Search

The occurrence of clonal hematopoiesis, caused by acquired somatic mutations of leukemia-associated genes in blood stem cells is very common in the population and increases with age. Besides an increased risk of developing myeloid neoplasms, an unexpected causal relationship between clonal hematopoiesis and cardiovascular diseases was recently discovered. Clonal hematopoiesis presents as a new independent and strong risk factor for cardiovascular diseases, such as atherosclerosis, coronary heart disease, heart failure, aortic valve stenosis and stroke, which from a medical perspective should no longer be ignored. Worldwide intensive research for associations of clonal hematopoiesis with other age-related and infectious diseases identifies increasingly more illnesses that are influenced by the presence of mutated blood cells. Current data describe a fatal vicious circle, initiated by somatic blood cell mutations, which accelerate the progression of associated diseases in a proinflammatory way and feed-back to hematopoiesis leading to a further enlargement of the mutated blood cell clone. First experimental treatment approaches to break this vicious circle are discussed here. The causal relationship and the underlying pathomechanisms are now at the center of research interest in order to rapidly establish risk stratification and therapeutic measures for the benefit of patients in the near future.Das Auftreten von klonaler Hämatopoese, ausgelöst durch erworbene somatische Mutationen in leukämieassoziierten Genen in Blutstammzellen, ist weit verbreitet und steigt mit zunehmendem Alter. Neben einem erhöhten Risiko, eine myeloische Neoplasie zu entwickeln, wurde in den letzten Jahren ein unerwarteter, kausaler Zusammenhang zwischen klonaler Hämatopoese und Herz-Kreislauf-Erkrankungen gefunden. Klonale Hämatopoese präsentiert sich als neuer, unabhängiger und hoher Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Aortenklappenstenose sowie Schlaganfall und sollte aus medizinischer Sicht nicht mehr ignoriert werden. Die weltweit intensive Forschung nach Assoziationen von klonaler Hämatopoese mit anderen altersbedingten Leiden und mit Infektionskrankheiten findet immer mehr Erkrankungen, die durch die Anwesenheit mutierter Blutzellen beeinflusst werden. Aktuelle Erkenntnisse beschreiben einen fatalen Kreislauf, der ausgelöst durch somatische Blutzellmutationen den Krankheitsverlauf assoziierter Erkrankungen proinflammatorisch verstärkt und sich auf eine Vergrößerung des mutierten Blutzellklons auswirkt. Erste experimentelle Therapieansätze, um diesen Teufelskreis zu brechen, werden hier diskutiert. Die kausalen Zusammenhänge und Pathomechanismen stehen jetzt im Zentrum der Forschung, um Risikoabschätzungen und therapeutische Maßnahmen zum Wohle der Patient*innen rasch auf den Weg bringen zu können.

Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) is a fairly newly described phenomenon characterized by myeloid cancer-associated somatic mutations detectable in the peripheral blood of individuals without evidence of hematologic disease. Individuals with CHIP have a significantly increased risk of developing a hematologic malignancy, although the overall rate of transformation is low.We review the current state of knowledge on causes of clonal expansion of blood cells as well as identifiable risk factors for progression to overt hematologic malignancy.CHIP is considered a premalignant state and predisposes to the development of hematologic malignancy. Because the overall rate of transformation is low, clear identification and subsequent monitoring of those CHIP individuals at a higher risk is of paramount importance. In the future, prospective studies evaluating preventive and/or preemptive therapeutic strategies may aid in avoiding progression to blood cancer in individuals with CHIP.HINTERGRUND: Die klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP) ist ein relativ neu beschriebenes Phänomen, bei dem mit myeloischen Neoplasien assoziierte somatische Mutationen im peripheren Blut von Personen ohne Anzeichen einer hämatologischen Erkrankung nachweisbar sind. Personen mit CHIP haben ein deutlich erhöhtes Risiko, eine hämatologische Neoplasie zu entwickeln, obwohl die Gesamtrate der Transformation gering ist.Wir geben hier einen Überblick über den aktuellen Wissensstand zu den Ursachen der klonalen Expansion von Blutzellen sowie zu den identifizierbaren Risikofaktoren für die Entwicklung einer hämatologischen Neoplasie.Die CHIP gilt als prämaligner Zustand und prädisponiert für die Entwicklung einer hämatologischen Neoplasie. Da die Transformationsrate insgesamt niedrig ist, ist die eindeutige Identifizierung und anschließende Überwachung von CHIP-Patienten mit höherem Risiko von größter Bedeutung. In Zukunft könnten prospektive Studien zur Bewertung präventiver therapeutischer Strategien helfen, die Entwicklung von Blutkrebs bei Personen mit CHIP zu verhindern.

Clonal hematopoiesis (CH) is a premalignant state of the hematopoietic system that frequently occurs in old age and is associated with an elevated cardiovascular risk and higher overall mortality.The prevalence and clinical implications of CH in patients with solid neoplasms were examined.A review, summary and discussion of the recent literature was carried out.CH occurs in 20-30% of patients with solid neoplasms. In the molecular diagnostics of tumor or cell-free DNA from plasma, CH mutations can be falsely interpreted as tumor mutations. CH and in particular mutations in the genes of the DNA damage repair machinery are associated with a higher risk of therapy-associated myeloid neoplasms (t-MN) following chemotherapy, radiotherapy and poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARP) inhibitor therapy.CH is a frequent phenomenon in patients with solid neoplasms. It has high clinical relevance due to the associated risk of t‑MN. More research is needed for a better understanding of the role of CH in this patient collective and to derive evidence-based recommendations for action.HINTERGRUND: Klonale Hämatopoese (CH) ist ein im Alter häufig auftretender prämaligner Zustand des hämatopoetischen Systems, der mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko und einer erhöhten Gesamtsterblichkeit einhergeht.Prävalenz und klinische Implikationen der CH bei PatientInnen mit soliden Neoplasien.Sichtung, Zusammenfassung und Diskussion der Literatur.CH tritt bei etwa 20–30 % der PatientInnen mit soliden Neoplasien auf. CH-Mutationen können bei der molekulargenetischen Analyse von Tumormaterial oder zellfreier DNA aus Plasma als Tumormutationen missinterpretiert werden. CH und insbesondere Mutationen in Genen der DNA-Reparatur-Maschinerie sind unter Chemo‑, Strahlen- und Poly-(Adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase-Inhibitor-Therapie mit einem erhöhten Risiko therapieassoziierter myeloischer Neoplasien (t-MN) assoziiert.CH ist ein häufiges Phänomen bei PatientInnen mit soliden Neoplasien und hat aufgrund des t‑MN-Risikos eine hohe klinische Relevanz. Weitere Studien sind notwendig, um die Rolle der CH in diesem Patientenkollektiv besser zu verstehen und um evidenzbasierte Handlungsempfehlungen ableiten zu können.

The detection of clonal hematopoiesis (CH) in patients with hematologic neoplasms who are undergoing a cellular therapy is common. The most frequently used cellular therapy procedures include autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) and, more recently, chimeric antigen receptor (CAR) T‑cell therapy. All three procedures differ fundamentally in terms of harvesting and manufacturing aspects as well as usage of the respective cell product. Therefore, the importance of CH in relation to the respective treatment method must be evaluated and assessed differently. In autologous HSCT, the extent of previous cytotoxic therapy significantly contributes to the high prevalence of CH. The clinically most important aspect is the development of secondary neoplasms from a pre-existing CH clone and the potential risk for enhanced cardiovascular side effects. In allogeneic HSCT, the donor selection with respect to the age largely determines the probability for the presence of CH. In this setting, the development of secondary malignancies only plays a minor role compared to the autologous HSCT. In fact, the induction of a graft versus host (GvH) or a graft versus leukemia (GvL) effect and its influence on progression-free and overall survival seem to be of possible clinical relevance. The CAR T‑cell therapy is closely linked to inflammatory reactions regarding its mode of action and the associated side effects. In this context CH might be closely linked to the effectiveness and side effects of the CAR T‑cell therapy. Initial data reported a high prevalence of CH in patients before CAR T‑cell therapy and indicated an increased rate of inflammatory side effects, although no negative effect on survival has yet been demonstrated.Der Nachweis klonaler Hämatopoese (CH) bei Patient*innen mit hämatologischen Neoplasien, die mit einer zellulären Therapie behandelt werden, ist häufig. Zu den gängigen, in der klinischen Routine verwendeten zellulären Therapieverfahren zählen die autologe und allogene Stammzelltransplantation (SZT) und seit Kurzem die CAR-T-Zell-Therapie (CAR chimärer Antigenrezeptor). Alle drei Verfahren unterscheiden sich fundamental im Hinblick auf Gewinnung, Verarbeitung und Einsatz des jeweiligen Zellprodukts. Deshalb ist die Bedeutung der CH in Bezug auf das jeweilige Therapieverfahren grundsätzlich unterschiedlich zu bewerten und einzuordnen. Bei der autologen SZT trägt das Ausmaß der zytotoxischen Vortherapie maßgeblich zur hohen CH-Prävalenz bei. Der klinisch bedeutsamste Aspekt ist hier die Entwicklung von Sekundärneoplasien aus einer präexistenten CH sowie das potenziell erhöhte Risiko kardiovaskulärer Nebenwirkungen. Bei der allogenen SZT bestimmt die Auswahl der Spender*innen im Hinblick auf das Alter die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer CH. Die Entwicklung von Sekundärmalignomen spielt verglichen mit der autologen SZT nur eine untergeordnete Rolle. Vielmehr scheinen die Induktion eines Graft-versus-Host(GvH)- bzw. eines Graft-versus-Leukemia(GvL)-Effekts und deren Einfluss auf Rezidivfreiheit und Überleben von möglicher klinischer Relevanz. Die CAR-T-Zell-Therapie ist in ihrer Wirkungsweise und in Bezug auf das Nebenwirkungsprofil eng verknüpft mit Inflammationsreaktionen. Auch hier besteht ein potenzieller Zusammenhang zwischen CH sowie Wirkung und Nebenwirkung einer CAR-T-Zell-Therapie. Erste Daten berichten über eine hohe Prävalenz von CH bei Patient*innen vor CAR-T-Zell-Therapie und deuten auf eine erhöhte Rate an inflammatorischen Nebenwirkungen hin, wenngleich sich bisher kein negativer Effekt auf das Überleben zeigt.

Many studies have analyzed the clinical significance of clonal hematopoiesis. The collected data lead to the conclusion that in defined clinical constellations a targeted diagnostic search for clonal hematopoiesis seems reasonable.A diagnostic algorithm and the selection of the right methods are required for use in everyday clinical practice.A search was carried out in PubMed for relevant literature using the terms clonal hematopoiesis, CHIP, and CCUS, which was evaluated and augmented with expert knowledge.Clonal hematopoiesis is defined as the presence of clonality in hematopoietic cells and is detectable in 5-95% of the aged population depending on the method used. Clinical relevance was demonstrated for larger clones with mutations in specific genes and subsequently the terms clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) and clonal cytopenia of undetermined significance (CCUS) were introduced. For both constellations the relevant gene spectrum as well as the relevant clone size were clearly defined. In CHIP a normal blood count and differential blood count are present by definition. CHIP is therefore currently an incidental finding. In CCUS, on the other hand, cytopenia is present. The clinical risks of the two constellations differ. CHIP is associated with a very low risk of progression to a hematologic neoplasm, whereas in CCUS the risk is significantly increased depending on clone size, number and spectrum of mutated genes.Screening for CHIP is currently not useful. In the presence of persistent cytopenia of unclear cause targeted diagnostic tests including bone marrow evaluation and genetic analyses should be performed.HINTERGRUND: Zahlreiche Studien haben die klinische Bedeutung der klonalen Hämatopoese analysiert. Die erhobenen Daten führen zu dem Schluss, dass in definierten klinischen Konstellationen eine gezielte diagnostische Suche nach klonaler Hämatopoese sinnvoll erscheint.Für den Einsatz im klinischen Alltag bedarf es eines diagnostischen Algorithmus sowie der Auswahl der richtigen Methoden.Die relevante Literatur wurde in PubMed mit den Stichwörtern „clonal hematopoiesis“, „CHIP“ und „CCUS“ gesucht, bewertet und durch Expertenwissen ergänzt.Unter klonaler Hämatopoese wird der Nachweis von Klonalität in hämatopoetischen Zellen verstanden, sie ist je nach verwendeter Methode bei 5–95 % der älteren Bevölkerung nachweisbar. Eine klinische Relevanz wurde für größere Klone mit Mutationen in bestimmten Genen gezeigt. Daraufhin wurden die Begriffe klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial („clonal hematopoiesis of indeterminate potential“ [CHIP]) und klonale Zytopenie unbestimmter Signifikanz („clonal cytopenia of undetermined significance“ [CCUS]) eingeführt. Für beide Konstellationen wurden das relevante Genspektrum sowie die relevante Klongröße eindeutig definiert. Bei CHIP liegen definitionsgemäß ein normales Blutbild und Differenzialblutbild vor. CHIP ist daher aktuell ein Zufallsbefund. Bei CCUS hingegen liegt eine Zytopenie vor. Die klinischen Risiken der beiden Konstellationen unterscheiden sich. Während CHIP mit einem sehr niedrigen Risiko der Progression in eine hämatologische Neoplasie assoziiert ist, ist bei CCUS das Risiko in Abhängigkeit von Klongröße sowie Anzahl und Spektrum der mutierten Gene relevant erhöht.Ein Screening auf CHIP ist derzeit nicht sinnvoll. Bei Vorliegen einer persistierenden Zytopenie unklarer Ursache sollten gezielte diagnostische Maßnahmen inklusive Knochenmarkpunktion und genetischer Analysen durchgeführt werden.

Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) refers to hematopoiesis from stem cells with mutations in leukemia-associated driver genes. These confer increased stress tolerance and expansive potential to stem cell clones. Patients with CHIP are hematologically healthy. The main risk factor for the development of CHIP is age or chronic inflammatory processes associated with aging, so-called "inflammaging". Therefore, the correlation of age-associated comorbidities with the detection of CHIP is not coincidental. CHIP is associated with, among other things, a significantly increased risk of cardiovascular disease and increased all-cause mortality. From a pathomechanistic perspective, CHIP leads to increased secretion of proinflammatory cytokines. It is also associated with a significantly increased risk of developing hematologic neoplasms. Thus, the treatment of CHIP could suppress the occurrence of hematologic neoplasms and prevent age-associated diseases.Eine klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP) ist eine Blutbildung aus Stammzellen mit Mutationen in leukämieassoziierten Treibergenen. Diese verleihen Stammzellklonen eine erhöhte Stresstoleranz und expansives Potenzial. Patienten mit CHIP sind hämatologisch gesund. Hauptrisikofaktor für die Entstehung einer CHIP ist das Alter bzw. die mit Alterung assoziierten chronischen Entzündungsprozesse, das sogenannte „inflammaging“. Die Korrelation von altersassoziierten Komorbiditäten mit dem Nachweis einer CHIP ist daher nicht zufällig. Eine CHIP ist unter anderem mit einem deutlich erhöhten Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen und mit einer erhöhten Gesamtsterblichkeit assoziiert. Pathomechanistisch führt eine CHIP zur gesteigerten Sekretion proinflammatorischer Zytokine. Eine CHIP ist zudem mit einem deutlich erhöhten Risiko der Entwicklung hämatologischer Neoplasien assoziiert. Eine potenzielle Therapie von CHIP könnte somit das Auftreten hämatologischer Neoplasien unterdrücken und altersassoziierten Erkrankungen vorbeugen.