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Solid tumors employ diverse strategies to be maintained in the organism and escape the suppression mediated by the immune system. One of the most powerful mechanisms they use is through the production of Transforming Growth Factor Beta (TGF-beta). However, this cytokine is secreted within the tumor microenvironment in its inactive form, unable to bind to its receptor and exert its highly immunosuppressive functions. The present thesis project demonstrates that a population of CD4+ T lymphocytes called regulatory T cells (Tregs), which express the transcription factor Forkhead box P3 (Foxp3), is responsible for TGF-beta activation in tumors. We show that among the cells of the immune system, Tregs constitute the main population expressing the integrin avb8 (Itgb8) which is responsible for TGF-beta activation. The absence of Itgb8 specifically on Tregs surface leads to strong decrease of tumor growth. As a result, TGF-beta signaling pathway is impaired in tumor infiltrating CD8+ T lymphocytes leading to exacerbation of their cytotoxic and efficient elimination of tumor cells. The relevance of these data obtained in mice was confirmed in the human pathology by ex vivo approaches using fresh tumors as well as by bioinformatics and biostatistics approaches from studies on patient cohorts. We propose that Tregs and tumor cells cooperate to provide a bioactive source of TGF-beta which is able to efficiently repress the anti-tumor response and thus allowing tumors to escape the immune system, Les tumeurs solides emploient diverses stratégies afin de se maintenir dans l’organisme et d’échapper à l’inhibition du système immunitaire. Un des mécanismes les plus puissants est la production de la cytokine Transforming Growth Factor Beta (TGF-bêta). Cependant, cette cytokine est sécrétée dans le micro-environnement tumoral sous une forme inactive, incapable de se lier à son récepteur et donc d’exercer ses fonctions hautement immunosuppressives. Ces travaux de thèse démontrent qu’une population de lymphocytes T (LT) CD4+ dite T régulateurs (Tregs), qui exprime le facteur de transcription Forkhead box P3 (Foxp3), est responsable de l’activation du TGF-bêta au sein de la tumeur. Nous avons montré que parmi les cellules du système immunitaire, les Tregs constituent la principale population exprimant l’intégrine avb8 (Itgb8), protéine responsable de l’activation du TGF-bêta. L’absence de l’Itgb8 spécifiquement à la surface des Tregs entraîne une forte diminution de la croissance tumorale. Par conséquent, l’activation de la signalisation du TGF-bêta est réduite dans les LT CD8+ qui infiltrent la tumeur, conduisant à une exacerbation de leurs fonctions cytotoxiques et donc à une élimination accrue des cellules tumorales. La relevance de ces données obtenues chez la souris a été confirmée chez l’Homme à la fois par des approches ex vivo sur des tumeurs fraîches ainsi que par des approches bio-informatiques et biostatistiques à partir d’étude de cohortes de patients. Nous proposons donc que les Tregs et les cellules tumorales travaillent de concert pour fournir une source bio-active de TGF-bêta capable de réprimer efficacement la réponse immunitaire anti-tumorale et donc de permettre à la tumeur d’échapper au système immunitaire

Solid tumors employ diverse strategies to be maintained in the organism and escape the suppression mediated by the immune system. One of the most powerful mechanisms they use is through the production of Transforming Growth Factor Beta (TGF-beta). However, this cytokine is secreted within the tumor microenvironment in its inactive form, unable to bind to its receptor and exert its highly immunosuppressive functions. The present thesis project demonstrates that a population of CD4+ T lymphocytes called regulatory T cells (Tregs), which express the transcription factor Forkhead box P3 (Foxp3), is responsible for TGF-beta activation in tumors. We show that among the cells of the immune system, Tregs constitute the main population expressing the integrin avb8 (Itgb8) which is responsible for TGF-beta activation. The absence of Itgb8 specifically on Tregs surface leads to strong decrease of tumor growth. As a result, TGF-beta signaling pathway is impaired in tumor infiltrating CD8+ T lymphocytes leading to exacerbation of their cytotoxic and efficient elimination of tumor cells. The relevance of these data obtained in mice was confirmed in the human pathology by ex vivo approaches using fresh tumors as well as by bioinformatics and biostatistics approaches from studies on patient cohorts. We propose that Tregs and tumor cells cooperate to provide a bioactive source of TGF-beta which is able to efficiently repress the anti-tumor response and thus allowing tumors to escape the immune system, Les tumeurs solides emploient diverses stratégies afin de se maintenir dans l’organisme et d’échapper à l’inhibition du système immunitaire. Un des mécanismes les plus puissants est la production de la cytokine Transforming Growth Factor Beta (TGF-bêta). Cependant, cette cytokine est sécrétée dans le micro-environnement tumoral sous une forme inactive, incapable de se lier à son récepteur et donc d’exercer ses fonctions hautement immunosuppressives. Ces travaux de thèse démontrent qu’une population de lymphocytes T (LT) CD4+ dite T régulateurs (Tregs), qui exprime le facteur de transcription Forkhead box P3 (Foxp3), est responsable de l’activation du TGF-bêta au sein de la tumeur. Nous avons montré que parmi les cellules du système immunitaire, les Tregs constituent la principale population exprimant l’intégrine avb8 (Itgb8), protéine responsable de l’activation du TGF-bêta. L’absence de l’Itgb8 spécifiquement à la surface des Tregs entraîne une forte diminution de la croissance tumorale. Par conséquent, l’activation de la signalisation du TGF-bêta est réduite dans les LT CD8+ qui infiltrent la tumeur, conduisant à une exacerbation de leurs fonctions cytotoxiques et donc à une élimination accrue des cellules tumorales. La relevance de ces données obtenues chez la souris a été confirmée chez l’Homme à la fois par des approches ex vivo sur des tumeurs fraîches ainsi que par des approches bio-informatiques et biostatistiques à partir d’étude de cohortes de patients. Nous proposons donc que les Tregs et les cellules tumorales travaillent de concert pour fournir une source bio-active de TGF-bêta capable de réprimer efficacement la réponse immunitaire anti-tumorale et donc de permettre à la tumeur d’échapper au système immunitaire