Search

Mémoire de Diplôme d'Etudes Spécialisées (DES) tenant lieu de thèse d'exercice.; La sclérodermie systémique (SSc), maladie rare, associe fibrose cutanée et atteinte microvasculaire. Les ulcères digitaux en sont une complication fréquente. Récidivants, douloureux et handicapants ils peuvent conduire à l’amputation. Le traitement curatif de première ligne est l’iloprost intraveineux (IV). L’administration de cet analogue de la prostacycline (PGI2) est contraignante, nécessite une hospitalisation et présente des effets indésirables systémiques dose-limitants. La diffusion de l’iloprost IV est diminuée chez les patients atteints de SSc du fait de la raréfaction capillaire et de la dysfonction microvasculaire. Nous avons proposé une administration par voie locale d’un analogue de la PGI2, le treprostinil, grâce à l’iontophorèse. Cette étude de phase I/II nous a permis d’explorer la sécurité d’utilisation d’un hydrogel de treprostinil par iontophorèse cathodale en dose unique sur peau saine (pied, jambe, doigts) de volontaires sains et en dose unique croissante sur les ulcères digitaux de patients atteints de SSc. L’augmentation du flux sanguin cutané a été recherchée par imagerie de contraste Speckle. Deux brûlures sur les doigts du premier volontaire inclus a conduit à la diminution de la quantité de courant. Les effets indésirables déclarés par la suite étaient locaux, non graves, non systémiques et résolutifs. L’effet pharmacodynamique du treprostinil a été retrouvé au niveau des pieds et jambes des volontaires sains mais pas sur les doigts. La sécurité d’utilisation de la dose unique croissante démontrée dans cette étude nous permet de passer à l’étape suivante d’administrations répétées sur plusieurs semaines sur les ulcères digitaux des patients.

Cutaneous microcirculation has been proposed as a model to study the global microvascular dysfunction occurring in cardiovascular diseases. Furthermore, it is specifically impaired in systemic sclerosis (SSc), which is a rare and particularly invalidating auto-immune disease, characterized by a cutaneous and visceral fibrosis, associated with a diffuse microvascular impairment and auto-antibodies targeting some cellular antigens. The study of cutaneous microvascular function provides a real interest despite the lack of available standardized techniques, particularly to explore endothelial microvascular function.In the first part of this work, we aimed to study the physiology of cutaneous microcirculation in healthy volunteers, using the more recent methods in this field, adapted to functional study of microcirculation (vascular reactivity tests coupled with cutaneous blood flow recording by laser speckle contrast imaging). The second part of our work aimed to study the pathology of cutaneous microcirculation in SSc volunteers, by using the same functional exploration methods. The last part of this work has been dedicated to a new pharmacologic and therapeutic approach for the management of peripheral cutaneous vascular manifestations in patients, using innovating technics as cutaneous iontophoresis. We studied the vasodilator effect of treprostinil, a prostacycline analogue, on cutaneous blood flow in several anatomic regions in healthy subject, SSc patient and diabetic patient, and also during a local cooling in SSc.; La microcirculation cutanée a été proposée comme modèle d’étude de la dysfonction microvasculaire globale dans les maladies cardiovasculaires. Par ailleurs, elle est spécifiquement atteinte dans la sclérodermie systémique (SSc), qui est une maladie dysimmunitaire rare, particulièrement invalidante, caractérisée par une fibrose cutanée et viscérale associée à une atteinte microvasculaire diffuse et la présence d’auto anticorps dirigés contre des antigènes cellulaires. L’exploration de la fonction microvasculaire cutanée suscite donc un réel intérêt, même s’il n’existe pas de technique standardisée pour l’étude de la fonction microvasculaire, en particulier endothéliale.La première partie de ce travail a porté sur l’étude physiologique de la microcirculation cutanée chez le volontaire sain, en utilisant les méthodes les plus récentes adaptées à l’étude fonctionnelle de la microcirculation (tests de réactivité vasculaire couplés à l’enregistrement du flux sanguin cutané par laser speckle contrast imaging). Dans une seconde partie, nous avons étudié la pathologie de la microcirculation cutanée dans la sclérodermie systémique, en utilisant les mêmes d’étude fonctionnelle de la microcirculation. La dernière partie de cette thèse a été consacrée à l’étude d’une nouvelle approche pharmacologique et thérapeutique dans la prise en charge des manifestations vasculaires cutanées périphériques identifiées chez les patients. Nous avons évalué l’effet vasodilatateur du tréprostinil, analogue de la prostacycline, sur le flux sanguin cutané de divers zones anatomiques, chez le volontaire sain, le patient atteint de SSc, le patient diabétique et lors d’un refroidissement local dans la SSc.

Cutaneous microcirculation has been proposed as a model to study the global microvascular dysfunction occurring in cardiovascular diseases. Furthermore, it is specifically impaired in systemic sclerosis (SSc), which is a rare and particularly invalidating auto-immune disease, characterized by a cutaneous and visceral fibrosis, associated with a diffuse microvascular impairment and auto-antibodies targeting some cellular antigens. The study of cutaneous microvascular function provides a real interest despite the lack of available standardized techniques, particularly to explore endothelial microvascular function.In the first part of this work, we aimed to study the physiology of cutaneous microcirculation in healthy volunteers, using the more recent methods in this field, adapted to functional study of microcirculation (vascular reactivity tests coupled with cutaneous blood flow recording by laser speckle contrast imaging). The second part of our work aimed to study the pathology of cutaneous microcirculation in SSc volunteers, by using the same functional exploration methods. The last part of this work has been dedicated to a new pharmacologic and therapeutic approach for the management of peripheral cutaneous vascular manifestations in patients, using innovating technics as cutaneous iontophoresis. We studied the vasodilator effect of treprostinil, a prostacycline analogue, on cutaneous blood flow in several anatomic regions in healthy subject, SSc patient and diabetic patient, and also during a local cooling in SSc., La microcirculation cutanée a été proposée comme modèle d’étude de la dysfonction microvasculaire globale dans les maladies cardiovasculaires. Par ailleurs, elle est spécifiquement atteinte dans la sclérodermie systémique (SSc), qui est une maladie dysimmunitaire rare, particulièrement invalidante, caractérisée par une fibrose cutanée et viscérale associée à une atteinte microvasculaire diffuse et la présence d’auto anticorps dirigés contre des antigènes cellulaires. L’exploration de la fonction microvasculaire cutanée suscite donc un réel intérêt, même s’il n’existe pas de technique standardisée pour l’étude de la fonction microvasculaire, en particulier endothéliale.La première partie de ce travail a porté sur l’étude physiologique de la microcirculation cutanée chez le volontaire sain, en utilisant les méthodes les plus récentes adaptées à l’étude fonctionnelle de la microcirculation (tests de réactivité vasculaire couplés à l’enregistrement du flux sanguin cutané par laser speckle contrast imaging). Dans une seconde partie, nous avons étudié la pathologie de la microcirculation cutanée dans la sclérodermie systémique, en utilisant les mêmes d’étude fonctionnelle de la microcirculation. La dernière partie de cette thèse a été consacrée à l’étude d’une nouvelle approche pharmacologique et thérapeutique dans la prise en charge des manifestations vasculaires cutanées périphériques identifiées chez les patients. Nous avons évalué l’effet vasodilatateur du tréprostinil, analogue de la prostacycline, sur le flux sanguin cutané de divers zones anatomiques, chez le volontaire sain, le patient atteint de SSc, le patient diabétique et lors d’un refroidissement local dans la SSc.