1. Cav3.2 calcium channels: the key protagonist of the supraspinal effect of paracetamol
- Author
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Abdelkrim Alloui, Nicolas Kerckhove, Emmanuel Bourinet, Alain Eschalier, Jean Chemin, Mathieu Boudes, Amaury François, Christophe Mallet, Thomas Voets, Pharmacologie fondamentale et clinique de la douleur, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand I (UdA)-Neuro-Dol (Neuro-Dol), Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand I (UdA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand I (UdA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF), Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Catholic University of Leuven - Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven), CHU Clermont-Ferrand, Neuro-Dol (Neuro-Dol), Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand I (UdA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Unité Mixte de Recherches sur les Herbivores - UMR 1213 (UMRH), VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Physiopathologie et thérapie des déficits sensoriels et moteurs, Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-IFR76-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand I (UdA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand I (UdA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand I (UdA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand I (UdA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand I (UdA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Université Montpellier 1 (UM1)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
- Subjects
Male ,[SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology ,Pharmacology ,Membrane Potentials ,chemistry.chemical_compound ,Transient receptor potential channel ,Calcium Channels, T-Type ,Mice ,0302 clinical medicine ,Ganglia, Spinal ,Drug Interactions ,4-Aminopyridine ,Cells, Cultured ,Pain Measurement ,Mice, Knockout ,Neurons ,0303 health sciences ,Voltage-dependent calcium channel ,Morphine ,Drug Administration Routes ,Tetraethylammonium ,Analgesics, Non-Narcotic ,Analgesics, Opioid ,Paracetamol ,Neurology ,Spinal Cord ,AM404 ,medicine.drug ,Analgesic ,TRPV1 ,TRPV Cation Channels ,03 medical and health sciences ,medicine ,Potassium Channel Blockers ,Animals ,Humans ,Cav3.2 channel ,030304 developmental biology ,Acetaminophen ,Arthritis ,Potassium channel blocker ,Anesthesiology and Pain Medicine ,chemistry ,Capsaicin ,[SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology ,Neurology (clinical) ,Analgesia ,030217 neurology & neurosurgery - Abstract
International audience; To exert its analgesic action, paracetamol requires complex metabolism to produce a brain-specific lipoamino acid compound, AM404, which targets central transient receptor potential vanilloid receptors (TRPV1). Lipoamino acids are also known to induce analgesia through T-type calcium-channel inhibition (Cav3.2). In this study we show that the antinociceptive effect of paracetamol in mice is lost when supraspinal Cav3.2 channels are inhibited. Therefore, we hypothesized a relationship between supraspinal Cav3.2 and TRPV1, via AM404, which mediates the analgesic effect of paracetamol. AM404 is able to activate TRPV1 and weakly inhibits Cav3.2. Interestingly, activation of TRPV1 induces a strong inhibition of Cav3.2 current. Supporting this, intracerebroventricular administration of AM404 or capsaicin produces antinociception that is lost in Cav3.2−/− mice. Our study, for the first time, 1) provides a molecular mechanism for the supraspinal antinociceptive effect of paracetamol; 2) identifies the relationship between TRPV1 and the v3.2 channel">Cav3.2 channel; and 3) suggests supraspinal Cav3.2 inhibition as a potential pharmacological strategy to alleviate pain.
- Published
- 2014
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