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Sleep disordered breathing (SDB) is a factor of poor prognosis in patients suffering from ischemic cardiomyopathy. During sleep, SDB patients exhibit repetitive apneas causing chronic blood desaturation-resaturation, currently named intermittent hypoxia (IH). IH appears to be the most detrimental feature of SDB for the cardiovascular system; however, involved mechanisms are not fully understood. Thus, it seems necessary to determine them, in order to propose novel therapeutic strategies. Indeed, whereas positive airway pressure remains the gold standard treatment, the efficacy in regard of the cardiovascular mortality is not clear.The aim of the present thesis was to assess the impact of IH on ischemic cardiomyopathy and the mechanisms involved, with a particular focus on sympathetic activity.For that purpose, we used a model of ischemic cardiomyopathy induced by a permanent ligature of the left coronary artery in rats. Rats were then exposed to IH until 12 weeks. IH exposure induced cardiac remodeling (hypertrophy, fibrosis and apoptosis) and contractile dysfunction (ejection fraction). Mechanistically, IH exposure quickly raised sympathetic activity, which was associated with a decrease in cardiac adrenergic reserve (isolated cardiomyocyte response to adrenergic agonist decreases) after 6 weeks IH exposure. Cardiac sympathetic activity inhibition by surgical ablation of left middle cervical and stellate ganglions restored adrenergic reserve, limited cardiac remodeling (hypertrophy, apoptosis) and preserved cardiac function (ejection fraction) in our IH model.These thesis results highlight the importance to diagnose SDB after myocardial infarction and to take care about sympathetic hyperactivity as a major risk factor., L’association d’un trouble respiratoire au cours du sommeil (TRS) chez des patients présentant une cardiopathie ischémique est un facteur de mauvais pronostic. Au cours des TRS, les patients souffrent d’épisodes de désaturation-resaturation aussi appelés hypoxie intermittente (HI) et décrite comme l’une des caractéristiques des TRS la plus délétère sur le système cardiovasculaire. Les mécanismes induits par l’HI et responsables des complications cardiovasculaires ne sont pas totalement explicités et nécessitent d’être affinés afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Aujourd’hui, le traitement de référence des apnées du sommeil consiste à porter un support pressionnel pendant le sommeil. Seulement l’efficacité en regard de la morbi-mortalité cardiovasculaire est discutée.L’objectif de cette thèse était d’étudier l’impact de l’HI sur le développement de la cardiopathie ischémique et les mécanismes impliqués, avec un focus particulier sur l’activité sympathique.Nous avons utilisé un modèle d’ischémie coronaire permanente chez le rat, puis nous avons exposé les animaux à 12 semaines d’HI. Nous avons montré que l’HI précipite le remodelage (hypertrophie, fibrose, apoptose) et la dysfonction contractile cardiaque (fraction d’éjection). D’un point de vue mécanistique, nous avons mis en évidence une augmentation précoce et soutenue de l’activité sympathique, associée, dès 6 semaines d’exposition à l’HI, à une diminution de la réserve adrénergique cardiaque (moindres réponses à un agoniste β-adrénergique sur cardiomyocytes isolés).L’inhibition de l’activité sympathique cardiaque par l’utilisation d’un modèle chirurgical de sympathectomie cardiaque spécifique, par ablation des ganglions moyen cervicale et stellaire gauche, nous a permis de mettre en évidence que l’activité sympathique induite par l’HI est en partie responsable de l’aggravation de la cardiopathie ischémique. En effet, la dénervation sympathique cardiaque rétablie la réserve adrénergique, diminue le remodelage cardiaque (hypertrophie, apoptose) et améliore la fonction cardiaque (fraction d’éjection).Ces résultats de thèse mettent en évidence l’importance de diagnostiquer précocement les TRS chez les patients présentant une cardiopathie ischémique afin de prendre en charge l’hyperactivité sympathique comme facteur de risque.

Sleep disordered breathing (SDB) is a factor of poor prognosis in patients suffering from ischemic cardiomyopathy. During sleep, SDB patients exhibit repetitive apneas causing chronic blood desaturation-resaturation, currently named intermittent hypoxia (IH). IH appears to be the most detrimental feature of SDB for the cardiovascular system; however, involved mechanisms are not fully understood. Thus, it seems necessary to determine them, in order to propose novel therapeutic strategies. Indeed, whereas positive airway pressure remains the gold standard treatment, the efficacy in regard of the cardiovascular mortality is not clear.The aim of the present thesis was to assess the impact of IH on ischemic cardiomyopathy and the mechanisms involved, with a particular focus on sympathetic activity.For that purpose, we used a model of ischemic cardiomyopathy induced by a permanent ligature of the left coronary artery in rats. Rats were then exposed to IH until 12 weeks. IH exposure induced cardiac remodeling (hypertrophy, fibrosis and apoptosis) and contractile dysfunction (ejection fraction). Mechanistically, IH exposure quickly raised sympathetic activity, which was associated with a decrease in cardiac adrenergic reserve (isolated cardiomyocyte response to adrenergic agonist decreases) after 6 weeks IH exposure. Cardiac sympathetic activity inhibition by surgical ablation of left middle cervical and stellate ganglions restored adrenergic reserve, limited cardiac remodeling (hypertrophy, apoptosis) and preserved cardiac function (ejection fraction) in our IH model.These thesis results highlight the importance to diagnose SDB after myocardial infarction and to take care about sympathetic hyperactivity as a major risk factor., L’association d’un trouble respiratoire au cours du sommeil (TRS) chez des patients présentant une cardiopathie ischémique est un facteur de mauvais pronostic. Au cours des TRS, les patients souffrent d’épisodes de désaturation-resaturation aussi appelés hypoxie intermittente (HI) et décrite comme l’une des caractéristiques des TRS la plus délétère sur le système cardiovasculaire. Les mécanismes induits par l’HI et responsables des complications cardiovasculaires ne sont pas totalement explicités et nécessitent d’être affinés afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Aujourd’hui, le traitement de référence des apnées du sommeil consiste à porter un support pressionnel pendant le sommeil. Seulement l’efficacité en regard de la morbi-mortalité cardiovasculaire est discutée.L’objectif de cette thèse était d’étudier l’impact de l’HI sur le développement de la cardiopathie ischémique et les mécanismes impliqués, avec un focus particulier sur l’activité sympathique.Nous avons utilisé un modèle d’ischémie coronaire permanente chez le rat, puis nous avons exposé les animaux à 12 semaines d’HI. Nous avons montré que l’HI précipite le remodelage (hypertrophie, fibrose, apoptose) et la dysfonction contractile cardiaque (fraction d’éjection). D’un point de vue mécanistique, nous avons mis en évidence une augmentation précoce et soutenue de l’activité sympathique, associée, dès 6 semaines d’exposition à l’HI, à une diminution de la réserve adrénergique cardiaque (moindres réponses à un agoniste β-adrénergique sur cardiomyocytes isolés).L’inhibition de l’activité sympathique cardiaque par l’utilisation d’un modèle chirurgical de sympathectomie cardiaque spécifique, par ablation des ganglions moyen cervicale et stellaire gauche, nous a permis de mettre en évidence que l’activité sympathique induite par l’HI est en partie responsable de l’aggravation de la cardiopathie ischémique. En effet, la dénervation sympathique cardiaque rétablie la réserve adrénergique, diminue le remodelage cardiaque (hypertrophie, apoptose) et améliore la fonction cardiaque (fraction d’éjection).Ces résultats de thèse mettent en évidence l’importance de diagnostiquer précocement les TRS chez les patients présentant une cardiopathie ischémique afin de prendre en charge l’hyperactivité sympathique comme facteur de risque.

Obstructive sleep apnea syndrome (OSA) is a common disease that affects 6-13% of the middle-aged population. Epidemiological and clinical data support the notion that OSA has a role in the initiation or progression of several cardiovascular (CV) diseases, including myocardial infarction (MI). Indeed, patients hospitalized with acute MI present high prevalence for OSA. Furthermore, OSA is known to major infarct size in patients that persists over time and aggravates long-term adverse events post-MI, as reinfarction, heart failure (HF) and death. OSA is characterized by intermittent hypoxia (IH) which results in desaturation-reoxygenation sequences and appears to be the major consequence of OSA in term of cardiovascular alterations associated with apneas. However, the mechanisms remain unclear. Therefore, the understanding of pathophysiologic mechanisms involved in cardiac disorders is a research priority for OSA in order to develop new therapeutic targets and improve the management of CV risk in apneic patients. There are growing evidences suggesting a major role of endoplasmic reticulum (ER) stress and HIF-1 activation in the vulnerability to acute ischemic events and in long-term adverse complications associated with prolonged MI. Furthermore, the progression of ischemic cardiomyopathy following MI is also associated with activation of the sympathetic nervous system which substantially contributes to cardiac alterations. Furthermore, these are three mechanisms known to be activated with IH. This project aimed 1) to assess the IH-induced acute and chronic cardiac alterations following MI, 2) to study the implication of cellular mechanisms involved in the adverse ischemic events related to OSA.We have shown that IH increases infarct size following acute MI and aggravates cardiac remodeling and contractile dysfunction in a rat model of chronic ischemic cardiomyopathy. In these contexts, IH is associated with a sympathetic over activity, a proapoptotic ER stress and the activation of HIF-1, which substantially contribute to increased heart vulnerability to infarction and worsening of long-term heart complications post-MI. These different factors may represent interesting biomarkers for predicting CV risk in severe apneic patients and may be considered as potential therapeutic targets to improve the management of OSA patients with high CV risks.; Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est un problème de santé publique majeure affectant 6-13% de la population d’âge moyen. Des études épidémiologiques et l’accumulation de données cliniques ont montré que le SAOS joue un rôle important dans l’initiation et la progression des pathologies cardiovasculaires (CV) comme l’infarctus du myocarde (IM). Les patients hospitalisés post-IM présentent une prévalence pour le SAOS de l’ordre de 50%. De plus, le SAOS augmente la vulnérabilité du cœur à l’infarctus, ce qui se traduit par une taille d’IM plus grande, une ischémie myocardique prolongée, et une aggravation des évènements cardiovasculaires au long-terme, prédisposant les patients apnéiques à des infarctus surnuméraires, à l’insuffisance cardiaque (IC) et au décès. Il semble donc important de comprendre précisément les mécanismes impliqués dans cette susceptibilité accrue à l’ischémie myocardique afin de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques et améliorer la prise en charge du risque CV chez les patients apnéiques. L’hypoxie intermittente chronique (HI) est le substrat physiopathologique majeur des complications CV du SAOS via l’activation de mécanismes physiopathologiques variés, tels que l’inflammation, le stress oxydant ou encore l’activation sympathique. Ce travail de thèse avait pour but de 1) caractériser la réponse aigue et chronique à l’IM chez des animaux exposés à l’HI, 2) de disséquer les mécanismes cellulaires impliqués dans la susceptibilité accrue à l’IM chez ces mêmes animaux.Nos travaux ont confirmé que l’HI induit une majoration de la taille d’infarctus suite à un évènement ischémique aigue et aggrave le remodelage cardiaque et la dysfonction contractile dans un modèle de cardiopathie ischémique chronique chez le rat. Nous avons également mis en évidence que l’HI induisait dans ce contexte une hyperactivation sympathique persistante, un stress du RE proapoptotique et l’activation du facteur de transcription HIF-1 contribuant à l’augmentation de la vulnérabilité du cœur à l’infarctus et l’aggravation post-IM des complications cardiaques au long-terme. Ces différents facteurs pourraient représenter des biomarqueurs intéressants pour prédire le risque CV chez les patients apnéiques sévères et pourraient être considérés comme des pistes thérapeutiques potentielles pour améliorer la prise en charge des patients SAOS à haut risque CV.