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Response to drug treatment can be highly variable between individuals, both in terms of therapeutic effect (efficacy) and of adverse reactions (toxicity).Genetic factors affecting drug pharmacodynamics and pharmacokinetics play a major role in this inter-individual variability. Some of these factors are heterogeneously distributed among human populations. Local adaptation of populations to their environment partly explained those differences. Indeed,during human evolution, populations had to cope with changes in their chemical environment that triggered selective pressures on genes involved in xenobiotic response. Those genes are the same ones that influence drug response today.The tremendous recent advances in genotyping and sequencing technologies now provide access to the genome-wide patterns of genetic variation in a growing number of human populations, facilitating our understanding of the genetic mechanisms underlying complex traits such as drug response. Population genetic tools allow the identification of variants showing an unusual pattern of genetic differentiation among human populations and the determination of the role played by natural selection in shaping the atypical patterns observed.In this thesis, we have applied these tools on both SNP-chip genotyping data and Next Generation Sequencing data to analyze the genetic differentiation patterns of human populations for genes involved in drug response. We show that a nearly complete selective sweep in East Asia in the genomic region of the VKORC1 gene is responsible for an heterogeneous distribution of theVKORC1 functional variant and can explain the inter-population genetic differences in response to oral anti-vitamin K anticoagulants. Extending the analysis to all major pharmacogenes, we have identified new variants of potential relevance to pharmacogenetics which could explain inter-population and inter-individual differences in drug response. Finally, by a comprehensive analysis of the NAT2 gene, we evidence a homogenizing selection process targeting a functional variant associated with a very slow acetylation phenotype. These results emphasize the crucial role of natural selection in the inter-population and inter-individual drug response variability.They also illustrate the relevance of population genetics studies for a better understanding of the genetic component underlying drug response and complex traits., Tous les individus ne répondent pas de la même façon à un même traitement médicamenteux, tant sur le plan pharmacologique (efficacité) que sur le plan toxicologique (effets indésirables). Des facteurs génétiques affectant la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments jouent un rôle déterminant dans cette variabilité interindividuelle de réponse. Certains de ces facteurs sont distribués de manière hétérogène entre les populations humaines. Ces différences s’expliquent en partie par des phénomènes d’adaptation locale des populations à leur environnement. Au cours de son histoire, l’homme a dû en effet faire face à des changements de son environnement chimique, qui ont entraîné des pressions de sélection naturelle sur les gènes intervenant dans la réponse de l’organisme aux xénobiotiques. Ce sont ces mêmes gènes qui, aujourd’hui, influencent la réponse aux médicaments.La formidable accélération des progrès de la génétique donne accès aujourd’hui à la variabilité génétique des populations humaines sur l’ensemble du génome, facilitant la découverte et la compréhension des mécanismes génétiques à l’origine des traits complexes comme la réponse aux médicaments. Les outils de la génétique des populations permettent notamment d’identifier des variants affichant un niveau de différenciation génétique inhabituel entre les populations humaines et de déterminer dans quelle mesure la sélection naturelle a joué un rôle dans les profils atypiques observés.Dans cette thèse, nous avons appliqué ces outils à des données de génotypage et de séquençage pour analyser les profils de différenciation génétique des populations humaines pour les gènes de la réponse aux médicaments. Nous avons ainsi démontré qu’une sélection positive récente en Asie de l’Est dans la région génomique du gène VKORC1 était responsable d’une hétérogénéité de distribution du variant fonctionnel de VKORC1, à l’origine des différences de sensibilité génétique aux anticoagulant oraux de type antivitamine K entre les populations humaines. Puis, en étendant notre analyse à l’ensemble des pharmacogènes majeurs, nous avons identifié de nouveaux variants potentiellement intéressants en pharmacogénétique pour expliquer les différences de réponse aux médicaments entre les populations humaines et les individus. Enfin, l’étude approfondie du gène NAT2 nous a permis de révéler un processus de sélection homogénéisante ciblant un variant fonctionnel associé à un phénotype d’acétylation très lent. Ces résultats soulignent l’influence déterminante de la sélection naturelle dans la variabilité de réponse aux médicaments entre les populations et les individus. Ils montrent l’apport de la génétique des populations pour une meilleure compréhension de la composante génétique de la réponse aux médicaments et des traits complexes.

Genetic polymorphism in the NAT2 gene is responsible for pronounced interindividual differences in the acetylation activity of the N-acetyltransferase 2 (NAT2) enzyme, which plays a crucial role in the metabolism of many clinically useful drugs and exogenous chemicals. Up to now, most association studies that have attempted to relate the acetylation phenotype in NAT2 to a variety of complex human disorders have led to contradictory results in different populations. Some of these inconsistencies may result from a poor knowledge of linkage patterns at NAT2 and their geographic variation. Using data from an extensive survey of the literature, we investigated the worldwide haplotype diversity and linkage disequilibrium structure of NAT2. For 28 population samples (including 3,994 individuals) from four continental regions (Africa, Europe, Asia, America), we evaluated haplotype tagging efficiency at NAT2 and defined population-specific sets of haplotype tagging SNPs (htSNPs) to be used for future association studies. Tagging common haplotypes yielded 2- to 3-fold savings in European and East Asian samples, while no gains from tagging were observed in samples of African ancestry, which displayed high haplotype diversity at NAT2. htSNPs sets appeared to be portable among populations from a same continent, provided that the continent-specific htSNPs sets were selected with a stringent criterion. A “cosmopolitan” htSNPs set suitable for all human populations could not be identified for the NAT2 gene, but a single four-htSNP set proved to perform successfully in all the non-African populations investigated. Le polymorphisme génétique du gène NAT2 est responsable de fortes différences interindividuelles de l’activité d’acétylation de l’enzyme N-acetyltransférase 2 (NAT2). Cette enzyme joue un rôle fondamental dans le métabolisme de nombreux xénobiotiques et médicaments utilisés en clinique. Jusqu’à présent, la plupart des études d’association qui ont tenté de relier les phénotypes d’acétylation du gène NAT2 à plusieurs maladies complexes chez l’homme ont conduit à des résultats contradictoires, essentiellement en raison des faibles connaissances sur la variation géographique des profils de déséquilibre de liaison au locus NAT2. C’est pourquoi nous avons entrepris une étude exhaustive de la littérature relatant la diversité mondiale haplotypique du gène NAT2 et décrivant les déséquilibres de liaison entre différents SNP (Single Nucleotide Polymorphism) de ce gène. Notre échantillon comprend 28 populations (incluant 3994 individus) réparties sur quatre continents (Afrique, Europe, Asie, Amérique). Pour chacune d’elles, nous avons estimé l’efficacité du marquage haplotypique (tagging) et défini le sous-ensemble de SNP (htSNP) qui s’avère juste nécessaire pour réaliser efficacement des études d’association. Ce marquage haplotypique permet de réduire d’un facteur 2 à 3 fois le nombre de SNP à étudier, du moins pour les populations d’Europe et d’Asie de l’Est. En revanche, la diversité haplotypique en Afrique est telle qu’aucune réduction n’est possible pour ce continent. Les marqueurs htSNP sélectionnés dans une population restent performants pour le continent dans lequel elle se situe, à la condition que les htSNP aient été sélectionnés avec un critère suffisamment « stringent ». Pour ce gène NAT2, il n’est pas possible d’identifier un unique ensemble de htSNP qui serait « universel » et efficace pour toutes les populations ; mais un ensemble réduit à seulement quatre htSNP reste parfaitement efficace dans le cas des populations non africaines.