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Die Hippocampusformation gehört zu den evolutionär älteren Anteilen des Gehirns (Archikortex). Sie setzt sich aus dem Gd (Gyrus dentatus), der CA (Cornu ammonis), dem Subiculum und dem entorhinalen Kortex zusammen. Der Hippocampus spielt eine essentielle Rolle in der Integration und Verarbeitung von Informationen beim Lernen, der Entstehung des räumlichen Erinnerungsvermögens als auch der Kontrolle des emotionalen Verhaltens. Wichtige funktionelle Merkmale der Neubildung von Nervenzellen sind die zelltypspezifische Differenzierung und deren funktionelle Integration in den hippocampalen Schaltkreis. Die präzise Verschaltung der Körnerzellen mit CA3 Pyramidenzellen über den Moosfasertrakt ist unabdingbar für die Funktionsfähigkeit des adulten Hippocampus. Der Großteil der Moosfaseraxone verläuft entlang eines suprapyramidalen Traktes und schaltet im Stratum lucidum auf pyramidale CA3 Neurone um. Nur ein kleiner Teil verläuft entlang eines infrapyramidalen Traktes im Stratum oriens. Zu Beginn der Entwicklung des zentralen Nervensystems werden Projektionen im Überfluss gebildet, welche dann später teilweise zurückgebildet werden müssen, um präzise Verbindungen zwischen den Zellen gewährleisten zu können. Eine weit verbreitete Strategie in diesem Zusammenhang ist Axonpruning. In der Maus findet normalerweise zwischen dem Stadium P20 (postnataler Tag) und P30 Axonpruning im Hippocampus statt. In diesem Entwicklungsprozess wird in Abhängigkeit von axonalen Wegfindungsmolekülen (Semaphorine, Ephrine) und anderen Faktoren der infrapyramidale Moosfasertrakt teilweise zurückgebildet. Der Funktionsverlust von Bcl11b im Vorderhirn führt unter anderem zu fehlerhaften Projektionen des intrahippocampalen Moosfasersystems. In den Mutanten verläuft der Großteil der Moosfaserterminalen aberrant entlang eines infrapyramidalen Traktes. Es ist bisher nicht geklärt über welche Mechanismen Bcl11b die Entwicklung des Moosfasersystems steuert. Folglich könnten Defekte in der axonalen Wegfindung, im Axon Pruning oder eines anderen Steuerungsmechanismus diesem Phänotyp zu Grunde liegen. Somit stellte sich die Frage, welche downstream Targets Bcl11b steuert, die in der frühen postnatalen Entwicklung des Moosfasersystems involviert sind. Das Hauptziel dieser Arbeit war, Kandidatengene, welche durch vergleichende Microarrayanalysen identifiziert wurden, zu untersuchen. Bei diesen Kandidatengenen handelt es sich um die klassischen axonalen Wegfindungsgene Slit1 und EphA5. In meiner Arbeit habe ich mittels RNA (Ribonucleic acid) in-situ Hybridisierungen räumlich-zeitliche Genexpressionsmuster im Hippocampus frühpostnataler Mäuse mit einer vorderhirn-spezifischen Bcl11b Mutation mit Kontrollen vergleichend analysiert. Ich konnte Slit1 und EphA5 als Kandidatengene von Bcl11b mit Hilfe von RNA in-situ Hybridisierungen verifizieren. Außerdem habe ich gezeigt, dass Robo2 im Gd von Mutanten reduziert exprimiert wird. Meine RNA Expressionsanalysen konnte ich durch eine quantitative real-time PCR (Polymerase-Kettenreaktion) verifizieren. Durch eine Chromatin-Immunpräzipitation könnte gezeigt werden, ob Bcl11b am Promotor der verifizierten Kandidatengene bindet und dadurch direkt die Expression dieser Gene reguliert. Die Funktionen von Slit-Robo Signalwegen sind im Hippocampus noch immer weitgehend unerforscht. Um zu zeigen, dass Slit1 oder EphA5 an der Entwicklung des Moosfasertraktes beteiligt ist, könnten mittels ex-utero Elektroporation im Gd Bcl11b mutanter Mäuse diese Gene reexprimiert werden um den Phänotyp partiell oder ganz zu retten. Darüber hinaus könnte die Untersuchung von Knock-out Mäusen dieser Kandidatengene zielführend für die Funktionsanalyse sein. Zusammenfassend konnte ich in meinen Untersuchungen zeigen, dass die Deletion des Transkriptionsfaktors Bcl11b zu einer deregulierten Expression von axonalen Wegfindungsmolekülen, die an der Entwicklung des intrahippocampalen Moosfasersystems beteiligt sein könnten, führt. Veränderungen im Moosfasersystem sind auch bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen bekannt. Die Erkenntnisse über molekulare Steuerungsmechanismen in der Entwicklung des hippocampalen Moosfasersystems würden daher auch zu einem besseren Verständnis neuropsychiatrischer Erkrankungen wie z.B. Epilepsie oder Schizophrenie beitragen.

Hippocampal structures play an important role in memory and learning. The dentate gyrus, contributing in particular to the formation of new memories, is one of only two brain regions where adult neurogenesis occurs. Adult neurogenesis is a multistep process and thightly regulated by extrinsic and intrinsic factors such as transcription factors. Previously it has been shown that the zinc finger transcription factor Bcl11b/CTIP2, expressed specifically in postmitotic granule cells of the dentate gyrus, plays an essential role during postnatal development of the hippocampus. As a consequence, Bcl11b/CTIP2 also affects learning behaviour. Furthermore expression of Bcl11b/CTIP2 continues throughout life. In this thesis it is reported that Bcl11b is not only required during postnatal development of the dentate gyrus, but also during adult neurogenesis. Adult mice harboring a forebrain-specific deletion of Bcl11b/CTIP2 exhibit a progressively smaller size of the dentate gyrus and reduced number of granule cells. It is shown that this phenotype is independent of the survival of existing neurons but due to reduced adult neurogenesis. This reduction is caused either by a decreased proliferation rate or a depletion of the stem cell compartment. In addition the forebrain-specific ablation of Bcl11b/CTIP2 results in arrested differentiation of adult born granule cells. Taken together these data strongly suggest an important role of Bcl11b/CTIP2 in adult neurogenesis.