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There is great interest but little understanding in how cancer stem cells arise. Here we show that tumor cells exhibiting stem-like properties and expression of stemness(CD133) and pluripotency markers (SOX2, NANOG, OCT4), can arise from differentiated tumor cells that are isolated from human glioblastomas. These cells could transit from a more differentiated state that cannot self-renew to a self-renewing stem-like state upon EGF/EGFR signaling. This dedifferentiation process induced expression of pluripotency markers, and restored clonal and tumorigenic properties as well as resistance to temozolomide, the chemotherapy of reference. EGF/EGFR signaling including ERK activation was crucial for this cellular reprogramming. Interestingly, expression of pluripotency markers occurred before the cells re-entered the cell cycle, demonstrating that the cells have the capacity to change and reprogram before the cell division starts. Our findings support a model of tumor homeostasis in which tumor cells driven by environmental cues such as EGF, can spontaneously acquire stem-like properties contributing thus to the enrichment in tumor propagating cells.; L’objectif de ce travail était de démontrer que les cellules de glioblastomes sont capables de se différencier et de se dédifférencier en fonction de leur environnement, d’explorer les mécanismes biologiques qui sous-tendent ces transitions, et d’évaluer in vivo les capacités de différenciation à distance des CIG par les CIG-miR-302-367 via la sécrétion de microvésicules. A partir de plusieurs glioblastomes fraichement réséqués, nous avons caractérisé les cellules tumorales sur le plan phénotypique et fonctionnel pour l’état souche et différencié. Nous avons extraits et analysés les microvésicules des milieux de culture de 2 lignées de CIG-miR-302-367. Selon les principes de la thérapie cellulaire, des co-injections de CIG+CIG-miR-302-367 ont été réalisées dans le cerveau des souris. La majorité des cellules tumorales avaient un phénotype et étaient fonctionnellement différenciées. Après 48 heures de culture en milieu EGF, elles acquéraient les propriétés souches phénotypiques et fonctionnelles. Ce processus de dédifférenciation était réversible en 4 jours de culture en milieu sérum et inhibé par l’adjonction dans le milieu EGF d’un anti-EGFR (cétuximab), suggérant un rôle primordial de la voie EGF/EGFR/ERK. Les microvésicules produites par les CIG-miR-302-367 ont permis une baisse significative de la tumorigénicité des CIG in vivo, et une augmentation de la survie des souris. Le concept de plasticité cellulaire remet en cause les dogmes établis sur la hiérarchie tumorale unidirectionnelle. La déplétion tumorale en CIG, en les forçant à se différencier, est une stratégie thérapeutique innovante, qui peut s’envisager par une approche de thérapie cellulaire.

There is great interest but little understanding in how cancer stem cells arise. Here we show that tumor cells exhibiting stem-like properties and expression of stemness(CD133) and pluripotency markers (SOX2, NANOG, OCT4), can arise from differentiated tumor cells that are isolated from human glioblastomas. These cells could transit from a more differentiated state that cannot self-renew to a self-renewing stem-like state upon EGF/EGFR signaling. This dedifferentiation process induced expression of pluripotency markers, and restored clonal and tumorigenic properties as well as resistance to temozolomide, the chemotherapy of reference. EGF/EGFR signaling including ERK activation was crucial for this cellular reprogramming. Interestingly, expression of pluripotency markers occurred before the cells re-entered the cell cycle, demonstrating that the cells have the capacity to change and reprogram before the cell division starts. Our findings support a model of tumor homeostasis in which tumor cells driven by environmental cues such as EGF, can spontaneously acquire stem-like properties contributing thus to the enrichment in tumor propagating cells.; L’objectif de ce travail était de démontrer que les cellules de glioblastomes sont capables de se différencier et de se dédifférencier en fonction de leur environnement, d’explorer les mécanismes biologiques qui sous-tendent ces transitions, et d’évaluer in vivo les capacités de différenciation à distance des CIG par les CIG-miR-302-367 via la sécrétion de microvésicules. A partir de plusieurs glioblastomes fraichement réséqués, nous avons caractérisé les cellules tumorales sur le plan phénotypique et fonctionnel pour l’état souche et différencié. Nous avons extraits et analysés les microvésicules des milieux de culture de 2 lignées de CIG-miR-302-367. Selon les principes de la thérapie cellulaire, des co-injections de CIG+CIG-miR-302-367 ont été réalisées dans le cerveau des souris. La majorité des cellules tumorales avaient un phénotype et étaient fonctionnellement différenciées. Après 48 heures de culture en milieu EGF, elles acquéraient les propriétés souches phénotypiques et fonctionnelles. Ce processus de dédifférenciation était réversible en 4 jours de culture en milieu sérum et inhibé par l’adjonction dans le milieu EGF d’un anti-EGFR (cétuximab), suggérant un rôle primordial de la voie EGF/EGFR/ERK. Les microvésicules produites par les CIG-miR-302-367 ont permis une baisse significative de la tumorigénicité des CIG in vivo, et une augmentation de la survie des souris. Le concept de plasticité cellulaire remet en cause les dogmes établis sur la hiérarchie tumorale unidirectionnelle. La déplétion tumorale en CIG, en les forçant à se différencier, est une stratégie thérapeutique innovante, qui peut s’envisager par une approche de thérapie cellulaire.