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Important and life-sustaining processes such as the uptake, transport and metabolism of biological substances take place on cellular level in the human body. Diseases and disorders happening on this level can now be targeted with diagnostic and threrapeutic tools in the nano-scaled size range.

Verkapselte Systeme sind vor allem für die Lebensmittelindustrie und Pharmazie von großer Bedeutung. Die Herausforderung bei der Herstellung von Mikrokapseln liegt darin, eine möglichst große Menge an verkapseltem Material zu erreichen und das Freisetzungsverhalten des verkapselten Materials zu kontrollieren. In dieser Studie werden zwei lipophile Emulgatoren und deren Einfluss auf die Verkapselungseffizienz sowie das Freisetzungsverhalten der erhaltenen Mikrokapseln, bestehend aus einem Hartfett und einer Salzlösung, hinsichtlich der Freisetzung in wässriger Umgebung gegenübergestellt.

The aim of this work was to highlight the broad possibility in preparing polyurea and polyurethane nanocapsules for the use in various applications. Depending on the choice of the monomer and surfactants, finely tuned shell stability of nanocapsules can be achieved. High encapsulation efficiency of any hydrophilic materials in the aqueous core nanocapsules can be obtained. The selective triggered release of encapsulated materials can be manipulated in a define time interval at desired target. The capsules with an aqueous core can, therefore, broaden potential applications in our days´ life.

Ambient light is one of the most suitable available trigger conditions for the release of covalently bound volatile odorants in home- and laundry-care applications. We report on three complementary classes of light-cleavable fragrance precursors, covering the controlled release of odorants with a wide range of functional groups. o-Hydroxy cinnamates 1 undergo a UV-induced double bond isomerization followed by transesterification to release coumarin and a fragrance alcohol of choice. ?-Alkoxyacetophenones 10 and ?,?-dialkoxyacetophenones 12 undergo Norrish type II fragmentations upon UV-irradiation, thereby releasing one or two equivalents of fragrant aldehydes, respectively. Finally, photoexcited Xanthenoic esters 22 undergo fragmentation to release reactive acyl radicals, which further cyclize onto internal olefins to form perfumery lactones of various ring sizes.

Most industrial production processes are performed in fed-batch operational mode. In contrast, the screenings for microbial production strains are run in batch mode which results in completely different physiological conditions than relevant for production. This may lead to wrong strain selections. Silicone elastomer discs containing glucose crystals were developed to realize fed-batch fermentation based on diffusion in shaken bioreactors. No other device for feeding was required. This “slow-release fed-batch technique” was tested on the metabolism of H. polymorpha, E. coli and G. oxydans in shake flasks. The OTR and RQ were monitored online with a RAMOS device. Biomass formation, synthesis of proteins like GFP or eYFP-IL-6, pH drift and metabolic dynamics of glucose, ethanol, acetic acid and other organic acids were measured offline. By application of the slow-release fed-batch technique in comparison to regular batch mode, overflow-metabolism of H. polymorpha and E. coli could be reduced, which led to an increase in biomass yield of up to 85% and 59%, respectively. Up to date, 23.4 g/L cell dry weight of H. polymorpha and 13.7 g/L of E. coli was achieved. The specific biomass yields of 0.38-0.47 are in the magnitude of those in laboratory fermentors equipped with a substrate feed-pump. The GFP expression by H. polymorpha RB11 pC10-GFP could be improved in Syn6-MES and YNB mineral media up to 35-fold and 420-fold, respectively. The synthesized maximum in fed-batch mode was 421 mg/L GFP. In contrast only up to 2.5 mg/L GFP was received in batch mode. The expression of eYFP-IL-6 by E. coli BL21 pLys pRSET eYFP-IL6 could be increased 4-fold in optimized Wilms-MOPS mineral medium using the slow-release fed-batch technique. Slow-release fed-batch cultures of G. oxydans DSM 2003 revealed a 2.6-fold increase of specific biomass yield in modified Silberbach-MES complex medium. A cell dry weight of 3.3 g/L was obtained in contrast to 1.6 g/L in batch mode. Due to glucose feeding a reduction of gluconic acid as well as 2- and 5-ketogluconic acid formation was monitored. A mass screening of 265 H. polymorpha RB11 pC10-FMD clones and 267 pC10-MOX clones was performed in Syn6-MES mineral medium in deep-well plates. A batch with glucose and one with glycerol were performed simultaneously in comparison to a slow-release fed-batch with glucose. One repetition screening was done under the same conditions. These diverse operational modes revealed great differences in strain selection and quality of specific GFP yield. The best strains for a fed-batch would be unlikely found in either batch mode. A dependence on the carbon source and the operational mode was found in relevance to the regulating promoter for gene expression. A fed-batch screening points out to be the most secure way to select the right strain for a fed-batch production process.

Titel, Danksagung, Inhaltsverzeichnis 1 EINLEITUNG 1 1.1 Retardarzneiformen 1 1.2 Pellets 4 1.3 Wirkstofffreisetzung 15 1.4 Biopharmazeutische Bedingungen im Gastrointestinaltrakt 20 1.5 Wirkstofflösungsgeschwindigkeit 25 1.6 pH-unabhängige Freisetzung schwacher Basen 28 1.7 Finale Arzneiform 33 2 MATERIALIEN UND METHODEN 37 2.1 Materialien 37 2.2 Methoden 39 3 RESULTATE UND DISKUSSION 52 3.1 Wirkstoffeigenschaften und Zielstellung 52 3.2 pH-unabhängige Wirkstofffreisetzung durch pH-Modifizierer 55 3.3 pH-unabhängige Wirkstofffreisetzung durch den Auftrag von Schichten aus retardierenden und magensaftresistenten Polymerüberzügen 100 3.4 Tablettierung doppelt überzogener Pellets 133 4 ZUSAMMENFASSUNG 148 5 SUMMARY 151 6 LITERATURVERZEICHNIS 153 7 PUBLIKATIONEN 166 8 LEBENSLAUF 167, Ziel der Arbeit war die Entwicklung von Pelletformulierungen mit retardierter pH-unabhängiger Wirkstofffreisetzung für den schwach basischen Arzneistoff SAG / ZK. Wegen seiner schwach basischen Natur zeigte der Arzneistoff eine pH- abhängige Löslichkeit. Pellets wurden durch Extrusion / Sphäronisation und anschließendes Filmcoating hergestellt. Eine Wirkstoffabgabe unabhängig vom pH-Wert des Freisetzungsmediums wurde durch die Anwendung zweier Lösungsansätze verwirklicht. Zum einen wurden organische Säuren als pH- Modifizierer der Pelletkernformulierung zugesetzt, um einen niedrigen pH-Wert im Inneren der Pellets zu erzeugen, wodurch die Wirkstofflöslichkeit erhöht wird. Zum anderen wurden Schichten aus unlöslichem retardierenden Polymer und magensaftresistentem Polymer auf Pelletkerne aufgetragen, um die Permeabilität des Polymerüberzugs entgegengesetzt zur Wirkstofflöslichkeit einzustellen. Durch einen nur 15%igen (% m/m bezogen auf die Pelletkerngesamtmasse) Fumarsäureanteil in Pellets, die mit unlöslichem Polyvinylacetat (Kollicoat® SR 30 D) überzogen wurden, konnte eine pH-unabhängige retardierte Wirkstofffreisetzung erreicht werden. Überzogene Pellets, die 15 % Weinsäure enthielten, zeigten dagegen weiterhin eine vom pH-Wert des Mediums abhängige Arzneistofffreisetzung. Begründet werden konnten die Unterschiede in der resultierenden Freisetzung durch das Vorhandensein zweier die Freisetzung beeinflussenden Mechanismen. Während die Wirkstofffreisetzung aus fumarsäurehaltigen Formulierungen hauptsächlich durch die Senkung des Mikro- pH-Wertes innerhalb der Pellets verursacht wurde, konnte für die Weinsäure, die sehr schnell aus der Formulierung herausgelöst wurde, hauptsächlich die Erhöhung der Porosität des Pelletkerns als freisetzungsbeschleunigender Mechanismus festgestellt werden. Durch röntgendiffraktometrische Messungen konnte die Bildung anderer Wirkstoffmodifikationen oder Umsalzungen während des Herstellprozesses ausgeschlossen werden. Durch die Kombination einer unlöslichen kernnahen Polymerschicht aus Polyvinylacetat (Kollicoat® SR 30 D) und einer magensaftresistenten äußeren Polymerschicht aus Methacrylsäure-Ethylacetat-Copolymer (Kollicoat® MAE 30 DP) konnte eine pH-unabhängige Wirkstoffabgabe erreicht werden. Allerdings war das resultierende Niveau der Wirkstofffreisetzung für eine oral applizierbare retardierende Arzneiform zu gering. Durch osmotisch aktive Hilfsstoffe, die in die Kernformulierung eingearbeitet wurden, konnte die Wirkstoffabgabe in verschiedenen Medien erhöht werden. Sowohl die ionischen osmotisch aktiven Hilfsstoffe Natriumchlorid und Kaliumchlorid als auch die nicht-ionische Saccharose bewirkten bei einem 15%igen Anteil am Pelletkern eine pH- unabhängige Wirkstofffreisetzung. Ein osmotisch getriebener Freisetzungsmechanismus wurde nachgewiesen., The objective of the study was to develop extended release pellet formulations with pH-independent drug release for the weakly basic drug SAG / ZK. A strong pH-dependent solubility was observed because of the weakly basic nature of the drug substance. Pellets were prepared by extrusion / spheronization followed by film coating. Two methods were used to overcome the problem of pH-dependent drug release. Firstly, organic acids were added to the core formulation in order to lower the micro-environmental pH inside the pellet core and therefore to increase the solubility of the drug substance in media with higher pH- values. Secondly, layers of an insoluble extended release polymer and an enteric polymer were applied onto pellet cores in order to reach a pH- independent drug release by adjusting the polymer permeability contrary to the drug solubility. Coated pellet formulations with a 15 % (% w/w based on the core weight) fumaric acid content as pH-modifier showed pH-independent drug release. However, the drug release from coated pellets with a 15 % tartaric acid content stayed dependent on the pH of the medium. The drug release patterns of fumaric acid formulations were found to be mainly influenced by the pH-adjusting properties of the organic acid. In contrast, the increasing porosity of the core pellets mainly influenced the dissolution behavior of tartaric acid containing formulations. X-ray diffraction studies showed no recrystallisation or the formation of new salts of the active ingredient and the organic acid during the preparation of the core beads. Pellets coated with a first layer of an insoluble polymer (Kollicoat® SR 30 D) and a second layer of an enteric polymer (Kollicoat® MAE 30 DP) showed a pH- independent drug release. The resulting dissolution level was to low for an oral extended release application. An increase in drug release was reached by the addition of different osmotically active excipients to the core formulation. Pellet formulations with a 15 % (% w/w based on the core weight) content of ionic excipients as sodium chloride and potassium chloride and the nonionic excipient sucrose showed pH-independent drug release. The drug release from double-layered pellet formulations with an addition of osmotically active ingredients was shown to be osmotically driven.

Membranes in medical process engineering. Synthetic membranes not only represent the essential components of an artificial kidney or an artificial lung but are also used as wound dressing and in systems for controlled release of drugs in certain long-term therapeutic measures or as part of an artificial pancreas. By far the greatest present economic significance of membranes is their use in the so-called artificial kidney. Considerable cost saving would result if patients could undertake „home dialysis”. This requires the development of new, simpler artificial kidneys and thus higher-performance membranes. The latest trend in „artificial kidneys”, the so-called method of „hemodiafiltration” warants special mention. The separation process is no longer effected only by diffusion but also by convection, i.e. the driving force is the pressure difference between the two sides of the membrane. This paper addresses problems encountered in the development and use of membranes in medicine, recent applications such as the controlled release of active components, or plasma separation, and demonstrates the potential of membranes in medicine.