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Résumé Les progrès dans la compréhension de la physiopathologie des microangiopathies thrombotiques (MAT) ont conduit à leur remembrement nosologique mais également à des progrès thérapeutiques majeurs et à une clarification de leur pronostic. De grandes études multicentriques ont permis d’améliorer notre compréhension du pronostic des syndromes hémolytiques et urémiques (SHU) atypiques (SHUa). En particulier, elles ont précisé le rôle de l’enquête génétique dans la prédiction de la survenue de récidive des SHUa, du risque d’insuffisance rénale chronique et de la récidive après transplantation rénale. La démonstration de l’implication de la voie alterne du complément dans la pathogenèse des SHUa a été à l’origine de l’utilisation dans cette indication de l’éculizumab, un inhibiteur du composant C5a, ce qui a permis de révolutionner la prise en charge des patients atteints de SHUa. Au printemps 2011, une grande épidémie de SHU lié à Escherichia coli entéro-hémorragique (EHEC) survenue en Allemagne a donné l’occasion de discuter l’intérêt potentiel des stratégies d’antibioprophylaxie, des échanges plasmatiques et de l’éculizumab dans cette forme de SHU. Dans ce travail, nous aborderons les avancées thérapeutiques et pronostiques réalisées ces dernières années dans les SHU et les syndromes de MAT apparentés. Major achievements in the understanding of thrombotic microangiopathies (TMA) have not only resulted in a reclassification of TMA but most of all they have culminated in the design of new treatments and have enabled clinicians to better delineate their prognosis. Recent multicenter studies have improved our understanding of the prognosis of atypical hemolytic and uremic syndromes (aHUS). More specifically, they have highlighted the role of genetic testing on predicting the recurrence of aHUS, the risk of chronic kidney disease and the recurrence following kidney transplantation. A major advance consisted of the identification of the alternative complement pathway in the pathogenesis of aHUS, thus paving the way for the use of the C5a inhibitor eculizumab in this indication. Eculizumab has thereafter dramatically improved the management of patients affected with aHUS. During spring 2011, a great epidemic of entero-hemorrhagic Escherichia coli (EHEC) associated HUS occurred in Germany, providing clinicians the opportunity to examine the relevance of antibiotic prophylaxis, plasma exchange and eculizumab in EHEC-associated HUS. In this work, we herein present advances achieved in the setting of therapeutic management and prognosis in HUS and other related TMA syndromes. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Résumé Les microangiopathies thrombotiques (MAT) sont dites secondaires quand elles s’associent à un contexte particulier responsable en général de leur survenue. Il s’agit principalement des MAT associées à une grossesse, un contexte d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), un cancer, un médicament ou une infection par le VIH. Les MAT secondaires représentent un groupe hétérogène de pathologies dont la présentation clinique est très dépendante du contexte associé. Il est donc important de savoir reconnaître ces contextes puisqu’ils conditionnement la prise en charge et le pronostic de façon majeure. Les MAT secondaires représentent encore un défi en termes de prise en charge. Si des progrès importants réalisés dans la compréhension des MAT obstétricales ont permis d’en améliorer le traitement et le pronostic, d’autres formes comme les MAT en contexte d’allogreffe de CSH ou celles secondaires à une chimiothérapie restent de mauvais pronostic. L’étude des mécanismes physiopathologiques doit se poursuivre, en association également avec une approche plus empirique cherchant à évaluer l’intérêt de nouvelles thérapeutiques à niveau de preuve faible, qui peuvent parfois permettre a posteriori d’envisager les mécanismes physiopathologiques en jeu. Les résultats préliminaires encourageants observés avec l’éculizumab dans certaines de ces formes pourraient en représenter un exemple. Thrombotic microangiopathies (TMA) are termed secondary when associated to a specific context favouring their occurrence. They encompass mainly TMA associated with pregnancy, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, cancer, drugs, or HIV infection. Secondary TMA represent a heterogeneous group of diseases which clinical presentation largely depends on the associated context. It is therefore mandatory to recognize these conditions since they have a significant impact in TMA management and prognosis. A successful management still represents a challenge in secondary TMA. Significant progresses have been made in the understanding of pregnancy-associated TMA, allowing an improvement of prognosis; on the opposite, other forms of secondary TMA such as hematopoietic stem cell transplantation-associated TMA or TMA associated with chemotherapy remain of dismal prognosis. A better understanding of pathophysiology in these forms of TMA, in association with a more empirical approach through the use of new therapeutic agents that can also help in the understanding on new mechanisms a posteriori , should improve their prognosis. The preliminary encouraging results reported with complement blockers in this field could represent a convincing example. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Résumé La microangiopathie thrombotique est une complication rare mais grave du traitement par gemcitabine. Sa prévalence augmente du fait de l’élargissement des indications de cette chimiothérapie. Nous rapportons quatre cas pour lesquels la présentation clinicobiologique est relativement typique, associant hypertension artérielle, protéinurie et augmentation de la créatinine plasmatique. En revanche, la gravité du tableau est variable, nécessitant le recours inconstant à une technique d’hémodialyse. Les stratégies thérapeutiques, outre l’arrêt systématique de la gemcitabine, ne sont pas consensuelles. Elles ont été guidées par la gravité du tableau : échanges plasmatiques d’efficacité variable et éculizumab, qui s’est avéré efficace lorsqu’il a été utilisé. Il ressort surtout que ce syndrome est composé de signes banals et fréquents chez des patients recevant des chimiothérapies, comme les cytopénies et la majoration de la créatinine. Mais ces signes devraient inciter à rechercher d’autres signes plus spécifiques, tels qu’une hypertension artérielle, des stigmates d’hémolyse mécanique, une protéinurie ou une hématurie, afin de reconnaître le plus précocement possible la microangiopathie thrombotique et permettre sa prise en charge rapide, en évitant de nouvelles injections. Thrombotic microangiopathy is a rare but severe complication of treatment with gemcitabine. Its prevalence increases because gemcitabine's indications are growing. We report four cases, which presented with common clinical and biological manifestations, i.e. high blood pressure, proteinuria and increasing plasmatic creatinine level. However, severity was not similar, hemodialysis was inconstant. There is no consensus on treatment for this condition. Stopping gemcitabine is essential. Treatment was dispensed considering the severity of the presentation: plasma exchange therapy of variable outcome, and eculizumab, which was efficient when used. It's important to note that this syndrome includes common and frequent signs in patients receiving chemotherapies. But they must encourage the research of most specific signs, such as hypertension, mechanic hemolysis signs, proteinuria or hematuria, in order to recognize thrombotic microangiopathy as early as possible to treat it precociously, and to prevent additional gemcitabine injections. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) is a systemic disease due to dysregulation of the alternate complement pathway, mortality is estimated at 10% and more than 50% of patients progress to end-stage renal disease. The aim of this study was to summarize the clinical data and biological results as well as the evolution and management of patients with aHUS seen over a period of four years in one specialized department in Algeria. Our study was observational and longitudinal. The inclusion criteria were: the clinical-biological triad of aHUS and age ≤ 16 years. The type of treatment, the presence of complement mutation or anti-complement factor autoantibodies were not eligibility conditions. On inclusion and every six months, demographic data, clinical and biological history and results after treatment were collected prospectively. Our workforce consisted of 21 children with aHUS. Thirteen patients benefited from a complement study; among them, 7 had complement abnormalities. Eleven children had familial HUS; among them 8 died and 6 were less than one year old. Plasma exchanges were performed in two children. Six patients received eculizumab, with an average age of 3.6 years. After the acute phase, 9 children recovered their kidney function, one child had developed a chronic kidney disease (CKD), and 11 died, among them 8 belong to aHUS families. Fifty percent of deaths occurred in the first 3 months. At 2 years of evolution, out of 7 children having reached this stage, five had renal sequelae and four of them had CKD. The severe prognosis of this disease makes early diagnosis and treatment essential.

Résumé Introduction La microangiopathie thrombotique induite par la gemcitabine est un événement rare dont le traitement n’est pas consensuel. L’éculizumab pourrait avoir un intérêt thérapeutique. Observation Une femme de 68 ans recevait une chimiothérapie adjuvante par gemcitabine pour un adénocarcinome pancréatique. À 2 mois de traitement, elle développait une anémie hémolytique mécanique, une thrombopénie et une hypertension artérielle menant au diagnostic de microangiopathie thrombotique. La gemcitabine était arrêtée. Des échanges plasmatiques étaient initiés secondairement du fait de l’aggravation hématologique et néphrologique. L’efficacité étant insuffisante, l’éculizumab était débuté à la dose de 900 mg/semaine 4 fois, puis 1200 mg tous les 14 jours. Après 7 perfusions, la pression artérielle, le syndrome œdémateux, l’anémie et l’insuffisance rénale se corrigeaient. Conclusion L’éculizumab peut être proposé pour le traitement de la microangiopathie thrombotique induite par la gemcitabine, en cas d’atteinte hématologique ou rénale grave et de réponse insuffisante aux échanges plasmatiques. Introduction Gemcitabine-induced thrombotic microangiopathy is a rare event whose management is not yet consensual. The use of eculizumab could be of interest. Case report A 68-year-old woman was treated by gemcitabine as adjuvant chemotherapy of a pancreatic adenocarcinoma. Two months later, the patient presented with mechanical hemolytic anemia, thrombocytopenia and high blood pressure that led to the diagnosis of thrombotic microangiopathy. Gemcitabine was stopped. Plasma exchange therapy was introduced since hematological and renal parameters had worsened. As clinical efficacy was insufficient, eculizumab was introduced at a dose of 900 mg per week 4 times, then 1200 mg every 2 weeks. Symptoms along with hematological and nephrological analysis were back to physiological standards after 7 intravenous injections. Conclusion Eculizumab seems to be an effective treatment against gemcitabine-induced thrombotic microangiopathy in case of severe hematological and renal injuries associated with a lack of response to plasma exchange therapy. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Résumé Nous présentons le cas d’un patient souffrant d’un syndrome hémolytique et urémique idiopathique avec hémorragie intra-alvéolaire inaugurale. Le tableau clinique et la positivité des anticorps anti-membrane basale glomérulaire sont compatibles avec un syndrome de Goodpasture au début de la prise en charge. La biopsie rénale permet de rectifier le diagnostic. Une récupération partielle de la fonction rénale est possible grâce à une prise en charge spécifique et à l’administration d’éculizumab. We report the case of a patient suffering from atypical hemolytic uremic syndrome with inaugural intra-alveolar hemorrhage. Clinical features and detection of circulating anti-glomerular basal membrane antibodies first raise the possibility of a Goodpasture syndrome. Renal biopsy allows to correct the diagnosis. Partial remission is obtained thanks to specific care and eculizumab infusions. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Résumé Les microangiopathies thrombotiques (MAT) définissent un syndrome regroupant un ensemble de pathologies distinctes caractérisées par l’association d’une anémie hémolytique mécanique avec présence de schizocytes, d’une thrombopénie périphérique de consommation et de défaillances d’organe de sévérité variable par un mécanisme ischémique microcirculatoire. Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU) sont les 2 formes de MAT les plus classiques. La physiopathologie des MAT a été en grande partie comprise depuis la découverte d’ADAMTS-13 et des anomalies de la voie alterne du complément. Ces découvertes ont motivé l’introduction de thérapeutiques originales ciblant les mécanismes physiopathologiques. Ainsi, le recours au rituximab dans les formes réfractaires ou récidivantes de PTT ou dans le cadre d’un traitement préemptif tend progressivement à se généraliser. Toutefois, de nombreuses incertitudes persistent compte tenu de l’absence d’études prospectives randomisées, et le schéma optimal d’administration, la posologie et le rythme d’injection restent encore largement empiriques. Dans le domaine du SHU atypique, si la place de l’éculizumab ne se discute plus, les études à venir devront définir la durée du traitement d’entretien. Ces études devront également mieux définir les populations de patients chez lesquels ces traitements devront être initiés le plus précocement possible. Thrombotic microangiopathies (TMA) define a syndrome characterized by the association of microangiopathic haemolytic anaemia with schistocytes, peripheral thrombocytopenia, and organ injury of variable severity. Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and atypical haemolytic uremic syndrome (HUS) are the main forms of TMA. Recent advances in the pathophysiology of those two diseases, which include in HUS the identification of a deregulation of the alternative complement pathway, and in TTP a severe deficiency in ADAMTS-13, allowed to develop specific, pathophysiology-based therapies. Therefore, rituximab and eculizumab tends to be increasingly used, and there is an urgent need to define consensual modes of administration at the international level, as well as common definitions of response evaluation and follow-up explorations. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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Résumé: Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est la complication la plus redoutable des infections àEscherichia coli entérohémorragiques. Au cours de l’été 2011, une large épidémie de gastro-entérites àE. coli producteur de shigatoxine a eu lieu en Europe, à l’origine de plus de 800 cas de SHU, mettant en avant ce problème de santé publique. De nombreuses avancées ont eu lieu ces dernières années, tant sur la physiopathologie, que sur la prise en charge thérapeutique. Nous reprendrons ici ces différents aspects, du diagnostic moléculaire de la bactérie incriminée dans l’épidémie allemande de l’été 2011, à l’utilisation de nouvelles thérapeutiques ciblées comme l’éculizumab dans les formes sévères, en passant par le rôle prépondérant du complément dans la physiopathologie de l’affection. [Copyright &y& Elsevier]

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Cette étude rétrospective (2013–2018) porte sur les patients drépanocytaires ayant reçu un anticorps anti-C5 (Eculizumab) inhibant les voies d'activation du complément sur avis du Centre National de Référence des Pathologies du Globule Rouge (H. Mondor), au cours – d'une hémolyse post-transfusionnelle retardée (HPTR) associant : – crise vaso-occlusive 5 à 20 jours après une transfusion de CGR – baisse rapide de l'HbA OU urines « Porto » ou « Coca Cola » (hémoglobinurie) ou nouvel anticorps à la RAI et/ou positivation du test de Coombs direct. Seize patients répondaient à ces critères. Ils présentaient des signes de gravité d'emblée : hémoglobine 5,7 g/dL [3,0–9,7], bilirubine totale 92 μmol/L [15–730] (N < 21,0) et LDH 2807 UI/L [510–12500]. Une à 3 injections d'anti-C5 étaient associées à des traitements : érythropoïétine (N = 15), Ig IV (N = 8), échanges plasmatiques (N = 4), nouvelle transfusion de CGR (N = 10). Huit patients présentaient une défaillance d'organe d'emblée. Chez trois patients une défaillance hépatique majeure nécessitait une greffe de foie en urgence. L'anti-C5 a permis de réaliser la greffe chez deux patients, mais ceux-ci sont décédés de complications infectieuses indépendantes de l'anti-C5. Aucun organe compatible n'a pu être trouvé pour le 3e patient. L'évolution a été favorable pour les 13 autres patients. En cas d'HTPR sévère, un traitement par anti-C5 est justifié, malgré son coût élevé, devant son efficacité en termes de survie et l'absence d'alternative thérapeutique robuste. Il s'associe à une stratégie de limitation de nouvelles transfusions de CGR et au recours à des traitements adjuvants (EPO, immunoglobulines IV, échanges plasmatiques..). [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Thrombotic microangiopathies are rare diseases characterized by an initial endothelial injury and the formation of thrombi in the microcirculation. Several types of thrombotic microangiopathies can be distinguished: the thrombotic thrombocytopenic purpura; the hemolytic and uremic syndrome, mainly "typical" following a shiga toxin-producing Escherichia coli infection or "atypical" due to a dysregulation of the alternative complement pathway; and "secondary" thrombotic microangiopathies. The use of drug treatments is reported as a frequent cause in this last category and requires stopping the offending drug. We report the case of a patient who developed "secondary" hemolytic and uremic syndrome associated with carfilzomib, a proteasome inhibitor which is used in case of multiple myeloma relapses. Besides stopping the treatment, the patient still showed signs of hemolysis and renal failure with anuria requiring hemodialysis. An eculizumab treatment was therefore initiated. The overall evolution was favorable and an improvement of the renal function promptly allowed the discontinuation of hemodialysis. We discuss the mechanisms that may activate the alternative complement pathway and the potential interest of a transient use of eculizumab in case of carfilzomib-induced hemolytic and uremic syndrome., (Copyright © 2020 Société francophone de néphrologie, dialyse et transplantation. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.)

Thrombotic microangiopathy is a rare but severe complication of treatment with gemcitabine. Its prevalence increases because gemcitabine's indications are growing. We report four cases, which presented with common clinical and biological manifestations, i.e. high blood pressure, proteinuria and increasing plasmatic creatinine level. However, severity was not similar, hemodialysis was inconstant. There is no consensus on treatment for this condition. Stopping gemcitabine is essential. Treatment was dispensed considering the severity of the presentation: plasma exchange therapy of variable outcome, and eculizumab, which was efficient when used. It's important to note that this syndrome includes common and frequent signs in patients receiving chemotherapies. But they must encourage the research of most specific signs, such as hypertension, mechanic hemolysis signs, proteinuria or hematuria, in order to recognize thrombotic microangiopathy as early as possible to treat it precociously, and to prevent additional gemcitabine injections., (Copyright © 2017 Société francophone de néphrologie, dialyse et transplantation. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.)

We report the case of a patient suffering from atypical hemolytic uremic syndrome with inaugural intra-alveolar hemorrhage. Clinical features and detection of circulating anti-glomerular basal membrane antibodies first raise the possibility of a Goodpasture syndrome. Renal biopsy allows to correct the diagnosis. Partial remission is obtained thanks to specific care and eculizumab infusions., (Copyright © 2015 Association Société de néphrologie. Published by Elsevier SAS. All rights reserved.)