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Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) ist eine gut verträgliche und nicht-invasive Methode mit nachweislichen therapeutischen Nutzen bei Patienten mit einer Major Depression. Die genauen neurophysiologischen Grundlagen der Wirkung sind noch nicht ausreichend geklärt. Vor allem Veränderungen von zentralen exzitatorischen und inhibitorischen Mechanismen werden als Erklärungsansatz diskutiert. Unter dieser Annahme haben wir den Einfluss von 10 Sitzungen mit rTMS über dem DLPFC, die innerhalb von zwei Wochen durchgeführt wurden, auf die kortikale Erregbarkeit (Exzitabilität) durch motorisch evozierte Potentiale bei 30 depressiven Patienten untersucht. Im Vergleich zu den Non- Respondern zeigen die Responder (33%) signifikante Veränderungen in den neurophysiologischen Parametern, die auf eine reduzierte kortikale Erregbarkeit zurückzuführen sind. Diese Ergebnisse suggerieren, dass repetitive transkranielle Magnetstimulation des DLPFC inhibitorische Effekte auf die motorische kortikal vermittelte Exzitabilität bei Patienten mit einer Major Depression hat. Die Bestimmung motorisch vermittelter kortikaler Erregbarkeit konnte als ein überaus nützliches Instrument zur Untersuchung und Verlaufsbeurteilung inhibitorischer Effekte von antidepressiven Stimulationsverfahren wie der rTMS bestätigt werden. Darüber hinaus hypothesierten wir einen potentiell anxiolytischen Effekt durch die rTMS über dem dorsolateralen präfrontalen Kortex. Wir vermuteten, dass die Veränderungen in den Einzel-Items der Hamilton-Depressionsskala als potentielle Biomarker definiert werden könnten, die eine noch spezifischere Behandlung von Depressionen ermöglichen würden., Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the dorsolateral prefrontal cortex is a relatively non-invasive technique with proofed therapeutic effect in major depression. However, the exact neurophysiological basis of this effect remains still unclear. Lately changes of central excitatory and inhibitory mechanisms were discussed. On basis of this assumption we studied the impact of ten sessions of left, dorsolateral prefrontal rTMS on motor cortical excitability, as revealed by transcranial magnetic stimulation-elicted motor-evoked potentials in 30 patients within two weeks. As compared to the non-responders, responders (33 %) showed changes in parameters pointing towards a reduced cortical excitability. These results suggest that repetitive transcranial magnetic stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex may have inhibitory effects on motor cortical neuronal excitability in patients with major depressive disorder. Measurement of motor cortical excitability has been proofed to be a useful tool for investigating and monitoring inhibitory brain effects of antidepressant stimulation- techniques like rTMS. Furthermore we hypothesized that rTMS of DLPFC has a potential anxiolytic effect in depressed. In addition we assume that changes in subitems of Hamilton Depression Rating Scale could be defined as possible biomarkers for more specific treatment options of depression.

Die Zunahme neuronaler exzitatorischer Aktivität geht mit einem Anstieg des regionalen kortikalen Blutflusses einher. Dieser Anstieg bewirkt, verschiedene interpretatorische Ansätze zulassend, im Ergebnis eine lokale Hyperoxygenierung (Fox and Raichle, 1986). Entsprechend wird in Studien die auf indirekten Methoden beruhen, wie z.B. der fMRI, der BOLD-Kontrast als ein Surrogatparamter neuronaler Aktivität akzeptiert, in dem Sinne als dass ein BOLD-Kontrast Anstieg, der im wesentlichen auf einem Abfall des [deoxy-Hb] beruht, als ein Anstieg neuronaler Aktivität interpretiert und gleichgesetzt wird. Weithin unbekannt hingegen ist der Einfluss neuronaler Inhibition auf den lokalen Blutfluss. Auf der einen Seite stellt efferente synaptische Inhibition als Transmitter vermittelter Prozess sicher einen Energie verbrauchenden Prozess dar und lässt einen Anstieg des zerebralen Metabolismus sowie des Blutflusses plausibel erscheinen. (Ackermann, 1984; Nudo und Masterton, 1984). Auf der anderen Seite reduziert neuronale Inhibition die Spike Rate efferenter Neurone, so dass Energieverbrauch und Fluss in diesem lokalen Netz ebenfalls reduziert werden müssten. Zur Untersuchung der fundamentalen Frage, wie Inhibition die lokale Blutoxygenierung (CBO) beeinflusst, benutzten wir in dieser Arbeit das Modell der transkallosalen Inhibition (IHI) des menschlichen Motorkortex provoziert durch kontralaterale Magnetstimulation, TMS (Meyer, 1995). Die Änderungen der CBO wurden mit einem NIRS-Imaging System über dem primären Motorkortex (C4) aufgezeichnet. Der Effekt der IHI auf die CBO während verschiedener Erregungszustände wurde untersucht: Zunächst der Effekt efferenter Inhibition auf den Motorkortex, der sich durch eine niedrige exzitatorische Grundaktivität auszeichnete. Hierbei zeigten sich ein signifikanter Anstieg von oxygeniertem Hämoglobin [oxy-Hb] und eine Abnahme des desoxygenierten Hämoglobin [deoxy-Hb]. Diese Veränderungen entsprechen in ihrem charakteristischen zeitlichen Verlauf qualitativ denen, die mit den koppelnden Verfahren klassischerweise bei einer neuronalen Exzitation gemessen werden. Durch die Minderung des [deoxy-Hb] resultierte entsprechend ein positives BOLD-Signal in der fMRI. Damit ergibt sich ein mögliches Paradoxon der indirekten Messmethoden, da in diesem Paradigma nicht sicher zwischen einer Inhibition und Exzitation unterschieden werden könnte. Die Frage, ob ein hohes exzitatorisches Erregungsniveau des Motorkortex den Effekt der IHI auf die CBO beeinflusst, wurde anschließend getestet. IHI führte in diesem Zusammenhang zu einer gespiegelten CBO-Antwort: Es resultierte ein Anstieg von [deoxy-Hb] sowie eine Abnahme von [oxy-Hb]. Dieses Muster wird in der Literatur gemeinhin als ‚Deaktivierung’ bezeichnet und als verminderte Exzitation des Areals interpretiert. Dieses kann als mögliches 2. Paradoxon interpretiert werden, da der Effekt einer direkten Inhibition eines Areals mit hohem exzitatorischen Erregungsniveau nicht von einer neuronalen Deaktivierung im Sinne eines verminderten exzitatorischen inputs unterschieden werden kann. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die Ansicht, dass die cerebrale Blutoxygenierung und somit der lokale cerebrale Blutfluss abhängig ist vom afferenten Eingangssignal eines lokalen neuronalen Netzes und den intrakortikalen Prozessen in diesem (Kontextsensitivität) und nicht die Aktivität der efferenten Neurone wiedergibt., An increase in neural excitatory activity is associated with an increase in cortical cerebral blood flow resulting in local hyperoxygenation (Raichle, 1998). This coupling ist the physiological basis of widely used functional imaging methods and stimulus induced increases of synaptic activity as reflected by local field potential have been demonstrated to be highly correlated with increases of the blood oxygenation dependent (BOLD) signal (Logothesis, 2001). The relationship between neuronal inhibition and the vascular response, however, remains elusive. Efferent synaptic inhibition is mediated by transmitter release, which is supposed to increase energy demands (Nudo+Masterton, 1984). Under the assumption of a coupling of cerebral metabolism and flow, this would also induce an increase in cerebral blood flow (CBF) (Ackermann, 1986). On the other hand, with respect to local circuitry, net spike rate in efferent neurons decreases and energy consumption and blood flow may therby be lowered. Direct investigations how inhibition affects the BOLD-signal or CBF yielded incongruous results (Waldvogel, 2000; Mathiesen, 1998). To further elucidate the fundamental issue of how efferent inhibition affects local cerebral blood oxygenation (CBO), we meassured changes in CBO over primary human motor cortex (M1) by means of multichannel near-infrared spectroscopy and used interhemisperic inhibition (IHI) as a model for a neuronal inhibitory process. IHI denotes the inhibition of the motor response to a transcranial magnetic stimulation (TMS) over opposite M1 (Ferbert, 1992). This interhemispheric inhibition is deemed to be mediated by transcallosally projecting fibers producing an inhibition of the contralateral M1. We first investigated the effect of inhibition on CBO while the inhibited M1 (M1i) had a low excitatory drive. Subject kept both hands relaxed, while IHI was elicited by suprathreshold TMS over the contralateral M1. IHI induced a significant increase in oxygenated [oxy-Hb] and a decrease in deoxygenated hemoglobin [deoxy-Hb] in M1i. This pattern of CBO changes is typically observed during neuronal excitation with a similar time course and would give a posititve BOLD signal. We further tested whether an increased excitatory preload in M1 modulates the effect of inhibition on CBO. Subjects tonically contracted the hand ipsilateral to the stimulation site while IHI was provoked. Here IHI evoked an opposite pattern in CBO with a rise of [deoxy-Hb] an a decrease of [oxy-Hb]. Our results show that efferent inhibition of pyramidal neurons can induce local hyperoxygenation, but that this effect depends on excitatory drive and the level of neuronal processing in the inhibited local circuitry. The finding of focal hyperoxygenation during IHI at rest is well in line with the metabolic demands on ihibition. The current design however does not allow seperating between increased activity of GABAergic interneurons and the effects of inhibitory synaptic transmission. During voluntary contraction of the hand, M1 receives sustained increased excitatory input mainly from premotor and somatosensory areas and from thalamus. Intracortical spiking and synaptic activity is presumably on a high level. Here, the net effect of cortical inhibition of pyramidal cells is a reduction in cerebral oxygenation, which would result in a negative BOLD signal. Our findings indicate that CBO and BOLD are more likely dependent on afferent input and intracortical processing, rather than on activity of the principal efferent neurons.