciation des cellules provenant de cultures ALI NHBE et HBEC en cellules ciliées, caliciformes, Club ou basales. Un inhibiteur de Notch, le DapT, permettait de rétablir le déséquilibre caractéristique de la BPCO en favorisant le phénotype cilié, mis en évidence aussi bien en immunofluorescence qu’en single cell RNAseq. A partir des données obtenues, il est possible d’envisager de superviser le phénotype des cellules épithéliales des voies aériennes. Pour finir, nous avons étudié différents profils de sécrétions d’alarmines dans les cultures ALI de cellules épithéliales bronchiques humaines à l’état basal. TSLP et IL33 apparaissaient augmentées dans la BPCO, tandis que l’IL25 était diminuée comparé aux sujets sains et aux asthmatiques. Ces patterns d’expression étaient associés de manière hétérogène aux marqueurs cliniques de l’inflammation de type 2. Pour conclure, il n’y a donc pas une mais des cellules Club, aux morphologies, profils transcriptomiques et fonctions différentes, engagées vers des voies de différenciation distinctes. Le relatif maintien d’un profil cytokinique de type T2 d’un épithélium cultivé en ALI en relation avec les données cliniques valide ce modèle

COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) is characterized primarily by parenchymal structural changes and inflammation. The aim of this work was to study different characteristics of this pathology such as mucus cell hyperplasia, Club cell deficits and alarmin deregulation in order to find new therapeutic targets. First, we used two transcriptomic methods (Single cell-RNAseq and DNA chips) on air-liquid interface (ALI) cultures of human bronchial epithelial cells to produce a Club cell “identity card”. Single cell-RNA seq results demonstrated that all epithelial cells express mRNA for Club cell secretory protein (CCSP), the biomarker classically used for identifying Club cells. To overcome this ubiquity problem, we sorted the cells according their relative level of SCGB1A1 (the gene encoding CCSP) protein expression. DNA chips identified three CCSP-expressing cell populations differing by fluorescence level and/or scatter. These different populations expressed not only classic "Club" mRNA transcripts, but also markers associated with ciliated cells, highlighting their plasticity and potential to restore a differentiated epithelium. We then demonstrated that the BMP and Notch signaling pathways determine the fate of airway epithelial cells, consequently enabling differentiation of cells from ALI NHBE and HBEC cultures into ciliated, goblet, Club or basal cells. A Notch inhibitor, DapT, restored the characteristic imbalance of COPD by promoting the ciliated phenotype, (demonstrated both by immunofluorescence and via single cell RNAseq). It is therefore now possible to control the phenotype of the airway epithelial cells in culture. Finally, we studied different alarmin secretion profiles in ALI cultures of HBECs at basal state. TSLP and IL33 appeared to be increased in COPD, while IL25 was decreased compared to healthy subjects and asthmatics. These expression patterns were heterogeneously associated with clinical markers of type 2 inflammation.In conclusion, there is not a single Club cell, but multiple types of Club cells with different morphologies, transcriptomic profiles and functions that are committed to different differentiation pathways. The relative maintenance of a T2 cytokine profile of the epithelial cells cultivated in ALI in accordance with clinical data strongly supports the validity of the model., La BPCO (BronchoPneumopathie Chronique Obstructive) est une maladie chronique des voies aériennes où prédominent modifications structurelles et inflammation. Le but de ce travail a été d’étudier différents axes caractéristiques de cette pathologie comme l’hyperplasie des cellules à mucus, le déficit en cellules Club et la dérégulation des alarmines pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques.Tout d’abord, nous avons réalisé la carte d’identité des cellules Club issues de cultures en interface air-liquide (ALI) de cellules épithéliales bronchiques humaines par deux méthodes (Single cell-RNAseq et puces à ADN). Les résultats obtenus en Single cell-RNA seq montrent que la totalité des cellules épithéliales expriment l’ARNm CCSP. Pour pallier à ce problème, nous avons triées les cellules selon l’expression de leur protéine spécifique SCGB1A1. Les puces à ADN ont identifié trois populations exprimant la protéine CCSP (fluorescence et granulosité différentes). Ces différentes populations ont une expression d’ARNm de type ciliée ou de type classique « Club ». Ceci permet de montrer la plasticité de ces cellules et leur potentiel pour rétablir un épithélium différencié. Ensuite, nous avons montré que les voies de signalisation BMP et Notch sont déterminantes pour le devenir des cellules épithéliales des voies aériennes. Par conséquent, il est possible de maîtriser la différenciation des cellules provenant de cultures ALI NHBE et HBEC en cellules ciliées, caliciformes, Club ou basales. Un inhibiteur de Notch, le DapT, permettait de rétablir le déséquilibre caractéristique de la BPCO en favorisant le phénotype cilié, mis en évidence aussi bien en immunofluorescence qu’en single cell RNAseq. A partir des données obtenues, il est possible d’envisager de superviser le phénotype des cellules épithéliales des voies aériennes. Pour finir, nous avons étudié différents profils de sécrétions d’alarmines dans les cultures ALI de cellules épithéliales bronchiques humaines à l’état basal. TSLP et IL33 apparaissaient augmentées dans la BPCO, tandis que l’IL25 était diminuée comparé aux sujets sains et aux asthmatiques. Ces patterns d’expression étaient associés de manière hétérogène aux marqueurs cliniques de l’inflammation de type 2. Pour conclure, il n’y a donc pas une mais des cellules Club, aux morphologies, profils transcriptomiques et fonctions différentes, engagées vers des voies de différenciation distinctes. Le relatif maintien d’un profil cytokinique de type T2 d’un épithélium cultivé en ALI en relation avec les données cliniques valide ce modèle

For many of us, including many immunologists, the role of the immune system is limited to a defense role against different pathogens such as bacteria and viruses. Yet it is becoming increasingly clear that the immune system is involved in many other phenomena such as cancer, obesity and tissue repair.During this thesis, we were interested in the involvement of immune cells, and more particularly innate immune cells, in the tissue repair mechanism. Subsequently, we deepened this work by focusing on the deregulations of tissue repair. These deregulations can lead to "over-repair" phenomena such as fibrosis. Fibrosis is defined as an excessive deposition of extracellular matrix by fibroblasts in response to profibrotic molecules such as TGFβ or IL-13. We therefore focused on the role of the innate immune response in fibrosis by focusing on two types of innate immune cells macrophages and innate lymphoid cells of type 2 (ILC2). We chose systemic scleroderma, an autoimmune disease characterized mainly by fibrosis that can affect the skin and/or internal organs, as our study model. In addition to fibrosis, this pathology is also associated with vascular and immune abnormalities. The mechanisms linking these three characteristics are still poorly defined and poorly understood.It is necessary to understand the physiopathology of this disease and to establish precisely the involvement of the immune response in fibrosis in order to offer therapeutic treatment for scleroderma patients and more generally for all fibrotic diseases.First, we show, in flow cytometry, a decrease of ILC2 in the blood of scleroderma patients compared to controls (0.007 ± 0.007% vs. 0.01 ± 0.01%, p=0.001). In scleroderma subjects, this decrease in the frequency of circulating ILC2 is inversely correlated with skin fibrosis defined by Rodnan's score (R=-0.35, p=0.0062). We observe an increase in these cells in the scleroderma skin compared to controls (5.015 ± 2.8% vs. 2.816 ± 1.8%). This result is positively correlated to Rodnan's score (r=0.58, p=0.01). We obtain similar results in immunofluorescence. In collaboration with Prof. Batteux's team, we studied the role of ILC2 in a mouse model of scleroderma. We observe an increase in cutaneous ILC2 even before fibrosis is established in the skin of scleroderma mice (16677 ± 3068 vs. 9091 ± 474). Then, we show, in vitro, that ILC2 stimulated by TGFb lose the expression of KLRG1. Upon contact with TGFb-stimulated ILC2, fibroblasts become pro-fibrotic compared to incubation with unstimulated ILC2.These results bring new knowledge in the physiopathology of systemic scleroderma and more particularly in the fibrosis characterizing this disease, which offers potential therapeutic prospects.The conceptual approach to the role of the immune system in tissue repair proposed in this thesis renews our vision of immunity and potentially opens up a new and still underestimated field of therapies targeting the immune system.STAR; Pour beaucoup d’entre nous, y compris pour de nombreux immunologistes, le rôle du système immunitaire est restreint à un rôle de défense contre différents pathogènes, tels que les bactéries et les virus. Pourtant, il devient de plus en plus incontestable que le système immunitaire est impliqué dans de nombreux autres phénomènes que peuvent être le cancer, l’obésité et la réparation tissulaire. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l’implication des cellules immunitaires, et plus particulièrement des cellules immunitaires innées, dans le mécanisme de réparation tissulaire. Par la suite, nous avons approfondi ce travail en nous focalisant sur les dérégulations de la réparation tissulaire. Ces dérégulations peuvent donner lieu notamment à des phénomènes de « sur-réparation » telle que la fibrose. La fibrose est définie comme un dépôt excessif de matrice extracellulaire par les fibroblastes en réponse à des molécules profibrotiques tels que le TGFβ ou l’IL-13. Nous nous sommes donc intéressés au rôle de la réponse immunitaire innée dans la fibrose en nous concentrant sur deux types de cellules immunitaires innées : les macrophages et les cellules lymphoïdes innées de type 2 (type 2 innate lymphoïde cells, ou « ILC2 »). Nous avons choisi comme modèle d’étude la sclérodermie systémique, maladie auto-immune caractérisée principalement par la fibrose pouvant toucher la peau et/ou les organes internes. Outre la fibrose, cette pathologie est également associée à des anomalies vasculaires et immunitaires. Les mécanismes liant ces trois caractéristiques sont encore mal définis et mal connus. Il est donc nécessaire de comprendre la physiopathologie de cette maladie et d’établir précisément l’implication de la réponse immunitaire dans la fibrose afin d’offrir un traitement thérapeutique pour les patients sclérodermiques et plus généralement pour toutes les maladies fibrotiques. Dans un premier temps, nous montrons, en cytométrie de flux, une diminution des ILC2 dans le sang des patients sclérodermiques par rapport aux témoins (0,007 ± 0,007% vs. 0,01 ± 0,01%, p=0,001). Chez les sujets sclérodermiques, cette baisse de la fréquence des ILC2 circulantes est inversement corrélée à l’atteinte de la fibrose cutanée définie par le score de Rodnan (R=-0,35, p=0,0062). Nous observons une augmentation de ces cellules dans la peau sclérodermique comparé à celle des contrôles (5,015 ± 2,8% vs. 2,816 ± 1,8%). Ce résultat est positivement corrélé au score de Rodnan (r=0,58, p=0,01). Nous obtenons des résultats similaires en immunofluorescence. Un phénotypage des ILC2 dermales nous a permis d’observer une diminution de l’expression de KLRG1 dans la peau des malades. En collaboration avec l’équipe du Pr. Batteux, nous avons étudié le rôle des ILC2 dans un modèle murin de sclérodermie. Nous observons une augmentation cutanée des ILC2 et cela même avant l’établissement de la fibrose au niveau de la peau des souris sclérodermiques (16677 ± 3068 vs. 9091 ± 474). Puis, nous montrons, in vitro, que les ILC2 stimulées par le TGFb perdent l’expression de KLRG1. Au contact des ILC2 stimulées par le TGFb, les fibroblastes deviennent pro-fibrotique en comparaison à l’incubation avec des ILC2 non stimulées. Ces résultats apportent de nouvelles connaissances dans la physiopathologie de la sclérodermie systémique et plus particulièrement dans la fibrose caractérisant cette maladie, ce qui offre des perspectives thérapeutiques potentielles. L’approche conceptuelle du rôle du système immunitaire dans la réparation tissulaire proposée dans cette thèse renouvelle notre vision de l’immunité et ouvre potentiellement un nouveau champ, encore sous-estimé, de thérapies ciblant le système immunitaire.

Studies from our laboratory have shown a critical role of NLRP3 inflammasome in response to ovalbumin allergen. In the present study we investigate the role of NLRP3 and caspase-1 in a mouse model of pulmonary inflammation induced by HDM. We have shown a regulatory role of caspase-1 dependant of the NLRP3 inflammasome and the adaptator molecule ASC but not NLRC4. The regulation of the allergic response is characterized by an increase of eosinophilia, bronchial hyperreactivity and Th2 cytokines production (IL-4, IL-5, IL-13 and IL-33) in lungs. We have shown that mechanisms responsible of this regulation are associated with IL-33 production by macrophages and that neutralization of IL-33 by local administration of a fusion protein of the ST2 receptor (muST2-Fc) reduce characteristics of asthma. These results suggest that caspase-1 activation reduce IL-33 production in vivo regulating lung inflammation and Th2 response induced by HDM. Moreover, we investigate the role of the Protein Kinase C theta (PKC-θ) in allergic airway inflammation. We have demonstrated that PKC-θ plays a protective role in allergic asthma but is critical for the activation and proliferation of innate lymphoid cells (ILC2). In addition, in vivo inhibition by oral administration of PKC-θ specific inhibitor C20 (BIX02656) reduces pulmonary inflammation with IL-5 and IL-13 production. We suggest that PKC-θ is implicated in Th2 and ILC2 differenciation by a mechanism dependant on transcription factors IRF4 and NFAT-1. Finally, my thesis projects describe IL-33 and PKC-θ as potential therapeutic targets for allergic lung inflammation.; Des études menées au laboratoire avaient démontré un rôle critique de l’inflammasome NLRP3 dans l’asthme allergique en réponse à l’ovalbumine en absence d’adjuvant. Mes travaux de thèse ont porté sur le rôle de NLRP3 et de la caspase-1 dans un modèle murin d’inflammation pulmonaire induite par l’allergène d’acarien HDM. Nous avons montré un rôle régulateur de la caspase-1 dépendant de l’inflammasome NLRP3 et la molécule adaptatrice ASC mais pas de l’inflammasome NLRC4. Cette régulation de la réponse allergique se caractérise par une augmentation de l’infiltration des éosinophiles, de l’hyperréactivité bronchique et de la production des cytokines de type Th2 telles que l’IL-4, l’IL-5, l’IL-13 et l’IL-33 dans les poumons. Nous avons montré que les mécanismes responsables de cette régulation sont associés à l’IL-33 produite par les macrophages et que la neutralisation de l’IL-33 par administration locale de la protéine de fusion au récepteur ST2 (muST2-Fc) atténue les caractéristiques de l’asthme allergique. Ces résultats suggèrent que l’activation de la caspase-1 réduit la production d’IL-33 in vivo et régule ainsi la réponse l’inflammation pulmonaire induite par HDM et la réponse Th2. D’autre part, nous nous sommes intéressés au rôle de la Protéine Kinase C thêta (PKC-θ) dans ce même modèle d’inflammation pulmonaire. Nous avons démontré que PKC-θ joue non seulement un rôle protecteur dans l’asthme allergique mais également un rôle critique pour la prolifération et l’activation des cellules lymphoïdes innées (ILC2). D’autre part, l’inhibition de PKC-θ in vivo par administration orale de son inhibiteur spécifique C20 (BIX02656) atténue l’inflammation pulmonaire et la production d’IL-5 et d’IL-13. Nous suggérons que PKC-θ est impliquée dans la différenciation des Th2 et des ILC2 via un mécanisme dépendant des facteurs de transcription IRF4 et NFAT-1. Au total, mes travaux de thèse mettent en exergue deux molécules IL-33 et PKC-θ qui pourraient constituer des cibles thérapeutiques potentielles.

For many of us, including many immunologists, the role of the immune system is limited to a defense role against different pathogens such as bacteria and viruses. Yet it is becoming increasingly clear that the immune system is involved in many other phenomena such as cancer, obesity and tissue repair.During this thesis, we were interested in the involvement of immune cells, and more particularly innate immune cells, in the tissue repair mechanism. Subsequently, we deepened this work by focusing on the deregulations of tissue repair. These deregulations can lead to "over-repair" phenomena such as fibrosis. Fibrosis is defined as an excessive deposition of extracellular matrix by fibroblasts in response to profibrotic molecules such as TGFβ or IL-13. We therefore focused on the role of the innate immune response in fibrosis by focusing on two types of innate immune cells macrophages and innate lymphoid cells of type 2 (ILC2). We chose systemic scleroderma, an autoimmune disease characterized mainly by fibrosis that can affect the skin and/or internal organs, as our study model. In addition to fibrosis, this pathology is also associated with vascular and immune abnormalities. The mechanisms linking these three characteristics are still poorly defined and poorly understood.It is necessary to understand the physiopathology of this disease and to establish precisely the involvement of the immune response in fibrosis in order to offer therapeutic treatment for scleroderma patients and more generally for all fibrotic diseases.First, we show, in flow cytometry, a decrease of ILC2 in the blood of scleroderma patients compared to controls (0.007 ± 0.007% vs. 0.01 ± 0.01%, p=0.001). In scleroderma subjects, this decrease in the frequency of circulating ILC2 is inversely correlated with skin fibrosis defined by Rodnan's score (R=-0.35, p=0.0062). We observe an increase in these cells in the scleroderma skin compared to controls (5.015 ± 2.8% vs. 2.816 ± 1.8%). This result is positively correlated to Rodnan's score (r=0.58, p=0.01). We obtain similar results in immunofluorescence. In collaboration with Prof. Batteux's team, we studied the role of ILC2 in a mouse model of scleroderma. We observe an increase in cutaneous ILC2 even before fibrosis is established in the skin of scleroderma mice (16677 ± 3068 vs. 9091 ± 474). Then, we show, in vitro, that ILC2 stimulated by TGFb lose the expression of KLRG1. Upon contact with TGFb-stimulated ILC2, fibroblasts become pro-fibrotic compared to incubation with unstimulated ILC2.These results bring new knowledge in the physiopathology of systemic scleroderma and more particularly in the fibrosis characterizing this disease, which offers potential therapeutic prospects.The conceptual approach to the role of the immune system in tissue repair proposed in this thesis renews our vision of immunity and potentially opens up a new and still underestimated field of therapies targeting the immune system.STAR; Pour beaucoup d’entre nous, y compris pour de nombreux immunologistes, le rôle du système immunitaire est restreint à un rôle de défense contre différents pathogènes, tels que les bactéries et les virus. Pourtant, il devient de plus en plus incontestable que le système immunitaire est impliqué dans de nombreux autres phénomènes que peuvent être le cancer, l’obésité et la réparation tissulaire. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l’implication des cellules immunitaires, et plus particulièrement des cellules immunitaires innées, dans le mécanisme de réparation tissulaire. Par la suite, nous avons approfondi ce travail en nous focalisant sur les dérégulations de la réparation tissulaire. Ces dérégulations peuvent donner lieu notamment à des phénomènes de « sur-réparation » telle que la fibrose. La fibrose est définie comme un dépôt excessif de matrice extracellulaire par les fibroblastes en réponse à des molécules profibrotiques tels que le TGFβ ou l’IL-13. Nous nous sommes donc intéressés au rôle de la réponse immunitaire innée dans la fibrose en nous concentrant sur deux types de cellules immunitaires innées : les macrophages et les cellules lymphoïdes innées de type 2 (type 2 innate lymphoïde cells, ou « ILC2 »). Nous avons choisi comme modèle d’étude la sclérodermie systémique, maladie auto-immune caractérisée principalement par la fibrose pouvant toucher la peau et/ou les organes internes. Outre la fibrose, cette pathologie est également associée à des anomalies vasculaires et immunitaires. Les mécanismes liant ces trois caractéristiques sont encore mal définis et mal connus. Il est donc nécessaire de comprendre la physiopathologie de cette maladie et d’établir précisément l’implication de la réponse immunitaire dans la fibrose afin d’offrir un traitement thérapeutique pour les patients sclérodermiques et plus généralement pour toutes les maladies fibrotiques. Dans un premier temps, nous montrons, en cytométrie de flux, une diminution des ILC2 dans le sang des patients sclérodermiques par rapport aux témoins (0,007 ± 0,007% vs. 0,01 ± 0,01%, p=0,001). Chez les sujets sclérodermiques, cette baisse de la fréquence des ILC2 circulantes est inversement corrélée à l’atteinte de la fibrose cutanée définie par le score de Rodnan (R=-0,35, p=0,0062). Nous observons une augmentation de ces cellules dans la peau sclérodermique comparé à celle des contrôles (5,015 ± 2,8% vs. 2,816 ± 1,8%). Ce résultat est positivement corrélé au score de Rodnan (r=0,58, p=0,01). Nous obtenons des résultats similaires en immunofluorescence. Un phénotypage des ILC2 dermales nous a permis d’observer une diminution de l’expression de KLRG1 dans la peau des malades. En collaboration avec l’équipe du Pr. Batteux, nous avons étudié le rôle des ILC2 dans un modèle murin de sclérodermie. Nous observons une augmentation cutanée des ILC2 et cela même avant l’établissement de la fibrose au niveau de la peau des souris sclérodermiques (16677 ± 3068 vs. 9091 ± 474). Puis, nous montrons, in vitro, que les ILC2 stimulées par le TGFb perdent l’expression de KLRG1. Au contact des ILC2 stimulées par le TGFb, les fibroblastes deviennent pro-fibrotique en comparaison à l’incubation avec des ILC2 non stimulées. Ces résultats apportent de nouvelles connaissances dans la physiopathologie de la sclérodermie systémique et plus particulièrement dans la fibrose caractérisant cette maladie, ce qui offre des perspectives thérapeutiques potentielles. L’approche conceptuelle du rôle du système immunitaire dans la réparation tissulaire proposée dans cette thèse renouvelle notre vision de l’immunité et ouvre potentiellement un nouveau champ, encore sous-estimé, de thérapies ciblant le système immunitaire.