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LDL-cholesterol hypothesis : the lower is trully better. LDL-cholesterol (LDL-C) hypothesis is the concept that elevated LDL-C is a main risk factor in the development of atherosclerosis and consequently in cardiovascular diseases. By extension, the LDL-hypothesis also states that reducing LDL-C levels by nutritional and/or pharmacological approaches is an efficient strategy to reduce cardiovascular events. Concordant evidence supports the LDL-hypothesis, including epidemiologic and genetic studies. Importantly, randomized clinical trials with lipid-lowering drugs, mainly statins, have clearly demonstrated that the reduction of LDL-C levels is associated to a reduction of cardiovascular events. The results from recent clinical trials with ezetemibe (a non-statin hypolipidemic drug) further reinforce the LDL-hypothesis instead of the statin hypothesis. Thus, it seems more logical to define a LDL-target, which is tailored to the cardiovascular risk of each subject, rather than emphasize a therapeutic strategy with statins only. The oncoming results from cardiovascular outcomes studies with PCSK9 inhibitors will help to precise the optimal LDL-C target as well as the safety of achieving very-low LDL-C concentrations.Hypothèse LDL-cholestérol : "the lower is trully better ". L’hypothèse « LDL-cholestérol » est le concept qu’un excès de cholestérol associé aux lipoprotéines de basse densité (LDL-cholestérol) est un facteur de risque majeur du développement de l’athérosclérose et donc de la survenue de maladies cardiovasculaires. Par extension, cette hypothèse soutient le fait que réduire le LDL-cholestérol par des interventions nutritionnelles et/ou pharmacologiques diminue les événements cardiovasculaires, faisant du LDL-cholestérol la cible prioritaire dans la prise en charge des dyslipidémies. De nombreux arguments épidémiologiques et génétiques concordent à soutenir cette hypothèse. Surtout, de larges essais cliniques randomisés avec les statines, et plus récemment avec l’ézétimibe, ont clairement validé le fait que diminuer le LDL-cholestérol réduisait la survenue des événements cardiovasculaires (principalement coronariens). Les derniers essais cliniques avec l’ézétimibe renforcent l’hypothèse « LDL-cholestérol » (avec la définition d’une cible de LDL-cholestérol en fonction du niveau de risque cardiovasculaire) au détriment de l’hypothèse « statines » (qui privilégie une approche thérapeutique sans établir de cible de LDL-cholestérol). Les essais cliniques en cours avec les inhibiteurs de PCSK9, qui sont des hypolipidémiants extrêmement puissants, permettront de préciser quel est le niveau de cible de LDL-cholestérol à atteindre et quelle est la tolérance de niveaux extrêmement bas de LDL-cholestérol.