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Die Alzheimer-Krankheit ist eine der häufigsten Demenzformen in den Industrieländern. Alter ist einer der Hauptrisikofaktoren und aufgrund der stetig steigenden Lebenserwartung nimmt die Häufigkeit dieser Erkrankung kontinuierlich zu. Ein Schlüsselelement in der Pathogenese ist die amyloidogene Prozessierung des Amyloid-ß-Precursor-Proteins (APP). In dieser Arbeit wurde untersucht, welche Auswirkungen die verschiedenen APP-Spaltprodukte auf primäre Hippokampusneurone haben, ferner ob und wenn ja, wie sich die unterschiedlichen Effekte gegenseitig beeinflussen. Nach der Überexpression von hAPP695 und seiner C-terminalen Fragmente konnte ein verringertes axonales, jedoch unverändertes dendritisches Längenwachstum an primären Hippokampusneuronen nachgewiesen werden. Änderungen der Zellviabilität oder der Synapsenanzahl wurden nicht festgestellt. Die Langzeitbehandlung mit verschiedenen Amyloid-ß-Strukturen hatte starke Auswirkungen auf die Zellviabilität und die zelluläre Morphologie. Außerdem führte sie bei allen untersuchten Amyloid-ß-Strukturen zu einem signifikanten Rückgang von dendritischen Fortsätzen und glutamatergen Synapsen. Die Kurzzeitbehandlungen zeigten für monomere Amyloid-ß- oder fibrilläre Amyloid-ß-Strukturen kaum Auswirkungen oder Kolokalisation gegenüber den dendritischen Fortsätzen, während die Auswirkungen und die Kolokalisation oligomerer und protofibrillärer Amyloid-beta42-Strukturen signifikant erhöht waren. Die Kurzzeitbehandlung zeigt nur für oligomere und protofibrilläre Amyloid-ß-Strukturen einen signifikanten Rückgang der Schichtdicke der postsynaptischen Dichte. Die Behandlung mit sAPP bewirkte in Stressmodellen nicht nur eine signifikant verbesserte Viabilität, sondern auch eine signifikante Aufhebung des unter Stress reduzierten axonalen Auswachsverhaltens. Darüber hinaus wurden eine Erhöhung der exzitatorischen Synapsenanzahl und eine Stärkung der Schichtdicke der postsynaptischen Dichte nachgewiesen.

Es wurde untersucht, ob wiederholt applizierte intrakardiale Schocks durch einen Implantierbaren Automatischen Kardioverter Defibrillator (AICD) eine erhöhte auditive Schreck-Reaktion als Zeichen psychophysiologischer Übererregung nach sich ziehen würden. Hierzu untersuchten wir 134 AICD-Patienten, denen wir 15 laute Töne (95dB / 1000 Hz / 500 msec Dauer) randomisiert vorspielten und deren Hautleitwertänderungen, Musculus-orbicularis-oculi-EMG, sowie Herzfrequenzänderungen nach Darbietung der Schreckreize erfaßten. Es zeigte sich eine signifikant höhere mittlere Hautleitwertreaktion, sowie eine schlechtere Habituation bei Patienten, die 5 oder mehr Schockentladungen durch den AICD erlebt hatten. We studied whether repetitive intracardiac shock discharges of an automatic implantable cardioverter defibrillator (AICD) provoke an enduring enhancement of auditiv startle responses as a sign of a exaggerated psychophysiological excitation. The study population comprised 134 AICD-patients, we employed 15 randomised presented acoustic stimuli (95 dB, 1000 Hz, 500 msec duration). Changes in skin conductance, orbicularis oculi electromyogram and heart-rate-changes were measured. Patients with delivery of 5 or more AICD shocks exhibited a significant larger scin conduction response magnitude and a poorer habituation of their responses.

Der plötzliche Herztod ist eine der Haupttodesursachen der westlichen Industrienationen. Vor allem Patienten nach einem Herzinfarkt sind davon bedroht. Durch implantierbare Defibrillatoren steht für Hochrisikopatienten eine wirksame Prophylaxe zur Verfügung. Es ist daher aus ökonomischen und medizinischen Gründen unerlässlich Hochrisikopatienten zu identifizieren. Mit den herkömmlichen Methoden können nicht alle Patienten einer Risikogruppe zugeordnet werden. Für diese Patienten sollte daher ein implantierbarer Risikomonitor (IRM) entwickelt werden, der das persönliche Risiko eines Patienten kontinuierlich überwacht. Mit den von uns entwickelten und untersuchten Techniken ist die Entwicklung eines solchen Gerätes derzeit noch nicht möglich. Sudden cardiac death is one of the major causes of death in western nations. Patients after myocardial infarction are particularly threatened. For high risk patients automatic implantable cardioverter defibrillators constitute an effective prophylaxis. For economic and medical reasons it is therefore necessary to determine high risk patients. With the commonly used methods it is not possible to assign every patient to a risk group. For those patients an implantable risk monitor should be developed to continuously monitor the patients individual risk. At this time, with our setting, it does not seem to be possible to realise such a device.

Das Amyloid Precursor Protein (APP) spielt eine zentrale Rolle in der Alzheimer Pathogenese. Nach Prozessierung des APP entsteht unter anderem die APP intrazelluläre Domäne (AICD). AICD besitzt transaktivierendes Potential, jedoch sind AICD abhängig regulierte Gene unbekannt. Überexpression von AICD in Zellkulturen führt zum programmierten Zelltod, wobei unklar ist, ob dies mit einer Modulation des Transkriptoms in Verbindung steht. In der vorliegenden Arbeit wurden stabil AICD exprimierende Zelllinien etabliert, mit denen nach regulierten Genen gesucht wurde. Es konnten 12 AICD abhängig regulierte Gene identifiziert werden. Die Zelllinien wurden zudem hinsichtlich ihres apoptotischen Potentials untersucht. AICD exprimierende Zellen zeigten nach Thapsigargin Stimulation erhöhte Induktion von ER-Stress und nachfolgend Apoptose. Differentiell regulierte, Apoptose relevante Gene offenbaren einen Zusammenhang von AICD abhängiger Genexpression und ER-Stress vermittelter Apoptose.