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Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Fragestellung, ob eine vorangegangene Therapie mit einem Checkpointinhibitor (CPI) bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom einen positiven Effekt auf eine Folgebehandlung mit dem Chemotherapeutikum Vinflunin haben könnte. Mit einem CPI vorbehandelte Patienten zeigten in unserem Kollektiv eine bemerkenswerte Ansprechrate von fast 30 %, eine Krankheitsstabilisierung konnte bei 53 % der Patienten beobachtet werden. Eine vergleichbare Ansprechrate wurde bislang weder in der Zulassungsstudie noch in den vielfach publizierten Arbeiten aus dem klinischen Alltag der Prä-Immuntherapie-Ära erreicht. Der Einfluss einer CPI-Vortherapie auf ein Therapieansprechen war statistisch signifikant

Der Herz-Kreislaufstillstand gehört zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Die Sterblichkeit ist sowohl außerhalb des Krankenhauses als auch während des stationären Aufenthaltes sehr hoch. Je länger die Ischämie andauert, desto höher ist das Risiko einer Hirnschädigung. Diese ist wiederum mit einem schlechten neurologischen Outcome und einer hohen Mortalität verbunden. Der neurologische Zustand gewinnt immer mehr an Bedeutung, da durch verbesserte Maßnahmen wie Laienreanimation und verbesserte Methoden in der Notfall- und Intensivmedizin eine größere Zahl von Patienten überleben. Eine möglichst frühe und präzise Prognose ist somit extrem wichtig, um eine Entscheidung über das Therapiekonzept und eine mögliche Therapiedeeskalation treffen zu können. Eine verlässliche Aussage darüber, ob sich der Patient mit ernsthaften neurologischen Langzeitschäden präsentieren wird, ist bislang sehr schwierig und wird häufig nicht gerne getroffen. In der folgenden retrospektiven Studie sollte untersucht werden, inwiefern die Neuronenspezifische Enolase (NSE) und die S-100 b bei Patienten mit therapeutischer Hypothermie einen hypoxischen Hirnschaden und letalen Ausgang voraussagen können und ob es zusätzlich andere Prädiktoren gibt, die klinisch wertvoll sein könnten. Im Vergleich zu aufwendigen apparativen Untersuchungen wie somatosensorisch evozierte Potentiale, Elektroenzaphalographie oder Schnittbildgebung beinhaltet die Messung der Biomarker lediglich eine Blutentnahme und steht kostengünstig zur Verfügung. Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten mit einem hypoxischen Hirnschaden in der MRT-Untersuchung sich mit signifikant erhöhten NSE und S-100 b Serumkonzentrationen präsentierten. In der univariaten Analyse stellte sich ein NSE-Wert oberhalb von 27,17 μg/l als unabhängiger Prädiktor für einen hypoxischen Hirnschaden heraus und zeigte somit eine Überlegenheit gegenüber der S-100 b . Der optimale Grenzwert mit einer geringen Falsch-positiv-Rate wurde bei 85,4 μg/l berechnet und die ROC (Receiver- Operating-Characteristics) -Kurvenanalyse zeigte eine AUC (Area under the Curve) von 0,9, was eine starke Testgenauigkeit verspricht. Bei einem letalen Ausgang waren sowohl NSE als auch S-100 b oberhalb des Medians (27,17 μg/l und 0,119 μg/l) unabhängige Prädiktoren. Mit einer AUC von 0,9 im Vergleich zu 0,82 stellte sich NSE erneut als besserer Biomaker heraus. Eine hohe NSE-Konzentration 72 Stunden nach Kreislaufstillstand hat eine starke prognostische Aussagekraft bezüglich des neurologischen Outcomes und der In-hospital- Mortalität. Die Studie wurde an einem kleinen Patientenkollektiv retrospektiv durchgeführt. Bislang gibt es keine Einigkeit über einen Cut-off, deshalb sind größere prospektive Studien notwendig, um einen optimalen Grenzwert unter therapeutischer Hypothermie zu ermitteln. Daraus ergibt sich, dass es noch keine ausreichenden Belege dafür gibt die Prognose alleine anhand der NSE zu stellen. Obwohl die NSE ein bemerkenswerter Marker ist und in dieser Studie als unabhängiger Prädiktor für hypoxischen Hirnschaden ermittelt wurde, sollten momentan noch die von den ERC (European Resuscitation Counsil)- Leitlininen empfohlenen neurologischen Untersuchungen, elektrophysiologischen und bildgebenden Verfahren miteinbezogen werden.

Die Untersuchung der messbaren Resterkrankung (MRD) bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) gewann in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung. Hierdurch werden Aussagen zum Therapieansprechen, zur Risikostratifizierung und zur frühzeitigen Identifizierung von Rezidiven ermöglicht, mit dem Ziel, das Überleben der Patienten mit AML zu verbessern. In vorangegangenen Studien konnten insbesondere für Mutationen im Gen Nucleophosmin 1 (NPM1mut), sowie für Mutationen in den Fusionsgenen corebinding-factor-beta-myosin-heavy-chain-11 (CBFB-MYH11) und runt-relatedtranscription-factor-1-runt-related-transcription-factor-1 (translocated to chromosome 1) (RUNX1-RUNX1[T1]) prognostische Wertigkeiten gezeigt werden. Für Mutationen im Gen DNA Methyltransferase 3A (DNMT3Amut) ist die Aussagekraft jedoch noch nicht endgültig geklärt. Ziel dieser Studie war die Evaluation der DNMT3Amut-Transkriptlevel hinsichtlich deren prognostischer Wertigkeit. Ebenso stellte sich die Frage, ob durch eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) eine Elimination der DNMT3Amut-Klone erreicht werden kann. In dieser Studie wurde die Kinetik der DNMT3Amut-Transkriptlevel mittels quantitativer Echtzeit-Polymerasekettenreaktion (RQ-PCR) an 71 Patienten der German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group (AMLSG) 16-10 Studie untersucht, nachdem zum Diagnosezeitpunkt durch Sequenzierung eine DNMT3Amut identifiziert wurde. Bei der AMLSG 16-10 Studie handelt es sich um eine Phase-II-Studie, in der alle Patienten zusätzlich zur konventionellen intensiven Chemotherapie das Medikament Midostaurin erhielten und die Mehrheit der Patienten in der Konsolidierungsphase mittels allogener HSCT behandelt wurden. In der hier vorliegenden Studie korrelierten die DNMT3Amut-Transkriptlevel zum Diagnosezeitpunkt nicht mit klinischen oder genetischen Charakteristika, jedoch zeigten sie einen signifikanten Einfluss auf das Erreichen einer kompletten Remission (CR) nach Doppelinduktion. DNMT3Amut-Transkriptlevel hatten während der Therapie keinen signifikanten prognostischen Einfluss auf die Endpunkte Gesamtüberleben (OS) oder Remissionsdauer. Ebenso hatten die Reduktion der DNMT3Amut-Transkriptlevel und die RQ-PCR-Negativität weder nach Doppelinduktion noch nach Therapieende einen signifikanten prognostischen Einfluss auf die Endpunkte OS oder Remissionsdauer. Die DNMT3AmutTranskriptlevel waren nach Induktion I, Induktion II und nach Konsolidierung I in den Knochenmarkproben signifikant höher als in den peripheren Blutproben. Interessanterweise konnten nach allogener HSCT bei der Mehrheit der Patienten keine DNMT3Amut-Transkriptlevel mehr nachgewiesen werden. Bei 3 von 3 Patienten, die eine intensive Chemotherapie als Konsolidierungstherapie erhielten, fanden sich nach Therapieende persistierende DNMT3Amut-Transkriptlevel. RQ-PCR-Negativität war keine zwingende Voraussetzung für das Erreichen einer CR und stützt daher das Konzept der klonalen Hämatopoese. Das Transformationsrisiko einer klonalen Hämatopoese bei gesunden Personen in eine hämatopoetische Neoplasie sollte in nachfolgenden Studien genauer untersucht werden. Dadurch könnten sich neue Möglichkeiten in der präemptiven Therapie präleukämisch auftretender Klone ergeben. Inwiefern sich diese jedoch als therapeutische Targets nutzen ließen, bleibt abzuwarten. Verglichen mit den etablierten molekularen Markern scheint DNMT3Amut insgesamt eine schlechtere prognostische Aussagekraft zu besitzen. Die hier vorgestellten Daten legen nahe, dass die allogene HSCT eine effektive Möglichkeit darstellt den DNMT3Amut-Klon zu eradizieren. Weitere Studien werden zeigen, ob mit höheren Fallzahlen ein signifikanter prognostischer Einfluss von DNMT3Amut nach allogener HSCT festgestellt werden kann und ob Untersuchungen der Follow-up-Proben eine frühzeitige Erkennung von Rezidiven ermöglichen.

Die akute myeloische Leuk��mie (AML) ist biologisch als auch klinisch eine sehr heterogene Erkrankung. Die verschiedenen, in den letzten Jahren entdeckten genetischen Subgruppen und molekularen Marker der AML bewirkten eine ��nderung der vorwiegend morphologischen Klassifikation hin zu einer Klassifikation basierend auf zyto- und molekulargenetischen Ver��nderungen. Dar��ber hinaus werden diese Ver��nderungen auch als Grundlage f��r die Risikostratifizierung verwendet. TET2 (Ten-Eleven-Translocation oncogene family member 2)mut wurden in verschiedenen myeloischen Neoplasien nachgewiesen und ihre klinische Rolle von mehreren Studiengruppen in den letzten Jahren untersucht. Zielsetzung dieser Arbeit war die Untersuchung der Inzidenz und prognostischen Bedeutung von TET2mut in einer gro��en Kohorte klinisch und genetisch gut charakterisierter sowie intensiv behandelter AML-Patienten. Das untersuchte Patientenkollektiv (Alter > 18 ��� 60 Jahre) setzte sich aus insgesamt 1180 j��ngeren Patienten aus der multizentrischen randomisierten AMLSG (Acute Myeloid Leukemia Study Group) 07-04 Studie zusammen. Im Rahmen des experimentellen Teils dieser Arbeit wurde zum Nachweis der TETmut DNA (Deoxyribonucleic acid) aus Knochenmark oder peripherem Blut der Patienten isoliert und die kodierenden Exons von TET2 mittels PCR (Polymerase chain reaction)-Assay amplifiziert, gefolgt von direkter Sequenzierung nach Sanger. Im Weiteren wurden die TET2mut benannt und mit klinischen und genetischen Patientencharakteristika korreliert. In unserer Studie lagen insgesamt 114 TET2mut bei 97 von 900 analysierten AML-Patienten vor (10,7 %). Die meisten Mutationen fanden sich in Exon 3 und 11, darunter haupts��chlich frameshift- und missense-Mutationen. Es konnte eine signifikante Assoziation von TET2mut mit einem h��heren Alter nachgewiesen werden. TET2mut korrelierten mit DNMT3A (DNA(cytosine-5)-methyltransferase 3A)mut und zeigten eine signifikant inverse Korrelation mit IDH1/2 (Isocitratdehydrogenase 1/2)mut bzw. WT1 (Wilms Tumor 1)mut. Hinsichtlich der prognostischen Bedeutung konnten wir keinen signifikanten Unterschied f��r die klinischen Endpunkte Remissionsstatus, Gesamt��berleben, Rezidiv-freies-��berleben und Ereignis-freies-��berleben aufzeigen. Aufgrund des in einigen Studien beschriebenen schlechteren prognostischen Ergebnisses bei TET2-mutierten AML Patienten mit normalem Karyotyp kann jedoch durch ein Screening auf eine TET2mut ein zus��tzlicher Marker zur Prognoseabsch��tzung und zu Therapie��berlegungen bereitgestellt werden. Ein k��nftiges Ziel der Forschung wird es sein den Zusammenhang bestimmter TET2-Genotypen mit anderen epigenetischen Markern hinsichtlich ihrer Prognose und einer m��glichen zielgerichteten oder hypomethylierenden Therapie zu erarbeiten und das European LeukemiaNet -Schema zur genetischen Einteilung der AML durch die Einbeziehung weiterer molekularer Marker zu verfeinern. Bei Patienten mit klonaler H��matopoese von unbestimmtem Potential gilt zu kl��ren, ob sich eine AML durch ein Screening des TET2-Mutationsstatus vorhersagen l��sst, die pr��leuk��mischen Mutationen zum Erkrankungsrezidiv beitragen und die mit der klonalen H��matopoese assoziierten TET2mut Grundlage f��r effektive zuk��nftige Therapiestrategien darstellen. Aufgrund der zunehmenden Vielfalt AML-assoziierter molekularer Mutationen muss in weiteren Studien die klinische Relevanz von TET2mut hinsichtlich ihrer prognostischen und therapeutischen Rolle gekl��rt werden.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle, die durch eine Akquisition diverser genetischer Alterationen charakterisiert ist. Während vor wenigen Jahren noch ausschließlich chromosomale Aberrationen als pathogenetische und prognostische Charakteristika galten, spielen heutzutage zunehmend auch molekulargenetische Veränderungen eine bedeutsame Rolle bei der Risikostratifizierung und Therapie der AML. Unter Verwendung neuer Technologien wie dem next generation sequencing und den single nucleotide polymorphism (SNP)-Analysen wurden eine Vielzahl an submikroskopische Läsionen entdeckt, deren pathogenetische Relevanz und prognostischer Einfluss in den meisten Fällen noch nicht geklärt ist, aber in Anbetracht der Leukämogenese von potenzieller Bedeutung sein könnten. Die Rolle des Transkriptionsfaktors Forkhead box P1 (FOXP1) ist nach heutigem Kenntnisstand ausgesprochen vielfältig. So ist das Protein in malignen und nicht malignen Zellen unterschiedlich exprimiert und diese Expression ist unterschiedlich reguliert. Deshalb wird FOXP1 derzeit kontextabhängig sowohl als Onkogen als auch als Tumorsuppressorgen gehandelt: Während FOXP1 bei lymphatischen Neoplasien wie z. B. dem diffus großzelligen B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom im Sinne eines Onkogens dereguliert ist, gilt die Rolle von FOXP1 als Tumorsuppressorgen für solide Tumoren wie Prostatakarzinome, Mammakarzinome und Neuroblastome als gesichert. FOXP1 liegt in der Deletionsregion 3p14.1-p13 und ist aufgrund des Verlusts an Heterozygotie bei vielen Tumorarten für die Forschung von großem Interesse. Die in unseren Vorarbeiten von Bullinger und Kollegen identifizierten Deletionen von 3p14.1-p13 bei sechs AML-Patienten mit normalem Karyotyp erhärteten den Verdacht, FOXP1 könne für die Leukämogenese von Bedeutung sein. Auf dem Boden dieser Beobachtungen und zur Klärung der Frage, welche Rolle das Gen FOXP1 in der Leukämogenese der AML spielt, hatte diese Forschungsarbeit zum Ziel, AML-Patienten auf das Vorliegen von molekulargenetischen Veränderungen des Gens FOXP1 sowie auf Expressionsveränderungen von FOXP1-mRNA zu untersuchen. Hierzu wurden Knochenmark oder peripheres Blut von insgesamt 163 AML Patienten aus den multizentrischen randomisierten Studien AML HD98A und ZUSAMMENFASSUNG - 82 - AMLSG 07-04, der Registerstudie AMLSG BiO sowie 17 käuflich erworbenen AML Zelllinien und acht Normalkontrollen gesunder Menschen untersucht. Im ersten Teil dieser Forschungsarbeit wurden anhand eines DNA-basierten Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Assays, der im Rahmen dieser Dissertation etabliert wurde, die FOXP1-Exons 1-16 von 118 AML-Patienten zunächst amplifiziert und gefolgt von direkter Sequenzierung nach Sanger analysiert. Unter diesen Patienten befanden sich auch sechs Patienten mit der bekannten Deletion in 3p14.1-p13, die unter anderem FOXP1 betraf. Im zweiten Teil wurde die Expression von FOXP1-mRNA mittels quantitativer Echtzeit-PCR bei 51 AML-Patienten, 17 Zelllinien und acht Normalkontrollen analysiert. Zu den untersuchten AML-Patienten gehörten erneut die sechs Patienten mit der bekannten Deletion in 3p14.1-p13 sowie zusätzlich vier weitere AML-Patienten mit der gleichen Deletion, die zwischenzeitlich im Rahmen der Registerstudie AMLSG BiO auffielen. Es konnten eine heterozygote Insertionsmutation c.506_510insGCCAT und der SNP rs140161845 nachgewiesen werden. Die Insertionsmutation war trunkierend und betraf eine core binding factor (CBF) AML-Patientin mit CBFB-MYH11 inv(16) (1/118, 0,8%); einem Karyotyp der in neueren Studien ebenfalls vermehrte trunkierende Mutationen von FOXP1 aufwies. Diejenigen sechs AML-Patienten mit normalem Karyotyp (CN-AML) und 3p14.1-p13 Deletion zeigten keine FOXP1- Mutationen. Jedoch zeigen neuere publizierte Daten rekurrente FOXP1-Mutationen bei AML-Patienten mit CBFB-MYH11 inv(16) und GATA2, MECOM inv(3), sodass diese Subgruppen für weitere Mutationsanalysen eine Grundlage darstellen. Die Expressionsanalysen zeigten insgesamt keine statistisch signifikanten Expressionsunterschiede, allerdings zeichneten sich tendenzielle Expressionsunterschiede je nach Karyotyp und Risikogruppe ab, was in Zusammenschau neuerer Erkenntnisse auf eine potenziell onkogene Bedeutung von FOXP1 hinweisen könnte. Expressionsanalysen von FOXP1 auf RNA- und Proteinebene bei AML-Patienten unterschiedlicher Karyotypen, gefolgt von Untersuchungen der subzellulären Lokalisation von FOXP1-Protein sowie funktionelle Analysen aller Signaltransduktionswege, Zielgene und Co-faktoren von FOXP1 sind jedoch notwendig, um die Bedeutung vermehrter FOXP1-Mutationen und deregulierter FOXP1-Expressionen abschließend zu klären.

Die akute myeloische Leukämie (AML) zählt zu den klonalen Erkrankungen hämatopoetischer Stammzellen und zeichnet sich durch eine große biologische und klinische Heterogenität aus. Weiterhin stellt diese Erkrankung eine große Herausforderung dar und dies gilt sowohl für die Diagnosestellung als auch die Therapie dieser Erkrankung. Aufgrund der fortlaufenden technologischen Verbesserungen und weiterer wissenschaftlicher Erkenntnisse im Bereich von Diagnostik, Therapie und Prognose konnten bei der AML bedeutende Fortschritte erzielt werden. Es wurden histomorphologische und zytologische Erkenntnisse durch zyto- und molekulargenetische Erkenntnisse ergänzt. Dadurch entstanden die verschiedenen WHO (Welt Gesundheits Organisation / World Health Organisation) Klassifikationen sowie die Risikostratifizierung des European LeukemiaNet, welche aufgrund dieses Fortschritts zuletzt 2016 bzw. 2017 angepasst wurden. Zielsetzung der hier vorliegenden Studie war die Inzidenz und Bedeutung von DNMT3A Mutationen als prognostischen Marker bei der AML in einer Gruppe von homogen intensiv behandelten älteren AML Patienten zu untersuchen. DNMT3A ist für die de novo Methylierung von DNA (Desoxyribonukleinsäure) zuständig. Es wurden hier 750 Patienten aus den Studien AML HD98B und AMLSG 06-04 analysiert, deren Alter zwischen 58 und 85 Jahren lag. Die Analyse der Proben wurde mittels konventioneller PCR (Polymerase-Kettenreaktion) und direkter Sanger Sequenzierung durchgeführt, um die Inzidenz von DNMT3A Mutationen festzustellen. Im Weiteren wurden die erhaltenen Ergebnisse mit den biologischen und klinischen Charakteristika der Kohorte verglichen. Es wurde eine signifikante Korrelation von DNMT3A Mutationen mit dem Alter und einer erhöhten Leukozytenzahl festgestellt. In Bezug auf die genetischen Alterationen war eine signifikante Korrelation von DNMT3A Mutationen mit Mutationen in NPM1, IDH1, IDH2, FLT3-ITD zu beobachten. Mit FLT3-TKD und ASXL1 konnte keine signifikante Assoziation gezeigt werden.Mutiertes DNMT3A hatte keinen Einfluss auf das Ansprechen der Induktionstherapie. Im Weiteren konnte gezeigt werden, dass mutiertes DNMT3A keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben hatten. Jedoch ist mutiertes DNMT3A mit einem signifikant schlechteren ereignisfreien und rezidivfreien Überleben assoziiert. In Zusammenschau gehören DNMT3A Mutationen zu den rekurrenten Mutationen in der AML. Auch wenn für diese Mutationen in den meisten Studien keine wesentliche prognostische Bedeutung beschrieben werden konnte, spielen diese im Kontext der klonalen Hämatopoese und dem Progressionsrisiko in eine AML eine wesentliche Rolle, welche weiter erforscht werden sollte.

Myelodysplastische Syndrome (MDS) gehören zu einer Gruppe hämatologischer Erkrankungen, die häufig bei Menschen in höherem Alter vorkommen. Hierbei handelt es sich um eine klonale Erkrankung, die zu einer Veränderung der Knochenmarksstammzelle führt und nachfolgend zu Dysplasien, Differenzierungs- und Wachstumsstörungen der Knochenmark- und Blutzellen. Dies resultiert in einer Erniedrigung von Blutzellen (Zytopenie): den Thrombozyten, Erythrozyten und Leukozyten. Wie auch bei anderen hämatologischen Erkrankungen konnte gezeigt werden, dass Genmutationen in Knochenmark- oder Blutzellen einen signifkanten Einfluss auf Entstehung, Verlauf und Prognose des MDS haben. Um bei Vorhandensein dieser Mutationen besser und spezifischer therapieren zu können ist es wichtig, diese Mutationen genauer zu verstehen und ihren Einfluss auf diese Erkrankung herauszufinden. Hierzu wurden in dieser Arbeit drei bei myeloischen Leukämien relevante Genmutationen ausgewählt und in Knochenmark- oder Blutzellen einer Kohorte von 116 Patienten des Ulmer MDS-Registers mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Fragmentanalyse und Sequenzierung nach Sanger untersucht. Das Vorhandensein dieser Mutationen wurde danach mit unterschiedlichen klinischen Charakteristika korreliert und deren Einfluss auf die Erkrankung näher bestimmt. Hierzu wurde jeweils das Material bei Diagnosestellung oder das frühstmöglichst gewonnene Material untersucht (zum Zeitpunkt des Einschlusses in das Ulmer MDS-Register). Bei der Untersuchung von ASXL1 wurde mit Hilfe einer Fragmentanalyse auf das Vorhandensein einer Frameshift-Mutation vorselektioniert und nachfolgend mittels Sequenzierung nach Sanger verifiziert; bei SRSF2 und RUNX1 wurden alle mittels PCR vervielfältigten Gen-Produkte (ohne Vorselektion) nach Sanger sequenziert. In dieser Arbeit hatten 9,5% der Patienten eine Mutation im ASXL1-Gen. Diese Mutationen befanden sich alle in Exon 12, welches in dieser Studie untersucht wurde. Es konnte ein Trend für eine Assoziation von ASXL1-Mutationen zusammen mit erniedrigten Thrombozytenwerten gezeigt werden (P=0.1). Auch fiel auf, dass Mutationen im ASXL1-Gen gehäuft zusammen mit Mutationen im RUNX1-Gen auftreten (P=0.02). Zusätzlich war ein Trend einer Assoziation von einem gemeinsamen Auftreten von ASXL1-Mutationen zusammen mit SRSF2-Mutationen zu beobachten (P=0.07). 81,8% der MDS-Patienten mit ASXL1-Mutation erhielten eine spezifische Therapie, während nur 44,7% ohne ASXL1-Mutation eine spezifische Therapie erhielten (P=0.03). Mutationen im SRSF2-Gen hatten in dieser Arbeit 9,5% der Patienten; 10 dieser 11 Mutationen befanden sich auf Kodon P95 des Exon 1, eine Mutation auf Kodon P96. Bei den klinischen Charakteristika der Patienten ließ sich ein Trend für eine Assoziation von SRSF2-Mutationen mit einem höheren Alter der Patienten feststellen (P=0.08). Statistisch signifikant war die Einstufung der Patienten mit einer SRSF2-Mutation in eine höhere Stufe nach IPSS (International Prognostic Scoring System) (P=0.01). 2,6% der Patienten hatten eine Mutation im RUNX1-Gen. Die 3 Mutationen befanden sich in Exon 3, 7 und 8; 2 dieser Mutationen waren Insertionen und eine Mutation eine Deletion. Es konnte zusätzlich zur oben genannten Assoziation von RUNX1-Mutationen mit ASXL1-Mutationen eine mögliche Assoziation von RUNX1-Mutationen mit SF3B1-Mutationen gezeigt werden (P=0.08). Abschliessend konnte basierend auf dieser Arbeit gezeigt werden, dass Mutationen in den Genen ASXL1, SRSF2 und RUNX1 bei MDS-Patienten mit einer vergleichbaren Inzidenz, wie in der Literatur beschrieben, nachweisbar sind. Diese Mutationen zeigen zumindest im Trend nachweisbare Assoziationen mit bestimmten klinischen Charakteristika, dem Gesamtüberleben und dem leukämiefreien Überleben auf. Somit bestätigen diese Ergebnisse letztendlich die Daten der Literatur, auch wenn die Fallzahl in der hier verwendeten Studie relativ klein war und eine statistisch signifikante Aussage dadurch nur eingeschränkt möglich war. Die bislang existierenden Daten und die hier generierten Daten bilden jedoch die Basis diese klinisch relevanten Genmutationen in die aktuellen Risiko-Scores des MDS zu integrieren, mit dem Ziel eine verbesserte Risikostratifizierung durchführen zu können. Dies würde wiederum mit einer verbesserten Therapie beziehungweise einer auf das individuell basierte Risiko beruhenden Therapie resultieren. Mit Hilfe der neuen Sequenziertechnologien lässt sich eine große Vielzahl von Genen gleichzeitig untersuchen, sodass die Entwicklung so genannter diagnostischer Genpanel eine frühe Risikoeinschätzung der MDS-Patienten erlauben würde.