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M. Niemann-Pick Typ C (NPC) ist eine juvenile Demenz mit intrazellulärer Anreicherung von freiem Cholesterin, M. Alzheimer (AD) eine senile Demenz, die mit einem Polymorphismus im Gen des Cholesterintransportproteins Apolipoprotein E (ApoE) assoziiert ist. Bei beiden Erkrankungen treten im Gehirn zahlreiche neurofibrilläre Tangles (NFT), bestehend aus Protein Tau, auf. Es sollte mit einer für freies Cholesterin spezifischen Filipin-Färbung herausgefunden werden, ob sich bei beiden Erkrankungen der Cholesteringehalt Tangle-tragender Neurone von dem Tangle-freier unterscheidet. Zur Verfügung standen diverse Teile aus dem Zentralen Nervensystem von 5 NPC- und Gyri temporales superficiales von 9 AD-Fällen. In Material von 3 NPC-Fällen und 1 AD-Fall fanden sich intraneuronale, mit Tangles assoziierte Cholesterinakkumulationen. In 3 AD-Fällen fanden sich außerdem Cholesterinakkumulationen in Assoziation mit Senilen Plaques. Der Cholesteringehalt Tangle-tragender Neurone war in 6 Regionen der NPC-Fälle und in 3 AD-Fällen erhöht. Für alle Neuronenpaare der AD-Fälle insgesamt ergab sich ein erhöhter Cholesteringehalt des Tangle-tragenden Neurons. Cholesterinspeicherung im NPC-Hirn könnte über oxidativen Stress oder eine Veränderung der cholesterinabhängigen Signaltransduktion zur Tangle-Bildung führen. Argumente für die Unterstützung der Tangle-Bildung durch Cholesterin über oxidativen Stress und veränderte Signaltransduktion in AD werden angeführt. Diese Untersuchung erlaubt, neue Hypothesen zu gemeinsamen Mechanismen der Tangle-Entstehung in AD und NPC zu formulieren. Niemann-Pick type C disease (NPC) is a juvenile dementia with intracellular accumulation of free cholesterol, whereas Alzheimer s disease (AD) is a senile dementia associated with a gene polymorphism of a cholesterol transport protein, apolipoprotein E (apoE). In both conditions, there are abundant neurofibrillary tangles (NFT) in brain, consisting of protein tau. This study addresses the issue whether cholesterol content of tangle-bearing neurons is the same compared to tangle-free neurons, in both diseases. For this purpose, staining with the free cholesterol-specific fluorochrome filipin was used. Several CNS tissue specimen of 5 NPC cases and superior temporal gyri of 9 AD cases were available. In 3 NPC cases and 1 AD case, intraneuronal cholesterol accumulation were found associated with neurofibrillary tangles. Furthermore, cholesterol accumulations were found associated with senile plaques in 3 AD cases. Cholesterol content of tangle-bearing neurons was increased in 6 regions of the NPC cases and in 3 AD cases. For all neurons analysed in AD, the tangle-bearing neuron showed more cholesterol than the adjacent tangle-free neuron. Cholesterol storage in NPC brain could lead to neurofibrillary degeneration by enhancing oxidative stress or by alterating cholesterol-dependent signal transduction. Cholesterol accumulation in AD neurons could lead to neurofibrillary degeneration by the same mechanisms. This study allows the creation of new hypotheses concerning common mechanisms of neurofibrillary degeneration in both Niemann-Pick type C and Alzheimer s diseases.

Das vom endonasalen Neuroepithel der Rima olfactoria entstandenen Aesthesioneuroblastom gehört zu den seltenen malignen Tumoren der Rhinobasis. Eine generelle Therapieempfehlung für die Behandlung dieses Tumors gibt es nicht, da bis heute etablierte, durch umfassende onkologische Studien untermauerte diagnostische und therapeutische Standards fehlen und der klinische Verlauf oft unberechenbar ist. Die Aufgabe der vorliegenden Arbeit bestand in der Überprüfung des chirurgischen Konzeptes bei der Therapie von Aesthesioneuroblastomen und in der erstmaligen molekularzytogenetischen Charakterisierung von Aesthesioneuroblastomen. Dazu wurden 18 Patienten mit Aesthesioneuroblastomen, die im Zeitraum zwischen 1988 und 2001 in der HNO-Klinik (17 Patienten) sowie in der Neurochirurgischen Klinik des Klinikums Fulda operiert wurden, untersucht. Die daraus resultierenden 22 Aesthesioneuroblastome wurden alle mit Hilfe der Vergleichenden Genomischen Hybridisierung (CGH) analysiert. Nach derzeitigem Kenntnisstand besteht die optimale Therapie der Aesthesioneuroblastome in der chirurgischen Resektion des Tumors mit nachfolgender stereotaktischer Bestrahlung. Für die operative Sanierung der Aesthesioneuroblastome und auch anderer Malignome der vorderen Schädelbasis ist das nachfolgende neue Fuldaer Konzept empfehlenswert: 1) Endonasale Resektion, wenn keine intrakranielle bzw. orbitale Tumorinfiltration vorliegt; 2) Subfrontaler Zugang, bei Infiltration des Gehirns; 3) Midfacial degloving, bei weit lateraler Tumorausbreitung; 4) Laterale Rhinotomie nur bei der Notwendigkeit der simultanen Exenteratio orbitae (bei orbitaler Tumorinfiltration). Aesthesioneuroblastomen sind durch ein typisches genetisches Muster charakterisiert, das Deletionen im Bereich der chromosomalen Arme 1p, 2q, 3p/q, 4p/q, 5p/q, 6q, 8p/q, 9p, 10p/q, 11p, 12q, 13q, 18q und 21q sowie Amplifikationen der Chromosomen 1p, 7q, 9q, 11q, 14q, 16p/q, 17p/q, 19p/q, 20p/q und 22p/q umfasst. Die beim Aesthesioneuroblastom häufigen DNA-Verluste im Bereich der chromosomalen Banden 1p21-p31 scheinen mit der Prognose dieser Tumoren assoziiert zu sein. Die Tumoren aller in der vorliegenden Studie am Malignom verstorbenen Patienten zeigten eine Kombination aus 1p21-p31-Deletion, dem Vorliegen des klinischen Stadiums C oder D sowie gleichzeitig einer schlechten Differenzierung (Grad III oder IV). Vermittels der CGH ist es möglich, eine klonale Zuordnung von Metastasen bzw. auch Rezidiven zu ihren primären Aesthesioneuroblastomen vorzunehmen. Die vorliegende Arbeit zeigt nicht nur neue Ansätze in der chirurgischen Therapie von Aesthesioneuroblastomen sondern auch die erste umfassende molekularzytogenetische Analyse dieser Tumorentität, auf dem Weg, das biologische Verhalten dieser Malignome genauer charakterisieren zu können. Esthesioneuroblastoma (ENB) is a very rare malignant neoplasm arising from the olfactory epithelium which is recognized for its propensity for local recurrence and distant dissemination. Therapeutic management approaches for this neoplasm lack uniformity. The present study describes therapeutic management in ENB: Complete surgical resection combined with adjuvant stereotactic radiation therapy. Thereby, a new surgical concept is recommended: 1) Endonasal approach in cases without tumor infiltration of the orbit and/or the brain; 2) Subfrontal approach in cases with extended tumor infiltration of the intradural space or of the brain; 3) Midfacial degloving in cases with far lateral tumor spread, particularly fossa pterygoidea or pterygopalatina; 3) Lateral rhinotomy in all cases where an exenteratio orbitae is needed. Secondarily, the study characterizes the specific chromosomal alterations of ENB analyzed using Comparative Genomic Hybridization (CGH). ENB show frequently deletions of chromosoms 1p, 2q, 3p/q, 4p/q, 5p/q, 6q, 8p/q, 9p, 10p/q, 11p, 12q, 13q, 18q and 21q as well as DNA gains of chromosoms 1p, 7q, 9q, 11q, 14q, 16p/q, 17p/q, 19p/q, 20p/q and 22p/q. Deletions of the chromosomal region 1p21-p31 could be associated with bad prognosis since the tumors of all patients who died were of stage C or D and grade III or IV, and showed 1p21-p31 deletions. The analysis of primary ENB and their corresponding metastases shows clonality by a high concordance of alterations between the tumor pairs. For the first time, this study presents the specific chromosomal alterations of ENB pathogenesis and progression.