Search

A wide variety of natural compounds contain an internal skeleton composed of bicyclic, or even polycyclic, nucleus such as hydrindanes or decalins. For sometime our laboratory has been interested in the synthesis of such compounds and hence, in the development of a short, general and efficient methodology to assemble them. We, previously, in our laboratory, established a procedure to access this type of structures using as the key cyclisation, a Stetter reaction. We are then going to try to make a library based on this method. (SC - Sciences) -- UCL, 2017

Alkaloid Synthesis has always fascinated chemists both by the complexity of the structure of these natural products and by their diversity. To carry out these syntheses, ingenuity and originality were saught after to develop ever more simple, efficient and versatile methodologies. It is therefore in this very challenging context that our research project was born. For many years, our laboratory has been interested in the use of functionalized orthoesters as versatile reagents in order to build complex structures. The main objective of our work is to extend the previously developed annelation methodology by orthoesters to the pyrrole-based silyl enol to enter the field of the synthesis of polycyclic alkaloids. Starting from these condensed adducts, we embarked on a study aimed at the formation of bicyclic spirocyclic rings 1.059, fused bicycles and in their application to the synthesis of natural alkaloids such as Cephalotaxine and Tashiromine The first part of our work was dedicated to the synthesis of fused bicyclic alkaloids such as Tashiromine The second part of our work has been focused on the study of the synthesis of spirocyclic alkaloids such as Halichlorine and Cephalotaxine. Our route to to the Halichlorine was developed in collaboration with C. Mathot who, during her master thesis, was able to prepare a spirocycle quite efficiently. Alongside our study of spirocyclization, we designed a new synthetic approach to the Cephalotaxine using a highly functionalized orthoester The preparation of this orthoester has not been easy and forced us to develop a new methodology for the synthesis of orthoesters by electrochemistry. The last part of our work has been devoted to the application in medicinal chemistry of functionalized orthoesters via the preparation of heteroaromatic derivatives of interest such as benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazoles. La synthèse d’alcaloïdes a toujours fasciné les chimistes tant par la complexité de leur structure que par leur diversité. Pour réaliser ces synthèses, ils ont rivalisé d’ingéniosité et d’originalité afin de mettre au point des méthodologies toujours plus simples, efficaces et versatiles. C’est donc dans ce contexte très stimulant que s’inscrit notre projet de recherche. Depuis de nombreuses années, notre laboratoire s’est intéressé à l’utilisation des orthoesters fonctionnalisés comme réactifs versatiles afin de pouvoir construire des structures complexes. L’objectif principal de nos travaux sera d’étendre la méthodologie précédemment développée d’annélation par orthoesters à un éther d’énol silylé basé sur le pyrrole afin d’entrer dans le domaine de la synthèse d’alcaloïdes polycycliques. Au départ de ces adduits de condensation, nous nous sommes lancé dans l’étude de la formation de noyaux bicycliques spirocycliques, de bicycles fusionnés ainsi que dans leur application à la synthèse d’alcaloïdes naturels tels que la Céphalotaxine et la Tashiromine. La dernière partie de notre travail a été consacrée à l’application en chimie médicinale des orthoesters fonctionnalisés via la préparation de dérivés hétéroaromatiques d’intérêt tels que les benzimidazoles, benzoxazoles et benzothiazoles. (SC - Sciences) -- UCL, 2014

High valuable enantiomerically pure compounds are potential chiral building blocks for the synthesis of pharmaceutically important molecules, agrochemicals, flavours and asymmetric chiral ligands. A novel methodology coined “botanochemistry” investigates the possibility of using directly freshly cut pieces of various vegetables, without any other processing to perform important chemical transformations. The present work aims to optimize the time required for the preparation of the biocatalysts and to screen among fruit and vegetable organs for this purpose. It was observed that most of those biocatalysts contain specific enzymes that hydrolyse exogenous organic substrates. The red beetroot skin has been selected as the most promising biocatalyst to perform the kinetic resolution of (±)-1-phenylethyl acetate with excellent enantiomeric excess. The main advantage of this approach, as compared to the chemical procedures, (metal- and organo-catalysis), is that the final consequences of these transformations are more ecologically friendly, economically promising and also enables the valorization of by-products issued from agriculture and food industries. Les composés organiques énantiomériquement purs constituent une réserve de briques de construction indispensables à la synthèse de molécules chirales plus complexes, à la base de nombreux principes actifs utilisés dans l’industrie. Ces dernières années, les scientifiques ont manifesté un grand intérêt pour la biocatalyse, mettant notamment en œuvre des enzymes purifiées, en tant que catalyseurs performants de réactions chimiques. Dans le cadre de ce projet, une méthodologie encore plus innovante, appelée la botanochimie a été investiguée. Cette approche permet d’utiliser directement des morceaux de végétaux frais, fruits et légumes, sans aucune extraction des enzymes, pour réaliser les mêmes transformations chimiques. Ce projet de recherche avait pour premier objectif d’identifier des biocatalyseurs capables d’hydrolyser de façon énantiosélective le 1-phényléthyl acétate en alcool correspondant. La peau de la betterave rouge (Beta vulgaris L.) a été sélectionnée comme biocatalyseur le plus adéquat pour réaliser cette transformation avec rapidité et d’excellents excès énantiomériques. Le second objectif visait à identifier et caractériser l’activité enzymatique impliquée dans la réaction étudiée. Notre attention s’est portée sur les lipases, déjà largement utilisées dans l’industrie alimentaire et dans la formulation de détergents, ainsi qu’en chimie organique. L’ensemble des résultats de ce projet permet de rendre compte de toutes les potentialités de la botanochimie. Les principaux avantages de cette approche originale, comparée aux approches chimiques classiques, sont des transformations plus respectueuses de l’environnement, prometteuses sur le plan économique et permettant la valorisation de produits secondaires issus de l’agriculture et des industries agro-alimentaires. (AGRO - Sciences agronomiques et ingénierie biologique) -- UCL, 2012

Les composés naturels biologiquement actifs possédant des structures bicycliques fusionnées étant nombreux et variés, les chimistes sont poussés à chercher des stratégies toujours plus efficaces et plus versatiles pour leurs synthèses. Au cours de cette thèse, nous avons développé l’utilisation d’orthoesters fonctionnalisés comme agents d’annélation pour la préparation de bicycles aromatiques de type benzothiazole, benzoxazole et benzimidazole. Par ailleurs, différentes stratégies de synthèse de γ-butyrolactones fusionnées à un cyclobutane ou à un cyclohexane ont également été explorées afin de synthétiser la (+)-pestalotiopsine A et la lactone du vin. Ces approches se basent sur des réactions de condensation d’orthoesters suivies de cyclisations radicalaires ou des réactions d’allylations catalysées au chrome ou à l’indium. (CHIM 3) -- UCL, 2012

Iron-catalyzed cross-coupling reactions have known a huge development these last years due to their exceptional efficiency. These complexes can promote the cross-coupling reaction between organic halides and Grignard reagents in a matter of few minutes. The studies reported in the literature show that radical species are probably implied in the reaction mechanism, at least in certain cases. In this work, we were interested in the development of a catalytic system, based on the use of iron complexes to induce a radical cyclization followed by a cross-coupling reaction. Similarly to catalytic systems of cross-coupling reactions reported in the literature, Grignard reagents were used as nucleophiles. The system showed very interesting activities, as total conversions were obtained in a matter of few minutes at room temperature. Then, we tried other organometallic reagents as nucleophiles, notably alanes, which gave good results in terms of chemoselectivity. Les réactions de couplages croisés catalysées par les complexes de fer ont connu un développement important ces dernières années, notamment grâce à leur efficacité exceptionnelle. Ces complexes permettent de réaliser la réaction de couplage entre des halogénures organiques avec des réactifs de Grignard en quelques minutes. Les études rapportées par les différents groupes montrent que l’implication d’espèces radicalaires est probable, au moins dans certains cas. Au cours de ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés à la mise au point d’un système catalytique à base de complexes de fer pour réaliser une réaction tandem de cyclisation radicalaire suivie d’un couplage croisé. Dans un premier temps, nous avons développé un système utilisant les organomagnésiens comme nucléophile, de manière similaire aux systèmes catalytiques de réactions de couplages croisés déjà décrits dans la littérature. Le procédé s’est montré très efficace, permettant d’obtenir des conversions totales en quelques minutes. Par la suite, l’application du système a été étendue à l’utilisation d’autres réactifs organométalliques, notamment les alanes, qui ont permis d’obtenir de bons résultats en termes de chimiosélectivité, permettant d’élargir la gamme des substrats possibles. (CHIM 3) -- UCL, 2010

This PhD thesis was performed in the laboratory of Professor Markó, at the Chemistry Department of the Université catholique de Louvain. Our research concerned the synthesis of Amphidinol 3, a natural product recently isolated from different dinoflagelates from the Asian sees. This compound showing a complex structural framework displayed unprecedented biological activities. Nevertheless, due to the small amount of product available in the natural source, no medicinal application can be envisaged and synthesis is the only reliable approach for large scale treatment development. In addition to our efforts for the construction of this complex molecule, the developed methodologies proved to be applicable in a large scope of applications. Different novel approaches to polyenic functions were developed and we now dispose of a short and efficient strategy for the construction of trienes. Applied to the Amphidinol 3, this strategy proved to be the most efficient among all the published approaches so far. We next prepared the highly functionalized tetrahydropyranes of our target molecule by novel methodologies. (CHIM 3) -- UCL, 2010

Often considered as inert functional groups, aromatic esters are seldom used as synthons in synthetic organic chemistry. However, in contrast to their aliphatic analogues, aromatic esters can be easily reduced following a monoelectronic or a dielectronic pathway. This property has been used to develop new synthetic methodologies. Deoxygenation Toluates are interesting alternatives to the traditional xanthates when radical deoxygenations are desired. Indeed, toluates are very easy to prepare and can be stored indefinitely without any special precaution. Moreover, they are often crystalline solid which makes them easy to handle. When they are treated by reducing agent, such as electrolysis or the SmI2/HMPA system, they lead to the formation of the carboxylate and the radical of the alkyl part. Both reduction protocols have their own advantages. On the one hand, electrolysis does not require the use of a metal or a toxic co-solvent, while benefitting from the use of the least expensive source of electrons in the world: the electricity. On the other hand, the SmI2/HMPA system affords the deoxygenation product in few seconds. Then, a second generation of esters was developed: the diphenylphosphinates. When these are electrolysed, they lead smoothly to the formation of the deoxygenated product in excellent yields. However, when the SmI2/HMPA is employed for the deoxygenation, some electron withdrawing groups have to be on the aromatic ring of the diphenylphosphinate. Chemoselective deprotection The addition of a proton source during the reduction process completely changes the fate of the reaction and especially the decomposition pathway of the radical-anion. Now, the overall reduction is no longer monoelectronic but dielectronic and it leads ultimately to the release of alcohol 0.14. Based on this observation, we decided to develop a new deprotection methodology which is completely chemoselective. In addition, the broad range of commercially available aromatic acid derivatives and the mildness of the conditions of the electrosynthesis gives a high degree of versatility to this methodology. Allylation Most of the usual allylation techniques involve the use of allylic halides. However, they often suffer from limited stability upon storage. In stark contrast, allylic esters are not only extremely stable but can be stored indefinitely on the bench. The allylation is simply carried out by treating an ester/ketone mixture with SmI2/HMPA under the conditions of Barbier. Once again, we developed a second generation esters : the ppiperazinebenzoates. It is now possible to isolate the homoallylic alcohols, with satisfactory purity, after a simple aqueous workup. Indeed, the esters are now more polar and exhibit an increased solubility in acidic water. The electrochemical reduction is again complementary to the reduction employing the SmI2/HMPA system. Electrolysis leads to the exclusive formation of the homoallylic alcohol resulting from the alpha addition of the allyl anion on the carbonyl compound, while SmI2/HMPA leads mainly to the formation of the gamma isomer. Introduction Souvent considérés comme étant des groupements peu versatiles, les esters aromatiques ont été rarement utilisés en tant que synthons en synthèse organique. Toutefois, au contraire de leurs analogues aliphatiques, les esters aromatiques peuvent être aisément réduits de manière mono ou diélectronique. Cette dernière propriété est à la base du développement des nouvelles méthodologies décrites dans ce travail. Désoxygénation Les toluates représentent une séduisante alternative à l’utilisation des classiques xanthates dans le but d’effectuer une désoxygénation radicalaire. En effet, au contraire de ces derniers, les toluates sont extrêmement faciles d’accès, peuvent être conservés indéfiniment sans aucune précaution particulière et sont très souvent des solides cristallins aisément manipulables. Il suffit alors de soumettre ces derniers à des conditions réductrices telles que l’électrolyse ou le traitement par le couple SmI2/HMPA afin d’induire la formation d’un carboxylate et d’un radical issu de la partie alkyle de l’ester. La réduction électrochimique et la réduction chimique possèdent des avantages qui leurs sont propres. En effet, l’électrolyse présente l’atout unique de n’employer ni métal, ni co-solvant toxique, tout en profitant de la source d’électron la moins chère au monde : l’électricité. Quant à la méthode utilisant le système SmI2/HMPA, elle permet d’obtenir le produit de désoxygénation endéans quelques secondes. Très rapidement, des esters de seconde génération ont été développés : les diphénylphosphinates. En effet, lorsque ces derniers sont soumis aux conditions électrolytiques, ils mènent aux produits de désoxygénation avec d’excellents rendements. Il est cependant bon de noter que pour pouvoir être réduits par le système SmI2/HMPA, ces esters doivent porter un groupement électrocapteur sur leur noyau aromatique. Déprotection chémosélective L’ajout d’une source de protons, lors de la réduction, modifie complètement le chemin réactionnel suivi par le radical-anion 0.08. En effet, la réduction globale n’est alors plus monoélectronique mais diélectronique et mène à la libération de l’alcool 0.14. Cette propriété a été mise à profit pour développer une méthodologie de déprotection des esters aromatiques totalement chémosélective. De surcroît, la large gamme de dérivés d’acides carboxyliques aromatiques commercialement disponibles, combinée avec la finesse de l’électrosynthèse, fait de cette méthodologie un outil synthétique d’une rare versatilité. Allylation La majorité des méthodes d’allylation nucléophile ont recours à l’utilisation d’halogénures allyliques. Toutefois, ces derniers souffrent très souvent d’une stabilité limitée dans le temps. Au contraire, les esters aromatiques allyliques sont extrêmement stables et peuvent être indéfiniment conservés sans avoir recours à des précautions particulières. L’allylation s’effectue très simplement en traitant un mélange ester allylique / cétone dans les conditions réductrices de Barbier. Des esters de seconde génération ont rapidement été développés. Les pipérazinebenzoates, de par leur forte polarité et de par leur solubilité importante dans l’eau acide, conduisent à l’alcool homoallylique désiré avec une pureté satisfaisante après un simple workup aqueux. Une nouvelle fois, la réduction électrochimique est tout à fait complémentaire à l’allylation employant le système SmI2/HMPA. En effet, l’électrolyse mène à la formation exclusive de l’alcool homoallylique issu de l’addition alpha de l’anion allylique sur le composé carbonylé. Au contraire, lorsque des conditions de type Samarium-Babier sont employées, l’isomère gamma est obtenu majoritairement. (CHIM 3) -- UCL, 2010

Electrochemical reactions are increasingly making significant contributions to organic synthesis both in the laboratory and on the industrial scale. These methods have the potential to lead to cheap, efficient and environmentally benign chemical synthesis. Among these electrochemical processes, anodic oxidations and in particular Kolbe dimerisation, offer a unique opportunity for initiating reactions that construct new bonds. In our work, the electrolysis of carboxylic acids was studied under both types of conditions: the Kolbe and the Hofer-Moest reactions. The first route involves a radical pathway while the second generates cationic intermediates, affording at the end, very different products. In this research, we demonstrate the potential of these well-established reactions to build new and valuable targets. By this way, we have wished to prove the synthetic interest of this electrochemical method in our current context. Peu de réactions peuvent se prévaloir d'un passé aussi prestigieux que celui de la réaction de Kolbe. Initialement, développée dans les années 1850 par Michael Faraday et Adolph Wilhelm Hermann Kolbe, cette transformation électrochimique fut étudiée de façon intensive et fait toujours l'objet de nombreuses applications dans le domaine de l'industrie. Toutefois, et malgré les apports indéniables de cette méthodologie, l'intérêt porté à la réaction de Kolbe diminua graduellement ces dernières décennies. Reconsidérant cette transformation sous le jour des thématiques modernes de la chimie organique, nous souhaitons démontrer dans cet ouvrage que la réaction de Kolbe ainsi que la variante de Hofer-Moest recèlent toujours un véritable potentiel inexploité et, de facto, ont encore de beaux jours devant elles. (CHIM 3) -- UCL, 2008

Le Monate de méthyle C est produit par Pseudomonas Fluorescens et possède des propriétés antibactériennes intéressantes envers les bactéries Gram-positives. Afin de permettre un accès efficace au noyau pyrannique du (+)-Monate de méthyle C, une méthodologie impliquant une séquence ène-IMSC a été mise au point. L'introduction de la chaîne latérale axiale a été effectuée par une réaction d'allylation asymétrique suivie d'une métathèse croisée sélective. Enfin, une réduction de la cétone intermédiaire en alcool axial permet l'accès au (+)-Monate de méthyle C. En se basant sur la séquence linéaire la plus longue le Monate de méthyle C est obtenu de manière énantiosélective en 8 étapes avec un rendement global de 8.4%. L'utilisation de la proline et de ses dérivés a récemment conduit à un développement majeur de la réaction d'aldolisation asymétrique directe. Notre laboratoire, en collaboration avec la société Rhodia, a mis au point un catalyseur organique basé sur la proline et une diamine chirale. Celui-ci s'est avéré extrêmement efficace pour la réaction aldol énantiosélective d'aldéhydes α,β-insaturés. Les produits issus de cette réaction ont été fonctionnalisés et utilisés comme substrats dans la synthèse de dérivés de la Goniothalamine. (CHIM 3)--UCL, 2007

Ce projet de recherche, réalisé au sein du laboratoire du Professeur Olivier Riant, a pour thème la réduction énantiosélective de cétones prochirales. La réduction de ces cétones donne accès à des alcools secondaires énantiomériquement enrichis d'intérêt synthétique. Dans le cadre de ce projet nous restons toutefois confinés à la réduction de l'acétophénone. Nous débutons par une brève introduction sur l'origine de la chiralité ; elle est suivie par une revue des diverses structures de ligands utilisées en réductions asymétriques. Le fil conducteur reste la réduction de cétones prochirales, même si quelques autres exemples de substrats sont proposés. Le projet de recherche compte alors trois grandes parties : 1 La synthèse de nouveaux ligands chiraux, constitutifs d'une 4ème génération de ligands (type A et type B). Il s'agit en fait de participer à la fin d'un processus d'optimisation dirigé. Nous montrerons qu'il est possible d'échanger les caractéristiques des ligands entre eux pour accélérer la sélection des meilleurs candidats, en termes de réduction énantiosélective notamment. 2 La deuxième partie est consacrée à la synthèse d'une nouvelle bibliothèque de catalyseurs chiraux dont la structure est présentée ci-dessous. Ils sont utilisés en réduction asymétrique de l'acétophénone par transfert d'hydrure. Pour ce faire, nous engageons divers amino-alcools en réaction d'amination réductrice avec plusieurs dérivés carbonylés. Nous avons couplé les ligands amino-alcools alkylés obtenus à quelques précurseurs métalliques in situ ; ainsi se constitue notre bibliothèque de catalyseurs. Nous montrons qu'il est possible d'appliquer un processus d' " évolution simulée " à cette bibliothèque, et que ce processus évolutif permet de retrouver les structures les plus intéressantes de catalyseurs sans pour autant devoir tester l'ensemble de la bibliothèque. 3 Les ligands de type A et de type B font l'objet d'une étude plus approfondie. De nombreux tests mettent en lumière un phénomène de racémisation, lors de la réduction asymétrique de l'acétophénone. Nous proposons donc une série d'expériences afin de dégager une hypothèse mécanistique de la racémisation. Finalement, nous dévoilons la possibilité de tirer avantage de ce phénomène dans le cadre de dédoublements cinétiques dynamiques. (CHIM 3)--UCL, 2007

De nombreux produits naturels, possédant une activité biologique, incorporent une chaîne polyhydroxylée dans leur structure. Ces fragments sont présents, par exemple, dans la famille complexe des Amphidinols ou dans des plus petites molécules comme la (+)-Aspiciline. Afin de permettre un accès efficace à ces structures, une nouvelle méthodologie a été développée pour préparer stéréosélectivement des unités trihydroxylées fonctionnalisées. De façon remarquable, la stéréochimie de ces produits est déterminée uniquement par la quantité d'acide de Lewis employée. Cette méthodologie a ensuite été utilisée dans un projet de synthèse totale de la (+)-Aspiciline. La stratégie a tout d'abord été évaluée sur un substrat modèle. Ensuite, la (+)-Aspiciline a été obtenue en 18 étapes avec 10 % de rendement global. Après avoir obtenu ces résultats positifs, il a été décidé d'effectuer la synthèse totale de la partie polycyclique de l'Amphidinol 3. Un intermédiaire avancé qui incorpore la totalité des centres chiraux de la partie cyclique de l'Amphidinol 3, incluant la stéréochimie relative correcte, à été préparé. (CHIM 3)--UCL, 2006

Deux cycles oxygénés joints par le même carbone et par deux atomes d'oxygène forment un spirocétal. La nature foisonne de ces composés de toutes origines et de toutes tailles, possédant des activités biologiques variées. De telles molécules sont des cibles parfaites pour les chimistes de synthèse, qu'ils appartiennent au monde académique ou au milieu industriel. De nombreux articles scientifiques, ainsi qu'une foule de brevets, sont publiés chaque année dans ce domaine. Une multitude de synthèses de ce motif ont été élaborées afin d'obtenir le plus efficacement possible les molécules naturelles ou modifiées jouissant des propriétés pharmacologiques les plus intéressantes. Notre laboratoire a récemment développé une nouvelle méthode de préparation de spirocétals au départ du 3-(méthylsélényl)-2-((méthylsélényl)méthyl)propène, d'un aldéhyde et d'une lactone. Ces trois réactifs, aisément accessibles en grandes quantités, donnent à notre approche un large spectre d'applications. Les spirocétals sont obtenus avec de bons rendements et sous forme d'un seul diastéréoisomère. Ils possèdent une fonction oléfinique de type exo-méthylénique qui permet des fonctionnalisations ultérieures. De plus, une version asymétrique de notre approche a été développée, conduisant aux produits désirés avec des excès énantiomériques supérieurs à 90%. Enfin, nous avons appliqué notre méthodologie à la synthèse d'une phéromone de mouche ainsi qu'au motif spirocétal de la Milbémycine beta3. La préparation de ce dernier ayant été couronnée de succès, nous avons poursuivi la synthèse totale de cet antihelminthique. (CHIM 3)--UCL, 2006

Notre laboratoire s'intéresse à l'élaboration d'une méthode facile, concise et générale pour la synthèse d'a-méthylène-g-butyrolactones. Ces lactones sont des sous-unités omniprésentes dans une grande variété de produits naturels biologiquement actifs (anticancéreux, antiallergéniques et antibiotiques). Nous avons débuté notre travail par la mise au point d'une nouvelle méthode pour la formation rapide de ces a-méthylène-g-butyrolactones, utilisant comme étape-clef une réaction " one-pot " Claisen-ene. L'étude de ces réactions péricycliques en cascade a permis la formation des molécules cibles diversement fonctionnalisées. Dans une seconde partie de notre travail, afin d'élargir l'intérêt de notre approche, la synthèse d'allylsilanes substitués a été réalisée. Ces derniers sont des intermédiaires clefs pour accéder aux a-méthylène-g-butyrolactones polysubstituées et bicycliques, plus proches des produits naturels qui nous intéressent. Plusieurs lactones ont été obtenues avec succès en appliquant notre méthodologie aussi bien en version intermoléculaire qu'en version intramoléculaire. Finalement, nos résultats nous ont poussé à proposer un nouvel état de transition afin de rationnaliser la sélectivité de cette réaction ène. Our laboratory is interested in the development of a simple, concise and broad method for the synthesis of a-methylene-g-butyrolactones. These lactones are ubiquitous subunits in a wide variety of biologically active natural products (anticancer, antiallergenic and antibiotic). Our Ph. D. work began with the development of a novel procedure for the efficient and flexible preparation of these a-methylene-g-butyrolactones, using a " one-pot " Claisen-ene reaction as key-step. The study of these successive pericyclic reactions provided the desired functionalised target lactones. In the second part of our work and in order to increase the scope of our approach, the synthesis of subsituted allylsilanes has been achieved. These reagents are key intermediates in route to polysubstituted and fused bicyclic a-methylene-g-butyrolactones, close analogues to the desired natural products. Several lactones were obtained successfully, using our methodology both in inter- and intra-molecular fashion. Finally, our results led us to suggest a new transition state in order to better explain the selectivity of our ene reaction. (CHIM 3)--UCL, 2006

Notre laboratoire s'intéresse au développement d'une méthodologie simple permettant de construire aisément des cycles de taille moyenne ainsi que des macrocycles fonctionnalisés. Si la formation des composés cycliques de trois à sept chaînons est aisée, la préparation efficace des cycles de taille moyenne et des macrocycles reste un défi en chimie de synthèse. Nous avons récemment développé une nouvelle stratégie permettant la synthèse d'une large variété de cycles de taille moyenne fonctionnalisés. Parmi ceux-ci, la formation des cycles possédant une fonction a-iodocétone ainsi qu'une fonction cétone est particulièrement efficace. Nous avons donc décidé d'étudier la transformation chémosélective de la fonction a-iodocétone en présence d'autres groupements carbonyles. Pour ce faire, nous avons développé une nouvelle réaction d'addition radicalaire des a-iodocétones sur des oléfines pauvres en électrons. Celle-ci est, à notre connaissance, la première méthode générale d'addition radicalaire intermoléculaire des a-iodocétones. / Our laboratory is interested in the total synthesis of natural products having at least one medium-sized ring in their structure. Whereas the synthesis of three to seven membered ring systems is well-established, the efficient preparation of medium and large rings still remains a major challenge in organic synthesis. With the aim of developing a common strategy for the synthesis of medium and macrocyclic systems, we recently discovered a simple and general methodology for the construction of a wide variety of functionalised medium sized rings. As the formation of medium sized rings wearing an a-iodoketone and a ketone is particularly efficient, we decided to study different transformations of this compound. Thus, a novel radical reaction of a-iodoketones with electron-deficient alkenes was developed. To the best of our knowledge, this is the first reported intermolecular radical reaction of a-iodoketones. (CHIM 3)--UCL, 2005

Synthèse générale des noyaux spiranniques Au cours de ce travail, nous avons développé une méthode générale permettant d'assembler rapidement les noyaux spiro[4,4+n]alcanones (5) et spiro[5,4+n]alcanones (6). Durant l'étape de condensation, les ß-cétocétals (4) et (7) ont été obtenus avec de bons rendements grâce à l'emploi de dichlorure de zinc comme acide de Lewis. Différentes bases ont été testées dans l'étape de spiroannélation. Les meilleurs résultats ont été obtenus en utilisant du tert-butanolate de potassium dans le THF en présence d'un équivalent d'eau. La sélectivité de notre méthodologie a également été examinée lors de la génération des composés spiranniques substitués (10), (11), (13) et (15). Durant cette étude, nous avons notamment montré que la condensation et la cyclisation sont complètement diastéréosélectives au départ des éthers d'énols silylés (12) et des orthoesters (2) et (3). Applications En utilisant notre séquence réactionnelle, nous avons synthétisé la spirocétone (18). La fonctionnalisation de ce dérivé spirannique (18), nous a conduit à l'intermédiaire (19) qui pourrait être ultérieurement utilisé pour la synthèse de produits naturels tel que (20), appartenant à la classe des spirovétivanes La spirodicétone (23) a été employée dans la synthèse total de l'Erythrodiène (24) et du Spirojatamol (25) par Fukumoto. Notre méthodologie nous a permis de générer cet intermédiaire clef (23) en seulement trois étapes. (CHIM 3)--UCL, 2004

Au cours de ce travail, nous avons synthétisé des lactones bicycliques par réactions de Diels-Alder à demande électronique inverse, de façon énantio- ou diastéréosélective. Pour cela, nous avons étudié, d'une part, un système catalytique à base de triflate d'ytterbium utilisant le binol comme source de chiralité. Nous avons également étudié les cycloadditions d'une 2-pyrone portant une copule chirale dérivée de la pantalactone. Nous avons également découvert et développé un réarrangement radicalaire original de bicyclo[2.2.2]lactones substituées par un groupe phénylséléniure. L'étude du mécanisme de ce réarrangement nous a conduit à la production des lactones pontées [3,2,1], intermédiaires instables qui se transforment rapidement, sous conditions acides, dans les produits fusionnés correspondants. Nous avons ensuite étendu ces conditions à divers substrats et avons démontré que ce réarrangement procédait avec une rétention totale de la stéréochimie relative et absolue de la lactone de départ. Nous avons ensuite utilisé cette séquence tandem de réarrangement dans une courte synthèse de la lactone de Corey, intermédiaire important dans la préparation des prostaglandines. (CHIM 3)--UCL, 2004

Le présent travail est consacré à l'étude des réactions d'hétéro-Diels-Alder des 2-azadiènes et des transformations des hétérocycles formés. La première partie de ce travail est focalisée sur la synthèse asymétrique de pipéridines par réaction de Diels-Alder entre un 3-trialkylsilyloxy-2-azadiène et un diénophile carboné. Dans un premier temps, nous nous sommes attelés à la préparation de pipéridones porteuses d'un hétéroatome en position 3. Nous avons remarqué que certains azadiènes ne peuvent pas être exploités puisqu'ils se dégradent lors de l'étape de distillation. Le procédé à trois composants mis au point précédemment au laboratoire pour la synthèse de pyridones nous a permis de préparer ces nouveaux composés. Ce procédé ne nécessite pas la purification préalable de l'azadiène. Les 2-pipéridones ont été obtenues avec des rendements variables, en fonction de la substitution en position 3 et 6 de l'hétérocycle. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la mise au point de conditions permettant l'utilisation de cette méthode à trois composants pour la synthèse asymétrique de ces pipéridones en présence du complexe de cuivre (II) associé à la bis[4-(S)-tert-butyloxazoline] (10 % molaire). L'utilisation de triflate de triméthylsilyle comme additif nous a permis d'obtenir certaines pipéridones avec d'excellents rendements et des excès énantiomériques élevés. Cette stratégie de synthèse catalytique asymétrique de dérivés pipéridines est très prometteuse. Outre le contrôle rigoureux que cette réaction exerce sur la configuration absolue de la molécule, elle permet une synthèse convergente de nombreux hétérocycles azotés. Dans la seconde partie de cette thèse, nous avons focalisé nos efforts sur la préparation d'hétérocycles azotés à six chaînons par réaction d'hétéro-Diels-Alder de 2-azadiénes avec des composés azo . Les diénophiles azo non symétriques originaux que nous avons préparés, sont substitués d'une part par un groupement aryle, tert-butyle ou éthoxycarbonyle, et d'autre part, par une fonction acyloxazolidinone, offrant la possibilitéde formation d'une complexation bidentate avec le complexe de cuivre chiral. Les 1,2,4-triazinones ont été obtenues avec d'excellents rendements et des excès énantiomériques élevés. Ces réactions conduisant à des hétérocycles azotés chiraux constituent, à notre connaissance, le premier exemple de réaction de Diels-Alder catalytique asymétrique de composés azo. Le comportement de certains de ces composés azo a été évalué dans des réactions d'amination électrophile asymétrique d'éther d'énols silylés. Des dérivés d'acides α-hydrazinés ont été obtenus avec d'excellents rendements et excès énantiomériques. (CHIM 3)--UCL, 2004

Motivé par les propriétés antibiotiques et antileucémiques de la Clérocidine, notre laboratoire a voulu en étudier la synthèse. Au cours de ce travail de recherche, nous avons plus particulièrement proposé une nouvelle méthodologie de synthèse de structures bicycliques pouvant s'appliquer à l'élaboration du squelette décaline de la Clérocidine. La stratégie que nous proposons consiste en une cyclisation réductrice intramoléculaire de cycloénones a-substituées menant en une seule étape aux structures bicycliques correspondantes. Nous avons étudié la synthèse de substrats précurseurs de type 607 par deux voies. Une première voie permet l'accès à des fonctionnalités terminales différentes (x), afin de tester la réactivité des différents groupements face aux conditions de cyclisation. La seconde voie permet, à partir d'un même aldéhyde, la synthèse en une seule étape de cycloénones de tailles variées ; ce qui mène à une grande variété de précurseurs sur lesquels appliquer la cyclisation réductrice. Dans les deux cas, nous avons exploité la réaction de Nozaki pour permettre la jonction de la chaîne substituante en position a de la cycloénone. L'utilisation du lithium dans l'ammoniac comme agent réducteur, nous a permis de mener à bien la cyclisation réductrice intramoléculaire sur toute une série de précurseurs, conduisant à des bicycles [5.4.0]-undécanes, hydrindanes et décalines, dont certaines plus proches du coeur bicyclique de la Clérocidine. (CHIM 3)--UCL, 2003