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Hintergrund: Nachdem sich weltweit die durch den "severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2" (SARS-CoV-2) ausgelöste Pandemie eingestellt hatte, kam es und kommt es zu Verunsicherungen von Patienten mit allergischen und atopischen Erkrankungen. Derzeit sind in Deutschland vier Vakzine zur Impfung gegen SARS-CoV-2 durch das Paul-Ehrlich-Institut zugelassen worden und die Impfkampagnen sind bundesweit gestartet worden. Insofern ist es jetzt von hoher Bedeutung, Empfehlungen zu möglichen immunologischen Interaktionen und potenziellen Risiken von immunmodulierenden Substanzen (monoklonale Antikörper, Biologika) unter gleichzeitiger Vakzinierung mit den zugelassenen Impfkandidaten zu geben. Methodik: Dieses Positionspapier gibt konkrete Handlungsempfehlungen auf der Grundlage der aktuellen Literatur zum Einsatz dieser immunmodulierenden Medikamente im zeitlichen Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Vakzination. Ergebnisse: Die vorliegenden Handlungsempfehlungen beziehen sich auf folgende Erkrankungen, bei denen Biologika zur Anwendung kommen: i) chronisch-entzündliche Hauterkrankungen (atopische Dermatitis, chronische spontane Urtikaria), ii) Asthma bronchiale und iii) chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP). Patienten mit atopischer Dermatitis oder chronischer spontaner Urtikaria haben kein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen bei der COVID-19-Vakzinierung. Dennoch kann es durch eine Impfung zu einer vorübergehenden Ekzemverschlechterung aufgrund der allgemeinen Immunstimulation kommen. Patienten, bei denen eine Systemtherapie mit einem Biologikum durchgeführt wird, können geimpft werden. Bei Patienten mit schwerem Asthma und gleichzeitiger Biologikagabe findet sich ebenfalls kein erhöhtes Risiko für eine allergische Reaktion nach einer COVID-19-Impfung und diese wird empfohlen. Auch bei Patienten mit CRSwNP ist kein erhöhtes Risiko für allergische Impfreaktionen bekannt und die Fortführung oder Neueinleitung einer Biologikatherapie werden auch bei einer geplanten COVID-19-Impfung empfohlen. Generell sollte die COVID-19-Vakzinierung zwischen zwei Injektionen der entsprechenden Biologika erfolgen, das heißt im Abstand von mindestens einer Woche nach der vorherigen beziehungsweise vor der nächsten Biologikagabe. Schlussfolgerung: Die Therapie mit Biologika zur Behandlung von atopischer Dermatitis, chronischer spontaner Urtikaria, Bronchialasthma und CRSwNP sollte während der jetzt durchgeführten COVID-19-Impfkampagnen unverändert fortgeführt werden, wobei eventuell die Therapieintervalle der Biologikatherapie geringfügig angepasst werden müssen (Empfehlung DGAKI/AeDA, 22. März 2021).

Background: Allergic and non-allergic childhood asthma has been characterized by distinct immune mechanisms. While interferon regulating factor 1 (IRF-1) polymorphisms (SNPs) influence atopy risk, the effect of SNPs on asthma phenotype-specific immune mechanisms is unclear. We assessed whether IRF-1 SNPs modify distinct immune-regulatory pathways in allergic and non-allergic childhood asthma (AA/NA). Methods: In the CLARA study, asthma was characterized by doctor's diagnosis and AA vs NA by positive or negative specific IgE. Children were genotyped for four tagging SNPs within IRF-1 (n = 172). mRNA expression was measured with qRT-PCR. Gene expression was analyzed depending on genetic variants within IRF-1 and phenotype including haplotype estimation and an allelic risk score. Results: Carrying the risk alleles of IRF-1 in rs10035166, rs2706384, or rs2070721 was associated with increased risk for AA. Carrying the non-risk allele in rs17622656 was associated with lower risk for AA but not NA. In AA carrying the risk alleles, an increased pro-inflammatory expression of ICAM3, IRF-8, XBP-1, IFN-., RGS13, RORC, and TSC2 was observed. NOD2 expression was decreased in AA with risk alleles in rs2706384 and rs10035166 and with risk haplotype. Further, AA with risk haplotype showed increased IL-13 secretion. NA with risk allele in rs2070721 compared to non-risk allele in rs17622656 showed significantly upregulated calcium, innate, mTOR, neutrophil, and inflammatory-associated genes. Conclusion: IRF-1 polymorphisms influence the risk for childhood allergic asthma being associated with increased pro-inflammatory gene regulation. Thus, it is critical to implement IRF-1 genetics in immune assessment for childhood asthma phenotypes.

Background The march from early aeroallergen sensitization to subsequent respiratory allergy is well established, but it is unclear whether early life food sensitization precedes and further increases risk of allergic airway disease. Objective To assess the association between food sensitization in the first 2 years of life and subsequent asthma and allergic rhinitis by age 10–12 years. Methods We used data from two independent cohorts: the high-risk Melbourne Atopic Cohort Study (MACS) (n = 620) and the population-based LISAplus (n = 3094). Food sensitization was assessed at 6, 12, and 24 months in MACS and 24 months in LISAplus. Multiple logistic regressions were used to estimate associations between sensitization to food only, aeroallergen only, or both and allergic airway disease. Results When compared to non-sensitized children, sensitization to food only at 12 months in MACS and 24 months in LISAplus was associated with increased risk of current asthma (aOR = 2.2; 95% CI 1.1, 4.6 in MACS and aOR = 4.9; 2.4, 10.1 in LISAplus). Similar results were seen for allergic rhinitis. Additionally, cosensitization to food and aeroallergen in both cohorts at any tested point was a stronger predictor of asthma (at 24 months, aOR = 8.3; 3.7, 18.8 in MACS and aOR = 14.4; 5.0, 41.6 in LISAplus) and allergic rhinitis (at 24 months, aOR = 3.9; 1.9, 8.1 in MACS and aOR = 7.6; 3.0, 19.6 in LISAplus). Conclusions In both cohorts, food sensitization (with or without aeroallergen sensitization) in the first two years of life increased the risk of subsequent asthma and allergic rhinitis. These findings support the role of early life food sensitization in the atopic march and suggest trials to prevent early onset have the potential to reduce the development of allergic airways disease.

INTRODUCTION: Physical activity (PA) protects against most noncommunicable diseases and has been associated with decreased risk of allergic phenotype, which is increasing worldwide. However, the association is not always present; furthermore it is not clear whether it is strongest for asthma, rhinitis, symptoms of these, or atopic sensitization; which sex is most affected; or whether it can be explained by either avoidance of sport or exacerbation of symptoms by exercise. Interventions are thus difficult to target. METHODS: PA was measured by one-week accelerometry in 1137 Germans (mean age 15.6 years, 47% boys) from the GINIplus and LISAplus birth cohorts, and modeled as a correlate of allergic symptoms, sensitization, or reported doctor-diagnosed asthma or rhinitis. RESULTS: 8.3% of children had asthma, of the remainder 7.9% had rhinitis, and of the remainder 32% were sensitized to aero-allergens (atopic). 52% were lung-healthy controls. Lung-healthy boys and girls averaged 46.4 min and 37.8 min moderate-to-vigorous PA per day, of which 14.6 and 11.4 min was vigorous. PA in allergic girls was not altered, but boys with asthma got 13% less moderate and 29% less vigorous PA, and those with rhinitis with 13% less moderate PA, than lung-healthy boys. Both sexes participated comparably in sport (70 to 84%). Adolescents with wheezing (up to 68%, in asthma) and/or nose/eye symptoms (up to 88%, in rhinitis) were no less active. CONCLUSIONS: We found that asthma and rhinitis, but not atopy, were independently associated with low PA in boys, but not in girls. These results indicate that allergic boys remain a high-risk group for physical inactivity even if they participate comparably in sport. Research into the link between PA and allergy should consider population-specific and sex-specific effects, and clinicians, parents, and designers of PA interventions should specifically address PA in allergic boys to ensure full participation.

Die Studie zeigt die Häufigkeit einer positiven Sensibilisierung und Polysensibilisierung gegenüber Aeroallergen in Deutschland. Es ist bekannt, dass die Symptome und das Auftreten allergischer Erkrankungen wie AR, Asthma und Atopie in einem engen Zusammenhang mit einem positiven Sensibilisierungsstatus stehen. Eine einfache, weltweit einsetzbare, kostengünstige und gut vergleichbare Variante, den Sensibilisierungsstatus eines Patienten zu bestimmen, stellt der SPT dar. Es ist festzustellen, dass eine vorliegende positive Sensibilisierung allein per se noch keine Allergie entstehen lässt, aber den Anfang einer schweren chronischen Erkrankung darstellen kann. Weitere Studien zu diesem Thema sind medizinisch und weltwirtschaftlich von höchstem Interesse und werden in den nächsten Jahrzehnten noch mehr in den Fokus der Forschung geraten., The study shows the frequency of positive allergisation and polysensitization to Aeroallergen in Germany. It has been realised that the symptoms and the incidence of allergic diseases such as AR, asthma and atopy are closely associated with a positive sensitization status. The SPT represents a simple, internationally deployable, cost-effective and well comparable version to determine the sensitization status of a patient. It is noted that an existing positive sensitization alone does not generate an allergy, but may represent the beginning of a serious chronic disease. Further studies on this issue are medically and economically very interesting and will be taken even more in the focus of research in upcoming decades.

Die Prävalenz von Latexsensibilisierung, Latexallergie, Atopie und allergischen Erkrankungen bei Kindern mit Spina bifida war bis zur Einführung von Präventionsmaßnahmen (Vermeidung von Latexallergen) in den neunziger Jahren sehr hoch. In dieser Studie wird untersucht, ob die Vermeidung von Latexallergen bei Patienten mit Spina bifida eine niedrigere Prävalenz der Latexsensibilisierung, Latexallergie, Atopie und allergischen Erkrankungen bei Patienten mit Spina bifida bewirkt und ob die Prävalenz der Atopie und Allergie einer angepassten Referenzgruppe der Normalbevölkerung enspricht. Disskutiert wird eine erleichterte Polysensibilisierung als Ursache einer erhöhten Atopie- und Allergieprävalenz in dieser Patientengruppe., Ten years ago, avoidance measures such as the performance of latex- free operations were implemented in children with spina bifida. Since then, latex sensitization and latex allergy have decreased in this high-risk group. We studied the effect of primary latex-free prophylaxis on the prevalence of allergic diseases and atopy. We discussed sensitization spreading as a cause for elevated prevalence of atopy and allergy in children with spina bifida.

Die Inzidenz allergischer Erkrankungen hat in den vergangenen Jahrzehnten stark zugenommen und damit das Interesse der Forscher an der genauen Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen. Die Ursachen der bereits in den 80er Jahren beschriebenen geschlechtsspezifischen Unterschiede bei allergischen Erkrankungen sind bis heute nicht bis ins Detail geklärt. Die vorliegende Arbeit sollte zur Klärung der Rolle von Östrogen Testosteron im Bezug auf die Entwicklung und klinischen Manifestierung allergischer Erkrankungen beitragen. Zunächst wurden die geschlechtsspezifischen Unterschiede im Mausmodell untersucht. Hormonkompetente männliche und weibliche Balb/c Mäuse sowie ovarektomierte und orchektomierte Balb/c Mäuse wurden mit Ovalbumin (OVA) sensibilisiert und das Ausmaß ihrer humoralen Immunantwort mittels Bestimmung von IgE, allergenspezifischem IgE und IgG1 sowie Bestimmung der Zytokinsynthese in vitro untersucht. In weiterführenden Untersuchungen wurde mittels hormonselektiver Antagonisten versucht, die Wirkung von Östrogenen und Testosteron gezielt zu beeinflussen. Es wurden weibliche Balb/c Mäuse mit dem GnRH-Antagonisten Cetrorelix behandelt um die Östrogensynthese auf der Hypophysen-Hypothalamus-Achse zu blockieren, eine weitere Gruppe erhielt den Selektiven Östrogenrezeptormodulator (SERM) Tamoxifen und eine dritte Gruppe erhielt den Testosteronrezeptorantagonisten Cyproteronacetat. Die Tiere wurden erneut mit OVA sensibilisiert, zur Bestimmung der humoralen Immunantwort wurden Immunglobuline und Zytokine bestimmt, die lokale Immunantwort wurde mittels Hauttest (Ear Swelling) untersucht. In einem dritten Versuch wurde im Atopischen Dermatitis (AD) Mausmodell untersucht, welchen Einfluss Tamoxifen auf das Entstehen und die Manifestation der Atopischen Dermatitis hat. Diese chronische, juckende Hauterkrankung wird sehr viel häufiger bei Mädchen und Frauen diagnostiziert und die zugrunde liegenden Ursachen sind auf erhöhte IgE-Antworten und Imbalancen in der Zytokinproduktion der T-Lymphozyten gekennzeichnet. Weibliche Balb/c Mäuse wurden mit Tamoxifen behandelt, mit OVA sensibilisert und schließlich wurde durch Kontakt der Haut mit Allergen ein Ekzem ähnlich dem während eines akuten Schubs der Atopischen Dermatitis ausgelöst. Die humorale Immunantwort wurde über die Bestimmung der Immunglobulinantworten sowie des Zytokinmusters analysiert, zusätzlich wurde die Lymphozytenpopulation in der Milz qualitativ bestimmt. Das klinische Bild des ausgelösten Ekzems wurde mittels SkinScore untersucht, immunhistochemische Färbungen der Haut sollten Aufschluss über die Infiltration der Haut mit CD4+- CD8+- und Mastzellen geben. Die Bestimmung der geschlechtsabhängigen Immunantwort zeigt, dass Östrogen einen stimulierenden Einfluss auf das Entstehen allergischer Erkrankungen hat. Dies drückte sich nicht nur in deutlich höheren Antikörperantworten bei den weiblichen Tieren im Vergleich zu den männlichen Tieren aus, sondern auch im Aufheben dieser Effekte durch die Behandlung mit dem SERM Tamoxifen. Die immunprotektive Wirkung von Testosteron konnte bei männlichen Tieren gezeigt werden, die im Vergleich zu den hormoninkompetenten männlichen Tieren sehr viel niedrigere Antikörperantworten ausbilden. Der Einfluss von Östrogen auf die Differenzierung von T-Lymphozyten ist bisher nicht eindeutig geklärt. In den oben genannten Studien konnte gezeigt werden, dass die T-Zellantwort nach lokaler Injektion des Allergens bei mit Tamoxifen behandelten Mäusen sowie mit Cetrorelix behandelten Mäusen gehemmt ist. Dies zeigte sich nicht nur im Ausbleiben der Spätreaktion nach lokaler Allergenapplikation am Ohr, sondern auch in der geringeren T-Zellinfiltration der Haut Tamoxifen behandelter Tiere im Mausmodell der Atopischen Dermatitis. Korrelierend wurden Imbalancen im Zytokinmuster sowie in der Bund T-Zell-Ratio festgestellt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass Östrogene bei der Entwicklung und der Manifestierung allergischer Erkrankungen eine begünstigende Rolle spielen. Die regulatorischen Eigenschaften von Testosteron konnte bei männlichen Tieren gezeigt werden, welche Rolle dies aber in weiblichen Individuen spielt konnte nicht geklärt werden. Vor allem gewebsspezifische pro- und anti-inflammatorische Interaktionen von Östrogenen müssen im komplexen Entstehen atopischer Erkrankungen näher untersucht werden um therapeutische Ansätze mit Antiöstrogenen für Patienten zu verifizieren., The incidence of allergic diseases has been increasing during the past decades; consequently researchers have concentrated their efforts in determining the exact underlying mechanisms. A possible influence of sex hormones on allergic diseases has already been described as far back as the nineteen eighties, but lacking detailed clarification. The present work is expected to clarify the role of estrogens and testosterone in development and clinical manifestation of allergic diseases. The sex dependent differences have been investigated in a mouse model. Intact and neutered male and female Balb/c mice have been sensitised with Ovalbumin (Ova) and their humoral immune response was later measured by ELISA, determining IgE, allergen-specific IgE and IgG as well as cytokine production in vitro. Furthermore, female Balb/c mice have been treated with hormone-selective antagonists to influence the impact of estrogens and testosterone: Cetrorelix (a GnRH-Antagonist) was used to block estrogen production on the hypothalamus-pituitary-axis, another group obtained Tamoxifen (a selective estrogen receptor modulator, SERM) treatment and the third group was treated with cyproterone acetate, a testosterone antagonist. Mice were sensitised using the same protocol, the humoral immune response and the cytokine production was determined after assessing the local immune response via ear swelling. In the third trial, the influence of Tamoxifen on the development and manifestation of Atopic Dermatitis (AD) was investigated in a mouse model. AD is a pruritic inflammatory skin disease and is diagnosed in female individuals more often than in male individuals. The underlying reasons are: increased IgE-Levels and imbalances in cytokine production of TLymphocytes. Female Balb/c mice were treated with Tamoxifen and sensitized with Ova. Subsequently, allergen was applied epicutaneously in order to initiate AD-like symptoms. The humoral immune response was assessed by determining the immunoglobulin response as well as the cytokine pattern. The clinical outcome of the eczema was evaluated via Skin Score, immunehistochemical staining of skin samples were made to obtain information about the infiltration of the skin with CD4+-, CD8+- and mast cells. The assessment of the sex-dependent allergic immune response indicates a stimulating influence on the development of allergic diseases. This could be shown in clearly higher antibody responses in female animals compared with male animals as well as in successful compensation of these effects via treatment with Tamoxifen. The immuneprotective impact of testosterone could be shown in male animals which had considerably lower antibody titers compared to neutered male animals. An impact of estrogens on T-Cell differentiation could not be demonstrated. In the trials mentioned it became apparent that the T-Cell response was restrained in Tamoxifen treated mice as well as in Cetrorelix treated mice after injecting allergen locally. This could be shown in the absence of a late-phase reaction after application of allergen intradermally and in the reduced T-Cell infiltration in the skin of Tamoxifen treated mice running in the AD-mouse model. Correlating, imbalances in cytokine pattern and B-T-Cell-ratio have been found. The results indicate a promoting influence of estrogens on the development and manifestation of allergic diseases. Regulatory qualities of testosterone became clear in male animals, yet its role in female individuals couldn’t be clarified. Especially tissue-specific pro and anti-inflammatory interactions of estrogens have to be investigated intensively in the complex development of atopic diseases in order to verify a therapeutic approach for patients.

Atopic dermatitis (AD) is one of the most frequent chronic inflammatory skin diseases with an increasing prevalence. About 80% of adult AD patients are sensitized against seasonal or perennial aeroallergens and/or food allergens which may play a pivotal role in triggering or maintaining eczema. In addition to local and systemic therapy adjusted to the stage of the disease, the search for relevant trigger factors and then their avoidance plays a crucial role in managing AD. While the effectiveness of SIT is best established in allergic rhinitis, bronchial asthma and insect venom allergy, its use in AD is still controversial. Double-blind, placebo-controlled clinical studies are now available showing good efficacy of SIT in patients with AD. For food allergies there are clues from case reports and small clinical studies suggesting effectiveness of SIT both for food allergies and associated aeroallergens. Double-blind, placebo-controlled studies involving larger numbers of patients are needed to establish the clinical effectiveness and immunologic mechanisms of SIT in food allergies.

Die Arbeit entstand im Rahmen der PASTURE-Studie. Bei 265 Nichtfarmer- und 233 Farmerneugeborenen wurde die Cytokinkonzentration (INFg, TNFa, IL-10, IL-12, IL-5)mittels Sandwich-ELISA im allergen-stimulierten Nabelschnurblut gemessen und mit den Variablen (1) Mutter während Schwangerschaft auf Bauernhof lebend, (2) Expositionsdauer der schwangeren Mutter gegenüber Stallmilieu und (3) lebte die Mutter vor Schwangerschaft auch auf dem Bauernhof (ja/nein) assoziiert.Das Ergebnis zeigte eine signifikant erhöhte IFNg und TNFa- Produktion im Blut der Farmer-Neugeborenen. Auch wird hier eine positive Korrelation mit der Stall- aufenthaltsdauer gesehen., This paper was generated in the range of the european PASTURE-Study.I looked at the expression of cytikines in stimulated cordblood of neonates from pregnent women out of farm-enviroment vice versa non-farmers. It was pointed out that the time of working in a barn by the pregnent women is positiv correlated with the expression of IFNg and TNFa in the cordblood.

Schutzimpfungen im Kindesalter sind aus zwei Gründen verdächtigt worden, die Atopie-Entwicklung im Kindesalter zu fördern: (1) Direkt durch Zufuhr von IgE- Synthese induzierenden proallergischen Substanzen; (2) indirekt durch die Verhinderung von Infektionen, die sonst eine präferentielle Immunantwort vom Th1-Typ induzieren und so Th2-abhängige Atopie-Entwicklung antagonisieren würden. Umgekehrt wird spekuliert, ob Impfung mit Keimen, die eine Immunantwort vom Th1-Typ fördern (z. B. Mykobakterien) Allergie-präventives Potential haben könnten. Die Fragestellungen für die vorliegende Arbeit waren: 1\. Fördern Schutzimpfungen die Atopie-Entwicklung im Kindesalter? 2\. Haben Schutzimpfungen präventives Potential, die Atopie-Entwicklung im Kindesalter zu hemmen? Die hier vorliegenden Arbeiten zeigen folgende Ergebnisse: • Im Kleinkindalter sind kumulative Durchimpfungsraten invers mit dem Risiko für allergische Sensibilisierung gegen Umwelt-Allergene, atopischer Dermatitis und Asthma assoziiert. • Als Prototyp von Keimen mit Induktion Th2-antagonisierender Immunantwort inhibiert die Exposition mit BCG im murinen Modell überzeugend die allergische Immunantwort und die allergische Atemwegshyperreagibilität. Bei Kindern ist mit der herkömmlichen BCG-Impfung kein überzeugender Effekt im Sinne von Atopie-Prävention erreichbar. • Modellhaft konnte bei Kindern gezeigt werden, dass mit bakteriellen Antigenen die IgE-Produktion gegen andere Antigene gehemmt werden kann. Ganzzelluläre Pertussis-Impfung reguliert die Produktion von IgE und IgG4 (nicht aber von IgG) gegen kovakzinierte Impfantigene herunter. Untersuchungen im experimentellen Modell zeigen, dass dies prinzipiell auch im Hinblick auf Allergene möglich ist. Daraus können folgende Schlussfolgerungen abgeleitet werden: • Übliche Schutzimpfungen fördern nicht die Atopie-Entwicklung im Kindesalter. Alle Kinder, auch diejenigen mit erhöhtem Atopie-Risiko, sollten gemäß der öffentlichen Impfempfehlung geimpft werden. • Es ist möglich, mit Impfantigenen die IgE-Produktion gegen gleichzeitig verabreichte Antigene zu hemmen. Dieser Weg erscheint auch im Hinblick auf Allergene als biologisch plausibel. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Nützlichkeit dieses Konzepts für die Verhütung der Entwicklung allergischer Erkrankungen zu prüfen., Early childhood immunizations have been accused to promote atopy development, either directly by the administration of agents which induce a Th2-type immune response or indirectly by the prevention of infections which otherwise would induce a preferential Th1-type immune response, and would thus skew the cytokine balance away from atopy. By contrast, BCG immunization has gained recent interest as an antagonist of exaggerated Th2-type immune response and as a potential atopy preventive tool. The research questions for this work were: (1) Do routine immunizations promote atopy development in childhood? (2) Do routine immunizations have a potential to inhibit atopy development in childhood? These are the findings: • There is an inverse relationship of cumulative vaccine doses and allergic sensitization to environmental allergens, atopic dermatitis, and asthma in infancy and early childhood. • Exposition to BCG, a prototype microbial inducing a Th2-antagonizing immune response, inhibits allergic sensitization and the development of increased airway reactivity in a murine model. In children, however, traditional BCG immunization does not result in sufficient atopy prevention. • Immunization of infants with bacterial antigens inhibits IgE formation against model antigens. Cellular pertussis immunization down-regulates production of IgE and IgG4 (but not of IgG) to co-vaccinated antigens. • In an experimental model we could show that vaccination with bacterial compounds can effectively prevent allergic sensitization to co-vaccinated allergens. We may thus conclude: • Routine childhood immunizations do not promote atopy development in childhood. Any child, including children at heightened risk for atopy, should be immunized according to recommended immunization schedules. • It seems possible to prevent allergic sensitization to antigens by co-vaccination of routine vaccine antigens. In regard to allergens, this approach seems to be biologically plausible as well. Further research is warranted to evaluate the safety and efficacy of this concept for the prevention of allergic disease development.

Genetic association studies have related the tumour necrosis factor-alpha gene (TNFA) guanine to adenine substitution of nucleotide -308 (-308G>A) polymorphism to increased risk of asthma, but results are inconsistent. The aim of the present study was to test whether two single-nucleotide polymorphisms, of TNFA and of the lymphotoxin-alpha gene (LTA), are associated with asthma, bronchial hyperresponsiveness and atopy in adults, by combining the results of two large population-based multicentric studies and conducting a meta-analysis of previously published studies. The European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) and Swiss Cohort Study on Air Pollution and Lung and Heart Diseases in Adults (SAPALDIA) used comparable protocols, including questionnaires for respiratory symptoms and measures of lung function and atopy. DNA samples from 11,136 participants were genotyped at TNFA -308 and LTA 252. Logistic regression employing fixed and random effects models and nonparametric techniques were used. The prevalence of asthma was 6%. The TNFA -308G>A polymorphism was associated with increased asthma prevalence and with bronchial hyperresponsiveness. No consistent association was found for atopy. The LTA 252A>G polymorphism was not associated with any of the outcomes. A meta-analysis of 17 studies showed an increased asthma risk for the TNFA -308 adenine allele. The tumour necrosis factor-alpha gene nucleotide -308 polymorphism is associated with a moderately increased risk of asthma and bronchial hyperresponsiveness, but not with atopy. These results are supported by a meta-analysis of previously published studies.

Titelblatt, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungsverzeichnis, Danksagung, Lebenslauf, Erklaerung Einleitung Fragestellung und Zielsetzung Grundlagen Populationen, Materialien und Methoden Ergebnisse Diskussion Zusammenfassung Literaturverzeichnis, Atopische Erkrankungen wie atopische Dermatitis (AD), allergische Rhinokonjunktivitis (ARK) und Asthma unterliegen komplexen multifaktoriellen Erbgaengen. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde der Effekt von sechs potentiell funktionellen Polymorphismen in Kandidatengenen der Region 5q31-33 auf die Ausbildung allergischer Erkrankungen untersucht. In einer großen deutschen Geburtskohorte (MAS-90), sowie in einer multinationalen, multizentrischen, randomisierten, plazebokontrollierten Doppelblindstudie (ETAC), insgesamt in 1872 Individuen, wurden zu diesem Zweck Genotypisierungen durchgefuehrt. Folgende Polymorphismen wurden untersucht: TIM1 (rs2277025), TIM3 (rs1036199), ITK (rs365171) und (rs451494), MGC 26988 (rs31208), TIMD4 (rs1345618) Wir konnten keine Assoziationen zu Asthma, AD, ARK und allergischer Sensibilisierung finden. Weiterhin konnten wir in den beiden großen paediatrischen Populationen MAS und ETAC keine Assoziationen mit Veraenderungen der Lungenfunktion (nur in der MAS-Kohorte untersucht), Veraenderungen des Gesamt-IgE-Spiegels oder mit spezifischen Sensibilisierungen feststellen. Im Transmissions-Disaequilibrium-Test (nur in der ETAC-Population untersucht) konnte keine vermehrte Transmission gefunden werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden pharmakogenetische Wechselwirkungen mit Cetirizin in der ETAC-Population untersucht. Zu diesem Zweck wurde der Effekt von zwei potentiell funktionellen Polymorphismen in Genen des Histaminstoffwechsels auf die Cetirizinwirkung in der ETAC- Population untersucht. Weder der Polymorphismus im Histaminrezeptor-Gen HRH1 (-17 C>T), noch der Polymorphismus im Histamin-N-Methyltransferase-Gen HNMT (314 C>T) waren assoziiert mit veraenderter Asthmainzidenz, oder veraenderter Auspraegung der atopischen Dermatitis in der Cetirizin-Behandlungsgruppe. Eine Assoziation mit der Entwicklung von Asthma in der gesamten Population ließ sich ebensowenig feststellen, wie Assoziationen mit erhoehten IgE-Spiegeln oder einer vermehrten spezifischen Sensibilisierung. Wir konnten zeigen, dass die untersuchten Polymorphismen in diesen beiden großen Populationen keine entscheidende Rolle bei der Auspraegung atopischer Phaenotypen zu spielen scheinen., Background: Atopic diseases such as atopic dermatitis (AD), asthma and allergic rhinitis are among the most common chronic diseases in childhood, with a prevalence of up to 20% in industrialized countries. Genetic factors are known to be important determinants of the atopic phenotype. 1\. The genes coding for the IL-2 inducible T-cell kinase (ITK) and for the T-cell immunoglobulin domain and mucin domain (TIM) protein family (TIM1, TIM3, and TIM containing 4 [TIMD4]) cluster on chromosome 5q33. Being involved in the T-cell proliferation and differentiation they are promising candidate genes for atopic diseases. 2\. Until now there has been no study to investigate the influence of genetic variants on the effect of antihistamines. The histamine-N-methyltransferase (HNMT 314 C>T) and the histamine h1 receptor (HRH1 -17 C>T) polymorphism have been associated with atopic disease. Objectives: 1\. To assess the potential role of polymorphisms in genes of the TIM family and ITK, we genotyped children enrolled in the MAS cohort and the ETAC population for 6 genetic variants: TIM1 (rs2277025), TIM3 (rs1036199), ITK (rs365171) and (rs451494), MGC 26988 (rs31208), TIMD4 (rs1345618). 2\. To asses a potential influence of genetic variants on the effect of Cetirizine, two genetic variants were tested for association with differing Cetirizine effects in the ETAC population. Methods: We performed genotyping by melting curve analysis using fluorescence resonance energy transfer probes and the LightCycler. Blood from 872 children of the MAS-cohort and from 496 children and 488 parents of the ETAC-population was used for DNA-analysis. Phenotypes of both study populations were very well characterized. All children of the ETAC-population had received either Cetirizine or a placebo for 18 months. Results: 1\. We could not find an association of the tested polymorphisms with AD, asthma, allergic sensitization and allergic rhinitis. 2\. We could not find an association of genetic variants in HNMT and HRH1 with differing effects of Cetirizine. Conclusion: Our data suggest that these polymorphisms do not play a major role in the development of atopy in European children.

Eine der haufigsten Erkrankungen in der dermatologischen Praxis ist das atopische Ekzem. Die Erkrankung geht aufgrund ihres chronisch-rezidivierenden Charakters meist mit einer starken physischen und psychischen Belastung der Patienten einher. Vor allem der qualende Juckreiz und sichtbare Hautveranderungen im Gesicht und an den Handen konnen zu einer manifesten Einschrankung der Lebensqualitat der uberwiegend jungen Patienten fuhren. In den letzten Jahren hat sich das therapeutische Vorgehen beim atopischen Ekzem verandert. Durch die Einfuhrung neuer, relativ potenter Medikamente mit geringeren Nebenwirkungen als Kortikosteroide scheint die Erkrankung besser beherrschbar zu sein. In dieser Ubersicht werden die grundlegenden Therapieprinzipien des atopischen Ekzems besprochen, wobei insbesondere die sog. Basistherapie mit Emollienzien und die topische Therapie mit den neuen Calcineurininhibitoren behandelt werden.

Atopic diseases like atopic dermatitis, allergic rhinoconjunctivitis and asthma bronchiale possess both environmental and genetic factors. The aim of this study was the identification of genes associated with atopic phenotypes. Therefore an animal model of allergic inflammation resulting from immunization with birch pollen was used. Delayed type hypersensitivity (type 1 allergic reaction according to Coombs and Gell) was measured (Gell et al., 1975) as well as birch pollen specific IgE-, IgG1- and IgG2a-titers and total IgE. Two inbred strains of mice were found developing different reactions in the delayed type hypersensitivity test. Offspring from these two inbred strains in the F1, F2 and F2-backcross generation and both parental strains were tested for the development of allergic reactions and allergen specific immunoglobuline titers were measured. From the immunoglobulin phenotype distribution in the offspring generation we concluded a codominant polygenic devolution. 160 markers with a mean distribution of 10,4 cM (1,4-25cM) were used for linkage analysis with immunoglobulin titers. On the long arm of Chromosome 17 two gene regions were found with suggestive linkage (at 11,7 und 40 cM) and on the long arm of chromosome 19 one region was found showing suggestive linkage to birch pollen specific IgG1- titer. For the linkage to chromosome 17 gene regions the MHC-II genes are most likely responsible for. Several other studies found real linkage in these region (De-Sanctis et al., 1995; Zhang et al., 1999; Prows et al., 1997). Furthermore the adapter molecules Vav, Sos and Alk are interesting candidates in these gene region. Human studies found significant linkage in the syngenic regions within the human genome at 6p21-24 in genomewide linkage analysis (Ober et al., 1998; Yokouchi et al., 2000; Anonymous, 1997; Wjst et al., 1999). This study therefore could confirm data of published studies, however further investigation of candidate genes in the suspect regions is required to clarify the basis of birch pollen allergy in mice., Atopische Erkrankungen, zu denen die atopische Dermatitis, die allergische Rhinokonjunktivitis und das Asthma bronchiale zählen, sind sowohl umweltbedingt als auch genetisch prädisponiert. Ziel dieser Studie war das Identifizieren von Genen bzw. Chromosomenabschnitten, die mit atopischen Phänotypen assoziiert sind. In dieser Arbeit wurde dafür ein Tiermodell der allergischen Entzündung gewählt, bei dem Mäuse nach Immunisierung mit Birkenpollen eine der Birkenpollenallergie des Menschen identische Immunreaktion entwickelten. Es wurden die allergische Sofortreaktion vom Typ 1 nach Coombs und Gell (Gell et al., 1975) und die birkenpollenspezifischen IgE-, IgG1- und IgG2a-Antikörpertiter sowie Gesamt-IgE gemessen und zwei Inzuchtmausstämme identifiziert, die diesbezüglich unterschiedlich starke allergische Sofortreaktionen der Haut entwickelten. Diese beiden Tierstämme wurden miteinander verpaart und die Nachkommen der F1-, F2-intercross und der F2-backcross-Generationen auf je einen der Parentalstämme auf die allergische Sofortreaktion und die allergenspezifischen und Gesamt-IgE Immunglobulintiter untersucht. Aus der Verteilung der Phänotypen bei den Nachkommen wurde auf das Vorliegen eines codominanten polygenen Erbganges geschlossen. Für 160 Marker in einem mittleren Abstand von 10,4 cM (1,4-25cM) wurden Linkageanalysen mit den Immunglobulintiter-Phänotypen durchgeführt. 2 Bereiche auf dem langen Arm von Chromosom 17 (bei 11,7 und 40 cM) sowie ein Bereich auf 19q zeigten eine wahrscheinlich signifikante Linkage (suggestive linkage) zu dem Phänotyp birkenpollenspezifisches IgG1. Für diese wahrscheinliche Linkage mit einem Bereich des Mauschromosoms 17 sind am ehesten MHC-II-Gene verantwortlich. In mehreren Studien zur bronchialen Hyperreagibilität ist zu diesen Genbereichen ebenfalls signifikante Linkage gefunden worden, die mit der Nähe zu den MHC-II-Genen erklärt werden konnte (De-Sanctis et al., 1995; Zhang et al., 1999; Prows et al., 1997). Weiterhin sind die an der Signalübertragung in Lymphozyten beteiligten intrazellulären Adaptermoleküle Vav, Sos und Alk interessante Kandidatengene in dieser Genregion. In dem vergleichbaren, syntenen Bereich des humanen Genoms 6p21-24 wurden bei genomweiten Linkageanalysen mehrfach signifikante Zusammenhänge beschrieben (Ober et al., 1998; Yokouchi et al., 2000; Anonymous, 1997; Wjst et al., 1999). Diese Untersuchung hat damit vorhandene Studien bestätigt. Weitere Untersuchungen der gefundenen Kandidatengene sind jedoch notwendig, um die Vererbung der Birkenpollenallergie in diesem Mausmodell aufzuklären.

Atopische Erkrankungen wie Asthma, atopische Dermatitis und allergische Rhinitis sind komplexe, multifaktorielle Erkrankungen. Diese Arbeit untersuchte Gen-Gen- und Gen-Umweltinteraktionen von insgesamt acht Polymorphismen in fünf Kandidatengenen. In einer großen deutschen Geburtskohorte (Multizentrische Allergie Studie, MAS 90) mit longitudinalen klinischen und serologischen Daten wurde der Effekt von Polymorphismen in Genen, die für Interleukin-13 (IL-13), Interleukin-4 (IL-4) und dessen gemeinsamer Rezeptoruntereinheit IL4R-a kodieren, auf Atopie-assoziierte Merkmale untersucht. Zwei Polymorphismen im IL13-Gen (Arg130Gln, C-1055T) zeigten über den gesamten Beobachtungszeitraum von sieben Jahren eine signifikante Assoziation mit erhöhten Gesamt-IgE-Werten. Weiterhin konnte diese Untersuchung zeigen, dass mütterliches Rauchen diesen Effekt auf die IgE-Werte noch verstärkt. Ein Polymorphismus des Komplementfaktor-C5-Rezeptors, der im Mausmodell als Suszeptibilitätslokus für Asthma identifiziert wurde, wurde in der MAS-Kohorte wie auch in einer afro-karibischen Population auf Assoziation mit Atopie-relevanten Merkmalen untersucht. Eine Assoziation konnte zwar nicht gefunden werden, jedoch waren hochsignifikante Unterschiede in der Allelfrequenz in den zwei ethnischen Gruppen auffällig; ein Phänomen, welches auch bei anderen genetischen Varianten in proinflammatorischen Genen beobachtet wurde. Ein funktioneller Polymorphismus des histaminabbauenden Enzyms Histamin-N-Methyl-Transferase wurde auf eine Assoziation mit bronchialer Hyperreagibilität und Asthma in der MAS-Kohorte sowie in einer weiteren kaukasischen Population von asthmatischen Kindern überprüft. Weder eine Assoziation mit Asthma noch eine modulierende Wirkung auf den Schweregrad der bronchialen Hyperreagibilität konnte in den Studienpopulationen gefunden werden. Im Gegensatz zu Untersuchungen bei erwachsenen Asthmatikern scheint diese Variante bei kindlichem Asthma keine entscheidende Rolle zu spielen., Atopic diseases like asthma, atopic dermatitis and allergic rhinitis are complex traits of multifactorial origin. This study aimed to reveal gene-gene- and gene-environmental interactions of eight polymorphisms in five candidate genes. We examined whether 6 genetic variants of the genes coding for Interleukin-4 (IL-4), Interleukin-13 (IL-13) and their common receptor unit IL4R-alpha had genotypic effects on atopy-related traits such as total serum IgE levels in a large German birth cohort study (Multicenter Atopy Study, MAS 90) with longitudinally well defined phenotypes. Two single nucelotide polymorphisms (SNP) in the IL-13 gene (Arg130Gln, C-1055T) showed a significant association with increased serum IgE levels over the whole period of seven years. In addition, exposure to maternal smoking appears to modify the above effects on total serum IgE levels. We tested the association of atopy-related traits and a SNP of the complement factor 5 receptor (-245T) in the MAS cohort and in an afro-caribbean population. Although we could not observe any association, there was a highly significant difference in the frequency of the -245T allele between the two ethnic populations, a phenomenon previously described for other genetic variants. Histamine N-Methyltransferase (HNMT) catalyses the major pathway of histamine metabolism in the human lung. We tested the functional polymorphism C314T of HNMT for association with asthma and bronchial hyperresponsiveness in two German pediatric populations (MAS, Astmatic children from Freiburg). No association of the T314 Allele with asthma, BHR and other asthma related phenotypes could be observed. We concluded that this SNP might not play a major role in the pathogenesis of asthma or BHR in German children.

Peptiderge Mediatoren sind neben ihrer Funktion bei der Aufrechterhaltung der körpereigenen Homöostase unter physiologischen Bedingungen auch bei der Regulation pathopysiologischer und pathobiochemischer Prozesse chronisch-entzündlicher Erkrankungen maßgeblich beteiligt. In der vorliegenden Arbeit wurde diese Rolle durch Untersuchung des Expressionsprofils peptiderger Mediatoren und ihrer Rezeptoren unter normalen Bedingungen charakterisiert und auf dieser Grundlage Veränderungen des Mediatorstoffwechsels bei entzündlichen Erkrankungen erfasst. Aufgrund der geringen Kenntnisse bezüglich der Rolle anti-inflammatorischer Mediatoren wurde dabei insbesondere die Expression und Genregulation des Mediators VIP und seiner Rezeptoren untersucht. Dabei wurden molekularbiologische Methoden verwandt, um definierte Rezeptoren für VIP und verwandte Mediatoren in den Atemwegen und der Haut zu identifizieren. Im Anschluss daran wurde anhand verschiedener entzündlicher Erkrankungen der oberen Atemwege nachgewiesen, dass sich das peptiderge Mediatorprofil krankheitsspezifisch ändert und diese Subgruppen-spezifischen Änderungen nicht als ein universelles Epiphänomen der Entzündungsreaktion zu sehen sind. Ebenso konnte die Veränderung der Genexpression von Rezeptoren für peptiderge Mediatoren untersucht werden, wobei am Beispiel der Hypoxie die Induktion eines in den Atemwegen exprimierten Rezeptors nachgewiesen wurde. Am Beispiel der atopischen Dermatitis konnte darüber hinaus bewiesen werden, dass die Expression von VIP-Rezeptoren im Rahmen einer allergischen Erkrankung vermindert sein kann. Letztlich wurden ebenfalls mit VIP interferierende Transduktionsmechanismen untersucht, wobei die genauen Interaktionen peptiderger Mediatoren mit diesen intrazellulären Molekülen im Rahmen entzündlicher Erkrankungen noch aufzuschlüsseln sind. Die Ergebnisse der vorliegenden kumulativen Arbeit weisen in ihrer Gesamtheit auf eine wesentliche Bedeutung neurogener Mediatoren für pathophysiologische Mechanismen allergisch-entzündlicher Erkrankungen der Atemwege und Haut hin und lassen zukünftige therapeutische Ansätze auf Basis neuro-immunmodulierender Mechanismen sinnvoll erscheinen. Peptidergic mediators participate next to their physiological role for numerous aspects of systemic and local homeostasis also in the regulation of pathophysiological and pathobiochemical processes in chronic inflammatory diseases. In the present study this role was investigated by assessing the expression profiles of peptidergic mediators and their receptors under physiological conditions. Basing on these findings differences of the mediator expression in inflammatory diseases were examined. Due to the relatively little knowledge on the role of potentially anti-inflammatory mediators the expression and gene regulation of the mediator VIP und its receptors were analysed. In this respect molecular techniques were used to assess distinct receptors for VIP and related mediators in the airways and skin. IN a next Step inflammatory diseases of the upper respiratory tract were examined and it was shown that the peptidergic mediators profile changes in relation to the disease entity and that this disease subtype-specific change is not a universal epiphenomenon of the ongoing inflammation. Also, alterations in the gene expression of peptidergic mediator receptors were analysed. Using hypoxia as an example the gene induction of airway-expressed receptors was demonstrated in relation to this stimulus. In further studies involving atopic dermatitis tissues a down-regulation of VIP receptor expression was demonstrated for allergic inflammatory conditions. In a last step VIP interfering signal transduction mechanisms were examined and future studies need to be carried out to fully assess the regulation of these interactions in relation to chronic inflammatory processes. The present results demonstrate an important role of neurogenic mediators in the pathophysiology of allergic inflammatory diseases of the airways and the skin and point to a potential use of neuro-immunomodulation in the future therapy of these diseases.

An established commercial cream containing polidocanol and urea has been tested in double-blind, randomised clinical studies, in comparison with a new lotion formulation, that has been developed for extensive treatment of the whole body. The studies were carried out in 19 healthy volunteers and 30 atopic eczema patients with itching and dry skin. The results show that the cream and the lotion have very good skin tolerance, significantly increased skin moisture and skin lipids and have fast-onset anti-itching efficacy. Both products are highly effective for the treatment of itching and dry skin of patients with atopic eczema.

Durch Immunregulation und -modulation sorgt das Immunsystem dafür, daß von außen in den Organismus gelangende Agentien nicht zu dauerhaften Schäden führen. Wesentliche Funktionen des Immunsystems stützen sich dabei auf die zelluläre Immunität. Gerät dieses komplizierte Regelwerk aus dem Gleichgewicht, können schwere Erkrankungen autoimmuner oder atopischer Genese resultieren. Der erste Teil der Arbeit befaßt sich mit zwei Aspekten der zellulären Immunantwort. Allergische Immunantworten sind durch die Typ 2 T Zellantwort charakterisiert. Für die Induktion einer Typ 2 Antwort wird Interleukin-4 benötigt, dessen Herkunft nicht geklärt ist. NK1.1 positive T Zellen als Quelle des initialen IL-4 konnten durch in vivo und in vitro Messung von allergie-spezifischen Parametern ausgeschlossen werden. Der MHC-Komplex präsentiert T Zellen Antigene in Form von Peptiden. Pathologische T Zellantworten können durch fortwährende Antigenpräsentation unterhalten werden. Durch Untersuchungen zur molekularen Charakteristik der MHC - Peptid Interaktion ließen sich Bindungsmotive so verfeinern, daß Peptide mit sehr starker Bindung an den MHC ohne gleichzeitige Erkennungssequenz für den T Zellrezeptor entwickelt werden konnten. Peptide dieser Art könnten zur Blockierung einer pathologischen T Zellantwort genutzt werden. Für viele immunologische Erkrankungen ist die Beteiligung genetischer Faktoren beschrieben worden. Der zweite Teil der Arbeit befaßt sich mit der Bedeutung genetischer Disposition bei Allergien im Mausmodell. Homozygote Inzuchtstämme konnten als High- und Low-Responder für den Phänotyp "allergische Soforttypreaktion der Haut" gegenüber Birkenpollenextrakt definiert werden. Die Phänotypisierung der F1 Generation wies auf dominante Vererbung hin, die informative Rückkreuzung auf die Beteiligung von mindestens zwei Genen für die Ausprägung des Merkmals. Wie die Analyse MHC congener Mäuse zeigte, entspricht einer dieser Loci dem MHC Komplex. Durch eine genomweite Kartierung mit Mikrosatelliten wurde als weiterer Kandidat der IL-5 Rezeptor identifiziert. Die detaillierte Analyse des Gens in High-und Low-Respondern weist auf eine Anzahl funktionell bedeutsamer Polymorphismen hin. Dabei imponiert das Low-Responder Allel als Suszeptibilitätsallel. Die Unterschiede haben Auswirkung auf Transkription/Translation und Spleißvorgänge, die zu quantitativer Differenz der Genprodukte führt. Die Daten weisen damit auf einen regulatorischen Mechanismus hin, da die Proteinstruktur des Rezeptors bei High- und Low-Respondern identisch ist. Immune deviations can lead to serious autoimmune or atopic disorders. Two possible candidates for such pathological immune responses have been investigated: (i) the MHC class I allele HLA-B27, which is strongly linked to ankylosing spondylitis and reactive arthritis. Its presentation of potentially pathogenic peptides and therapeutical modifications of peptidic ligands have been studied. (ii) Interleukin-4 (IL-4), which is the key player in the induction and maintenance of allergic immune responses. A subpopulation of natural killer (NK1.1) cells have been discussed as a source of initial IL-4. Through experiments with NK1.1 deficient mice we could demonstrate, that such immune resonses are not dependent on the presence of NK1.1 cells. Both, autoimmunity and atopy belong to the large group of multifactorial diseases, i. e. genetic and environmental factors influence the expression of the various phenotypes. To dissect the genetics of allergic diseases systematically, a mouse model of immmediate cutaneous hypersensitivity (ICHS) upon birch pollen sensitization has been etablished. Phenotyping of the F1 progeny of high- and low-responder mice revealed ICHS as a dominant trait with incomplete penetrance. Mice from a backcross to the low-responder strain did split into the three classes of high-, intermediate and low-response. Genotyping of these mice revealed a strong candidate gene on chromosome 6: the interleukin-5 receptor (IL-5R). Analysis of the IL-5R gene resulted in the detection of genetic variance of the high- and low-responder allele in non-coding regions with functional relevance. Additional regulatory variance is implicated through differential alternative splicing of the three receptor isoforms. A second gene cluster contributes to the expression of the allergic phenotype: MHC class II alleles, as has been demonstrated for other immunologic disorders in mice and humans.