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Immunotherapy occupies a growing place in urologic oncology, mainly for kidney and bladder cancers. On the basis of encouraging preclinical work, the combination of immunotherapy with radiotherapy aims to increase the tumor response, including in metastatic tumors, which raises many hopes, which this article reviews., L’immunothérapie occupe une place grandissante en cancérologie urologique, principalement pour les cancers du rein et de la vessie. Sur la base de travaux précliniques encourageants, la combinaison de l’immunothérapie avec la radiothérapie ambitionne de majorer la réponse tumorale, y compris des tumeurs métastatiques ce qui suscite de nombreux espoirs dont cet article fait le bilan.

The validation of radiotherapy treatment is based on the calculation of absorbed dose. The algorithms used in the clinic routinely are fast but limited in some cases. In these situations, the Monte-Carlo (MC) calculation remains the reference. However, it is complex to set up, and requires significant computing resources. In this context, this thesis work consisted of developing a MC double calculation solution adapted to clinical cases, and to study its possible application and contribution. To that end we have developped a package named GAMMORA (GAte Monte carlo MOdel for Radiotherapy Application). It includes the MC modeling of the TrueBeam (Varian) implemented on the GATE platform, as well as a python script to automatically generate the simulation macros for all types of treatments (electrons, VMAT, SRS, SBRT, VMAT-SBRT) from the patient’s DICOM data. The model has already been validated for simple photon beam applications (X-RTE). We completed it by integrating the modeling of the electron beams (e-RTE) and those of complex clinical cases. By parallelizing the simulations on a high-performance computing cluster (CALMIP), we achieved reasonable calculation times with a statistical uncertainty always less than 2% in the areas of interest (from 10 min for the e-RTE to 3 h for the X -RTE). To avoid the use of large phase space files (PHSP), we created and validated a deep learning particle generator (GAN) based on the manufacturer’s PHSP. For the e-RTE, the applicators were modeled for simple and complex fields. The simulations were validated by comparing them to the reference measurements made in water for the energies 6, 9, 12, and 18 MeV. We also compared the performance of GAMMORA and the clinical algorithm (eMC) with measurements (radiochromic films) for a complex phantom with heterogeneity (bone and lung) and surface irregularity. GAMMORA’s results were better or equivalent to eMC’s in almost all configurations. The clinical case study also showed significant differences in dose distributions between the two algorithms (particularly in high density regions). An interplay effect (IE) study was then performed. First, measurements were taken using a quality control phantom (Octavius 4D) placed on a programmable 3D motion platform. It was a question of qualitatively evaluating the IE for a few configurations. Then, these configurations and 75 others were simulated using GAMMORA to study the IE extensively by modifying different physical parameters (period, amplitude and shape of motion, dose per fraction or safety margins). An adapted methodology allowed us to isolate the IE from the blurring. The results show that the IE alone induced statistically significant differences between the predicted dose distribution and the one delivered. The number of breath cycles and the antero-posterior amplitude of motion are the key parameters for the IE. At least 20 breath cycles should be done during treatment to reduce the IE to less than 2%. Moreover, respiratory gating does not appear to significantly reduce the IE. Finally, nearly 40 cases of stereotactic body radiation therapy treatments were simulated with GAMMORA. The model was first validated by comparison with quality control measurements made in a homogeneous medium (water) with the Octavius 4D. Then, the dose distribution in the patient was compared to those of the clinical algorithm (AAA). The results show that AAA overestimates the absorbed dose. The coverage of target volumes (D98%) is overestimated on average by +18.4% for pulmonary SBRT (13 beams), +6.3% for bone SBRT (15) and +7.2% for hepatic SBRT (9). In the target volumes mean dose deviations of more than 5% were observed between AAA and GAMMORA. The impact of the simulation parameters and the mode of dose reporting (Dm or Dw) were also analyzed and discussed for these clinical cases.; La validation des traitements de radiothérapie repose sur le calcul de la dose absorbée. Les algorithmes utilisés en routine clinique sont rapides mais limités dans certains cas. Dans ces situations, le calcul Monte-Carlo (MC) reste la référence. Cependant, celui-ci est complexe à mettre en place, et nécessite d’importantes ressources de calcul. Dans ce contexte, ces travaux de thèse ont consisté à élaborer une solution de double calcul MC applicable sur des cas cliniques, et à en étudier les apports. Pour ce faire nous avons développé un package nommé GAMMORA (GAte Monte carlo MOdel for RAdiotherapy). Il comprend la modélisation MC du TrueBeam (Varian) implémenté sur la plateforme GATE, ainsi qu’un script Python permettant de générer automatiquement les macros des simulations pour tous les types de traitements (électrons, VMAT, SRS, SBRT, VMAT-SBRT) à partir des données DICOM du patient. Le modèle étant déjà validé pour des applications simples de faisceaux de photons (X-RTE), nous l’avons complété en y intégrant la modélisation des faisceaux d’électrons (e-RTE) et celles de cas cliniques complexes. En parallélisant les simulations sur le mésocentre de calcul CALMIP, nous atteignons des temps de calcul raisonnables avec une incertitude statistique toujours inférieure à 2% dans les zones d’intérêts (de 10 min pour l’e-RTE à 3 h pour l’X-RTE). Pour éviter l’utilisation de fichiers d’espaces des phases (PHSP) volumineux, nous avons créé et validé un générateur de particules à partir d’un apprentissage profond (GAN) basé sur les PHSP constructeur. Pour l’e-RTE, les applicateurs ont été modélisés pour des champs simples et complexes. Les simulations ont été validées en les comparant aux mesures de référence faites dans l’eau pour les énergies 6, 9, 12, et 18 MeV. Nous avons également comparé les performances de GAMMORA et l’algorithme clinique eMC à des mesures (films radiochromiques) pour un fantôme complexe avec hétérogénéité (os et poumon) ou irrégularité de surface. Les résultats de GAMMORA étaient supérieurs ou équivalents à ceux d’eMC dans presque toutes les configurations. L’étude de cas cliniques a aussi montré des écarts de distributions de dose importants entre les deux algorithmes (particulièrement dans les régions de hautes densités). Une étude de l’effet interplay (IE) a ensuite été réalisée. Tout d’abord, des mesures ont été réalisées à l’aide d’un fantôme de contrôle qualité (Octavius 4D) placé sur une plateforme de mouvement 3D programmable. Il s’agissait d’abord d’évaluer qualitativement l’IE pour quelques configurations. Ensuite, ces dernières ainsi que 300 autres ont été simulées à l’aide de GAMMORA pour étudier l’IE de façon extensive en modifiant différents paramètres physiques (période, amplitude et forme du mouvement, dose par fraction ou marges de sécurité). Une méthodologie adaptée nous a permis d’isoler l’IE du blurring. Les résultats ont montré que l’IE seul induisait des écarts statistiquement significatifs entre la distribution de dose prévisionnelle et celle délivrée. Le nombre de cycles respiratoires et l’amplitude antéro-postérieure du mouvement sont les paramètres clés pour l’IE. Au moins 20 cycles respiratoires doivent être effectués pendant un traitement pour réduire l’IE à moins de 2%. Par ailleurs, le gating respiratoire ne semble pas réduire significativement l’IE. Enfin, près de 40 cas de stéréotaxie extra-crânienne ont été simulés avec GAMMORA. Le modèle a tout d’abord été validé par comparaison aux mesures de contrôle qualité faites en milieu homogène (eau) avec l’Octavius 4D. Ensuite, les distributions de dose dans le patient ont été comparées à celles de l’algorithme clinique (AAA). Les résultats montrent que AAA surestime la dose absorbée par rapport à GAMMORA. La couverture des volumes cibles (D98%) est surestimée en moyenne de +18,4% pour les SBRT pulmonaires (13 faisceaux), +6,3% pour les SBRT osseuses (15) et +7,2% pour les SBRT hépatiques (9). L’impact des paramètres de simulation et le mode de report de la dose (Dm ou Dw) ont également été analysés et discutés pour ces cas cliniques.

Pulmonary stereotactic radiation therapy uses high doses per fraction (6 to 20 Gy). Despite the decrease in irradiated volumes, patients still develop side effects as lung fibrosis. The lack of radiobiological data for high doses per fraction exposure remains an issue. The purpose is therefore to acquire, in vivo, original data in pulmonary radiopathology thanks to the SARRP. Effect of the irradiation volume is characterized by 4 different beam collimations at a dose of 90 Gy. The 3x3 mm² collimator allows observing radiation induced pulmonary fibrosis requiring depletion of club cells and reactive proliferation of type II pneumocytes. Dose effect study was conducted using a single dose range (from 20 to 120 Gy, 3x3mm²). A dose of 60 Gy is required to generate fibrosis. Study of fractionation effect show that a minimum BED3Gy (Biological Effective Dose) of 200 Gy was required to observe pulmonary fibrosis in mice. In vitro, different pulmonary cell lines were irradiated at variable doses per fraction but constant BED. Analysis of 44 genes suggests an epithelial to mesenchymal transition process. At constant BED, there is no significant effect of dose per fraction in our model.; La radiothérapie stéréotaxique pulmonaire utilise de très fortes doses par fraction (6 à 20 Gy). Malgré la diminution des volumes irradiés, les patients développent des effets secondaires comme la fibrose pulmonaire. Le manque de données radiobiologiques aux fortes doses par fraction reste une problématique. Le but est donc d’acquérir, in vivo, des données originales en radiopathologie pulmonaire grâce au SARRP. L’effet du volume d’irradiation est caractérisé grâce à 4 collimateurs, en dose unique de 90 Gy. Le collimateur 3x3 mm² a permis d’observer une fibrose pulmonaire radio-induite nécessitant la déplétion des cellules club et la réaction proliférative des pneumocytes de type II. L’étude de l’effet de la dose est réalisée grâce à une escalade de dose (20 à 120 Gy, 3x3 mm²). Une dose de 60 Gy est nécessaire pour générer une fibrose. L’étude du fractionnement montre qu’il faut une BED3Gy (Biological Effective Dose) minimum de 200 Gy pour pouvoir observer de la fibrose pulmonaire chez la souris. In vitro, différentes lignées cellulaires pulmonaires ont été irradiées, à dose par fraction variable mais BED constante. L’analyse de 44 gènes suggère un processus de transition épithélio-mésenchymateuse. A BED constante, il n’y a pas d’effet notable de la dose par fraction dans notre modèle.

La radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT) est une technique couramment employée pour le traitement de tumeurs aux poumons lorsque la chirurgie n’est pas possible ou refusée par le patient. Une complication de l’utilisation de cette méthode provient du mouvement de la tumeur causé par la respiration. Dans ce contexte, la radiothérapie asservie à la respiration (RGRT) peut être bénéfique. Toutefois, la RGRT augmente le temps de traitement en raison de la plus petite proportion de temps pour laquelle le faisceau est actif. En utilisant un faisceau de photons sans filtre égalisateur (FFF), ce problème peut être compensé par le débit de dose plus élevé d’un faisceau FFF. Ce mémoire traite de la faisabilité d’employer la technique de RGRT en combinaison avec l’utilisation un faisceau FFF sur un accélérateur Synergy S (Elekta, Stockholm, Suède) avec une ceinture pneumatique, le Bellows Belt (Philips, Amsterdam, Pays-Bas), comme dispositif de suivi du signal respiratoire. Un Synergy S a été modifié afin de pouvoir livrer un faisceau 6 MV FFF. Des mesures de profils de dose et de rendements en profondeur ont été acquises en cuve à eau pour différentes tailles de champs. Ces mesures ont été utilisées pour créer un modèle du faisceau 6 MV FFF dans le système de planification de traitement Pinnacle3 de Philips. Les mesures ont été comparées au modèle à l’aide de l’analyse gamma avec un critère de 2%, 2 mm. Par la suite, cinq plans SBRT avec thérapie en arc par modulation volumétrique (VMAT) ont été créés avec le modèle 6 MV du Synergy S, avec et sans filtre. Une comparaison des paramètres dosimétriques a été réalisée entre les plans avec et sans filtre pour évaluer la qualité des plans FFF. Les résultats révèlent qu’il est possible de créer des plans SBRT VMAT avec le faisceau 6 MV FFF du Synergy S qui sont cliniquement acceptables (les crières du Radiation Therapy Oncology Group 0618 sont respectés). Aussi, une interface physique de RGRT a été mise au point pour remplir deux fonctions : lire le signal numérique de la ceinture pneumatique Bellows Belt et envoyer une commande d’irradiation binaire au linac. L’activation/désactivation du faisceau du linac se fait par l’entremise d’un relais électromécanique. L’interface comprend un circuit électronique imprimé fait maison qui fonctionne en tandem avec un Raspberry Pi. Un logiciel de RGRT a été développé pour opérer sur le Raspberry Pi. Celui-ci affiche le signal numérique du Bellows Belt et donne l’option de choisir les limites supérieure et inférieure de la fenêtre d’irradiation, de sorte que lorsque le signal de la ceinture se trouve entre ces limites, le faisceau est actif, et inversement lorsque le signal est hors de ces limites. Le logiciel envoie donc une commande d’irradiation au linac de manière automatique en fonction de l’amplitude du signal respiratoire. Finalement, la comparaison entre la livraison d’un traitement standard sans RGRT avec filtre par rapport à un autre plan standard sans RGRT sans filtre démontre que le temps de traitement en mode FFF est réduit en moyenne de 54.1% pour un arc. De la même manière, la comparaison entre la livraison d’un traitement standard sans RGRT avec filtre par rapport à un plan de RGRT (fenêtre d’irradiation de 75%) sans filtre montre que le temps de traitement de RGRT en mode FFF est réduit en moyenne de 27.3% par arc. Toutefois, il n’a pas été possible de livrer des traitements de RGRT avec une fenêtre de moins de 75%. Le linac ne supporte pas une fréquence d’arrêts élevée., Stereotactic body radiation therapy (SBRT) is a technique commonly employed for treatment of lung tumors when surgery is not possible or not accepted by the patient. One complication arising from the use of this method comes from the movement of the tumor during respiration. In this context, respiratory gated radiation therapy (RGRT) can be beneficial. By using a flattening filter free (FFF) photon beam, the increase in treatment time caused by a reduced beam-on time of respiratory gated methods can be compensated by the inherent increased dose rate of FFF beams. This thesis reports on the feasibility of using the RGRT technique in combination with the use of a FFF photon beam on a Synergy S (Elekta, Stockholm, Sweden) linear accelerator with a pneumatic belt, the Bellows Belt (Philips, Amsterdam, Netherlands), to monitor the patient’s respiratory signal. A Synergy S has been modified to deliver a 6 MV FFF photon beam. Dose profile and percentage depth dose measurements were taken in a water tank for different field sizes. Those measurements were used to create a model for the 6 MV FFF beam with the Pinnacle3 treatment planning system from Philips. Measurements were compared with the model using gamma index analysis with a 2%, 2 mm criterion. Then, five SBRT plans with volumetric modulated arc therapy (VMAT) were created in Pinnacle3 with the 6 MV Synergy S model, with and without a flattening filter. A comparison of dosimetric parameters was made between plans with and without a flattening filter to estimate the quality of the FFF plans. Results reveal that it is possible to create SBRT VMAT plans with the 6 MV FFF model of the Synergy S that are clinically acceptable (criteria of the Radiation Therapy Oncology Group 0618 were respected). Also, a RGRT hardware interface was created to fulfill two main functions: read the digital signal from the Bellows Belt pneumatic belt and send an on/off irradiation command to the linac. The activation/deactivation of the beam is regulated by an electromechanical relay. The interface is composed of a homemade printed circuit board that functions with a Raspberry Pi. A RGRT software was also developed to operate on the Raspberry Pi. This software shows the Bellows Belt’s digital signal and gives the option of choosing the upper and lower limits of the gating window. When the respiratory signal of the belt is between those limits, the beam is active, and vice versa when the signal is outside those limits. The software thus effectively sends an on/off irradiation command automatically to the linac depending on the amplitude of the respiratory signal. Finally, a comparison between the delivery of a standard plan without RGRT, with filter, and another standard plan without RGRT, without filter, shows that the treatment time for plans using the FFF beam is reduced by 54.1% on average for one arc. Similarly, a comparison between the delivery of a standard plan without RGRT, with filter, and a gated plan (gating window of 75%), without filter, shows that the treatment time for the gated treatments is reduced by 27.3% on average for one arc. However, it was not possible to deliver RGRT treatments with a gating window smaller than 75%. The linac does not support such a high frequency of beam halting.

The validation of radiotherapy treatment is based on the calculation of absorbed dose. The algorithms used in the clinic routinely are fast but limited in some cases. In these situations, the Monte-Carlo (MC) calculation remains the reference. However, it is complex to set up, and requires significant computing resources. In this context, this thesis work consisted of developing a MC double calculation solution adapted to clinical cases, and to study its possible application and contribution. To that end we have developped a package named GAMMORA (GAte Monte carlo MOdel for Radiotherapy Application). It includes the MC modeling of the TrueBeam (Varian) implemented on the GATE platform, as well as a python script to automatically generate the simulation macros for all types of treatments (electrons, VMAT, SRS, SBRT, VMAT-SBRT) from the patient's DICOM data. The model has already been validated for simple photon beam applications (X-RTE). We completed it by integrating the modeling of the electron beams (e-RTE) and those of complex clinical cases. By parallelizing the simulations on a high-performance computing cluster (CALMIP), we achieved reasonable calculation times with a statistical uncertainty always less than 2% in the areas of interest (from 10 min for the e-RTE to 3 h for the X -RTE). To avoid the use of large phase space files (PHSP), we created and validated a deep learning particle generator (GAN) based on the manufacturer's PHSP. For the e-RTE, the applicators were modeled for simple and complex fields. The simulations were validated by comparing them to the reference measurements made in water for the energies 6, 9, 12, and 18 MeV. We also compared the performance of GAMMORA and the clinical algorithm (eMC) with measurements (radiochromic films) for a complex phantom with heterogeneity (bone and lung) and surface irregularity. GAMMORA's results were better or equivalent to eMC's in almost all configurations. The clinical case study also showed significant differences in dose distributions between the two algorithms (particularly in high density regions). An interplay effect (IE) study was then performed. First, measurements were taken using a quality control phantom (Octavius 4D) placed on a programmable 3D motion platform. It was a question of qualitatively evaluating the IE for a few configurations. Then, these configurations and 75 others were simulated using GAMMORA to study the IE extensively by modifying different physical parameters (period, amplitude and shape of motion, dose per fraction or safety margins). An adapted methodology allowed us to isolate the IE from the blurring. The results show that the IE alone induced statistically significant differences between the predicted dose distribution and the one delivered. [...], La validation des traitements de radiothérapie repose sur le calcul de la dose absorbée. Les algorithmes utilisés en routine clinique sont rapides mais limités dans certains cas. Dans ces situations, le calcul Monte-Carlo (MC) reste la référence. Cependant, celui-ci est complexe à mettre en place, et nécessite d'importantes ressources de calcul. Dans ce contexte, ces travaux de thèse ont consisté à élaborer une solution de double calcul MC applicable sur des cas cliniques, et à en étudier les apports. Pour ce faire nous avons développé un package nommé GAMMORA (GAte Monte carlo MOdel for RAdiotherapy). Il comprend la modélisation MC du TrueBeam (Varian) implémenté sur la plateforme GATE, ainsi qu'un script Python permettant de générer automatiquement les macros des simulations pour tous les types de traitements (électrons, VMAT, SRS, SBRT, VMAT-SBRT) à partir des données DICOM du patient. Le modèle étant déjà validé pour des applications simples de faisceaux de photons (X-RTE), nous l'avons complété en y intégrant la modélisation des faisceaux d'électrons (e-RTE) et celles de cas cliniques complexes. En parallélisant les simulations sur le mésocentre de calcul CALMIP, nous atteignons des temps de calcul raisonnables avec une incertitude statistique toujours inférieure à 2% dans les zones d'intérêts (de 10 min pour l'e-RTE à 3 h pour l'X-RTE). Pour éviter l'utilisation de fichiers d'espaces des phases (PHSP) volumineux, nous avons créé et validé un générateur de particules à partir d'un apprentissage profond (GAN) basé sur les PHSP constructeur. Pour l'e-RTE, les applicateurs ont été modélisés pour des champs simples et complexes. Les simulations ont été validées en les comparant aux mesures de référence faites dans l'eau pour les énergies 6, 9, 12, et 18 MeV. Nous avons également comparé les performances de GAMMORA et l'algorithme clinique eMC à des mesures (films radiochromiques) pour un fantôme complexe avec hétérogénéité (os et poumon) ou irrégularité de surface. Les résultats de GAMMORA étaient supérieurs ou équivalents à ceux d'eMC dans presque toutes les configurations. L'étude de cas cliniques a aussi montré des écarts de distributions de dose importants entre les deux algorithmes (particulièrement dans les régions de hautes densités). Une étude de l'effet interplay (IE) a ensuite été réalisée. Tout d'abord, des mesures ont été réalisées à l'aide d'un fantôme de contrôle qualité (Octavius 4D) placé sur une plateforme de mouvement 3D programmable. Il s'agissait d'abord d'évaluer qualitativement l'IE pour quelques configurations. Ensuite, ces dernières ainsi que 300 autres ont été simulées à l'aide de GAMMORA pour étudier l'IE de façon extensive en modifiant différents paramètres physiques (période, amplitude et forme du mouvement, dose par fraction ou marges de sécurité). Une méthodologie adaptée nous a permis d'isoler l'IE du blurring. [...]